小細胞肺癌免疫檢查點抑制劑的臨床應用進展

吳婧

貴州省人民醫(yī)院，貴陽550000

肺癌是當今世界上發(fā)病率和病死率最高的惡性腫瘤。小細胞肺癌(SCLC)是肺癌的基本類型之一，屬于未分化癌，占所有肺癌的15%～20%。與非小細胞肺癌相比，SCLC的生物學行為更差，惡性程度更高，病情發(fā)展更迅速。有研究報道，60%～70%的SCLC患者初診時已處于廣泛期[1]。廣泛期SCLC的主要治療手段是化療，初次化療緩解率較高，但大多數患者在初次治療后出現(xiàn)復發(fā)和化療抵抗，中位生存時間不足1年[2]。美國食品藥品監(jiān)督管理局批準的、唯一可作為SCLC二線治療方案的藥物是拓撲替康，但靜脈滴注拓撲替康的中位緩解持續(xù)時間(DOR)僅3.3個月，療效無法令人滿意，且會出現(xiàn)嚴重的中性粒細胞減少癥、貧血等毒性反應。目前，臨床上SCLC三線及以上治療一直沒有標準方案。盡管各類臨床試驗在積極探索，但對廣泛期SCLC患者生存期改善極為有限，亟待研發(fā)具有臨床價值的新型藥物。免疫檢查點抑制劑是一類新型抗腫瘤藥物，通過阻斷T細胞上表達的抑制性受體及相關配體的相互作用，調節(jié)機體正常的免疫細胞活性，從而達到抗腫瘤作用。免疫檢查點抑制劑已經在晚期非小細胞肺癌治療中獲得了巨大成功，近年學者們對免疫檢查點抑制劑治療SCLC進行了探索，并取得了一些突破。本文結合文獻就SCLC免疫檢查點抑制劑的臨床應用進展作一綜述。

1 免疫檢查點抑制劑概述

免疫檢查點是在人體免疫系統(tǒng)中起保護作用的一類抑制性分子，可防止T細胞過度激活導致對自身的免疫性損傷。腫瘤細胞利用人體免疫系統(tǒng)的這一保護機制，通過過度表達免疫檢查點分子，抑制機體免疫系統(tǒng)的抗腫瘤反應，從而達到免疫逃逸。免疫檢查點抑制劑的作用是阻斷免疫檢查點與其配體的結合，打破免疫耐受，增強免疫細胞活性，促進腫瘤細胞免疫清除，從而抑制腫瘤的發(fā)生、發(fā)展[3]。目前，研究較為明確的免疫檢查點抑制劑為程序性死亡受體1/配體L1(PD-1/PD-L1)單抗、細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4(CTLA-4)單抗。

PD-1是一種負性共刺激分子，屬于CD28家族成員的Ⅰ型跨膜蛋白[4]，主要表達于活化的T細胞，尤其是腫瘤浸潤的T淋巴細胞。PD-1有兩種結合配體，即PD-L1和PD-L2。PD-L1在活化的T細胞、B細胞、巨噬細胞以及腫瘤細胞等廣泛表達，而PD-L2主要表達于抗原呈遞細胞。在正常情況下，機體憑借PD-1-PD-L1/PD-1-PD-L2信號通路的負性調節(jié)作用，防止免疫系統(tǒng)過度激活，使人體免疫系統(tǒng)保持對自身抗原的免疫耐受[5]。在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中，該信號通路中的免疫檢查點蛋白過表達，抑制T細胞增殖、活化，誘導T細胞凋亡，從而介導腫瘤細胞逃避免疫殺傷，促進腫瘤細胞增殖、遷移等。PD-1/PD-L1單抗就是通過阻斷PD-1與其配體的相互作用，激活T細胞對腫瘤的免疫應答效應，從而達到抗腫瘤作用[6～8]。

CTLA-4是在T細胞活化早期表達于細胞表面的一種受體，可與其配體CD80或CD86結合，從而抑制T細胞激活，繼而維持機體免疫耐受。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細胞為了逃避T細胞的殺傷，通過誘導CTLA-4高表達，與T細胞表面的CD28分子競爭性結合B7分子，從而抑制T細胞活化，實現(xiàn)免疫逃逸[9]。而CTLA-4抑制劑能夠阻斷CTLA-4與其配體結合，去除其免疫抑制作用，從而增強T細胞的抗腫瘤活性，提高機體的抗腫瘤免疫應答能力[10]。

2 SCLC免疫檢查點抑制劑臨床應用進展

目前，臨床用于治療SCLC的PD-1/PD-L1單抗主要有帕博利珠單抗、納武單抗、阿特珠單抗、度伐魯單抗、阿維單抗，用于治療SCLC的CTLA-4單抗主要有伊匹單抗。這些免疫檢查點抑制劑單獨或聯(lián)合應用為SCLC治療帶來了新的希望。

2.1 帕博利珠單抗 帕博利珠單抗是一種人源化抗PD-1 IgG4單克隆抗體。Ⅰ期KEYNOTE-028研究發(fā)現(xiàn)，初始化療失敗且PD-L1陽性的廣泛期SCLC患者給予帕博利珠單抗單藥治療的客觀緩解率(ORR)為33%、中位DOR為19.4個月、1年生存率為37.7%；67%的患者可出現(xiàn)藥物不良反應，以疲勞、皮疹、腹瀉和關節(jié)痛最為常見[11]。Ⅱ期KEYNOTE-158研究發(fā)現(xiàn)，既往治療失敗或對標準治療不耐受的晚期SCLC患者給予帕博利珠單抗單藥治療，ORR為18.7%(PD-L1陽性患者為35.7%、陰性患者為6.0%)、中位無進展生存期(mPFS)為2.0個月(PD-L1陽性患者為2.1個月、陰性患者為1.9個月)、中位生存期(mOS)為9.1個月(PD-L1陽性患者為14.6個月、陰性患者為7.7個月)，有63例患者出現(xiàn)藥物不良反應，并因藥物不良反應停藥4例、死亡1例[12]。基于上述兩項研究，2019年6月美國FDA批準，帕博利珠單抗可用于已接受過以鉑類為基礎的化療和至少一種其他前期療法后病情仍進展的晚期SCLC患者。

目前，臨床多項研究正在評估帕博利珠單抗作為一線方案治療廣泛期SCLC的效果，如KEYNOTE-011(Ⅰ期臨床試驗)、REACTION(Ⅱ期臨床試驗)、KEYNOTE-604(Ⅲ期臨床試驗)。一項單臂、多中心、Ⅱ期臨床試驗(NCT02359091)評估了帕博利珠單抗在廣泛期SCLC患者維持治療中的效果，患者在接受EP方案化療4～6個周期后序貫帕博利珠單抗維持治療，結果發(fā)現(xiàn)mPFS為1.4個月(PD-L1陽性患者為6.5個月、陰性患者為1.3個月)、1年無進展生存率為13%，mOS為9.6個月、1年生存率為37%；常見的藥物不良反應為疲勞、惡心和呼吸困難[13]。結果提示帕博利珠單抗維持治療并不能改善廣泛期SCLC患者PFS，但由于該研究納入例數過少，其結論尚需進一步研究證實。

2.2 納武單抗 納武單抗是一種人源化抗PD-1 IgG4單克隆抗體。CheckMate 032研究評估了納武單抗單藥或納武單抗聯(lián)合伊匹單抗治療復發(fā)性SCLC的有效性和安全性，結果發(fā)現(xiàn)納武單抗單藥治療的ORR為10%、聯(lián)合治療為21%，納武單抗單藥治療的1年生存率為33%、聯(lián)合治療為43%，納武單抗單藥治療藥物不良反應的發(fā)生率為13%、聯(lián)合治療為24%，提示聯(lián)合治療能夠提高治療效果，但亦可增加藥物不良反應的發(fā)生率。此外，納武單抗聯(lián)合伊匹單抗治療還出現(xiàn)了3例治療相關死亡，分別為重癥肌無力、腎功能衰竭和肺炎[14]。之后該研究進入擴展階段，結果基本與前期研究一致(納武單抗單藥治療的ORR為12%、聯(lián)合治療為21%)[15]?；诖搜芯?，2017年美國國家癌癥綜合網絡指南推薦，納武單抗單獨或聯(lián)合伊匹單抗可作為SCLC二線治療的標準方案[16]。CheckMate 451是一項納武單抗聯(lián)合伊匹單抗維持治療SCLC的Ⅲ期臨床試驗，經過9個月隨訪觀察發(fā)現(xiàn)，納武單抗聯(lián)合伊匹單抗維持治療并不能延長SCLC患者OS。2018年8月，美國FDA批準納武單抗可用于經鉑類化療和至少一種其他療法治療后效果不佳的轉移性SCLC。本次獲批是基于CheckMate 032的研究。但一項關于納武單抗作為二線方案治療SCLC的Ⅲ期臨床試驗發(fā)現(xiàn)，納武單抗不能明顯延長患者OS，沒有達到研究的主要終點[17]。因此，納武單抗單獨在SCLC二線治療中的效果還有待于進一步研究證實。

2.3 阿特珠單抗 阿特珠單抗是一種人源化抗PD-L1 IgG1單克隆抗體。IMpower 133研究評估了阿特珠單抗聯(lián)合EP方案誘導化療4個周期后序貫阿特珠單抗維持治療廣泛期SCLC的效果，結果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組mOS、mPFS較單純化療組明顯延長，并且聯(lián)合治療組未增加藥物不良反應[18]?；诖搜芯浚?019年3月美國FDA正式批準阿特珠單抗聯(lián)合化療可用于廣泛期SCLC的一線治療。阿特珠單抗是目前唯一一個獲批用于廣泛期SCLC一線治療的免疫檢查點抑制劑。但該研究未明確阿特珠單抗治療獲益體現(xiàn)在同步化療階段還是維持階段。因此，阿特珠單抗在廣泛期SCLC一線治療中的應用還需要進一步研究。

目前，阿特珠單抗在SCLC二線治療中并未獲得陽性結果。一項關于廣泛期SCLC二線治療的Ⅱ期臨床試驗(IFCT-1603)比較了阿特珠單抗與標準化療的治療效果，結果發(fā)現(xiàn)阿特珠單抗組mPFS、mOS分別為1.4、8.7個月，而化療組分別為4.3、9.5個月，化療組mPFS較阿特珠單抗組明顯延長，而兩組mOS比較差異無統(tǒng)計學意義[19]。

2.4 度伐魯單抗 度伐魯單抗是一種人源化抗PD-L1單克隆抗體。2018年美國臨床腫瘤學會公布了NCT01693562研究結果，度伐魯單抗治療復發(fā)性SCLC患者的ORR為9.5%，mPFS為1.5個月，mOS為4.8個月；雖然僅有2例復發(fā)性SCLC患者病情得到控制，但這2例患者的DOR分別為14.6、29.5個月[20]。

CASPIAN是一項隨機、開放標簽、多中心、全球性的Ⅲ期臨床研究，該研究比較了度伐魯單抗+含鉑化療(依托泊苷+順鉑或卡鉑)、度伐魯單抗+替西木單抗+含鉑化療、含鉑化療一線治療廣泛期SCLC患者的有效性和安全性，結果顯示，與單獨含鉑化療比較，采用度伐魯單抗聯(lián)合化療的廣泛期SCLC患者OS明顯延長[21]。

2.5 阿維單抗 阿維單抗是一種直接靶向PD-L1的人源化單克隆抗體。目前，尚無阿維單抗單獨治療SCLC的報道，研究多采用聯(lián)合策略。PAVE研究是一項評估阿維單抗聯(lián)合化療一線治療晚期SCLC的Ⅱ期臨床試驗，其結果有可能為SCLC一線治療提供新的思路。

2.6 伊匹單抗 伊匹單抗是首個用于治療SCLC的免疫檢查點抑制劑，屬于人源化抗CTLA-4 IgG1單克隆抗體。一項Ⅱ期臨床試驗比較了單用化療、化療與伊匹單抗分時段使用及化療與伊匹單抗同步使用三種方式對初治廣泛期SCLC患者的療效，結果發(fā)現(xiàn)三種方式治療患者的mOS分別為9.9、12.9、9.1個月，mPFS分別為5.2、5.2、3.9個月，三種方式治療患者的mOS、mPFS比較差異無統(tǒng)計學意義，而且化療與伊匹單抗分段使用或同步使用時患者3/4級毒副反應更常見[22]。在隨后的Ⅲ期臨床試驗[23]中也得到類似結果。這兩項臨床試驗均未篩選可能受益于免疫治療患者，而且在Ⅱ期臨床試驗中化療采用的并非標準方案。這可能是這兩項臨床試驗未獲得陽性結果的主要原因。此外，伊匹單抗具有有限的腫瘤特異性免疫調節(jié)作用。因此，有學者認為CTLA-4單抗與PD-1/PD-L1單抗聯(lián)合治療SCLC的效果可能更好。

3 SCLC免疫檢查點抑制劑療效預測標志物

目前，越來越多的免疫檢查點抑制劑已用于治療SCLC，但并不是所有SCLC患者能夠在治療中獲益，而且免疫檢查點抑制劑引起的相關不良反應也逐漸浮出水面，如免疫性肝炎、免疫性肺炎等。因此，建立有效的免疫治療反應生物標志物來篩選可能獲益人群，對實現(xiàn)SCLC的精準治療尤為重要。目前，用于篩選免疫治療反應的生物標志物主要有腫瘤突變負荷(TMB)和PD-L1表達。

TMB是指基因組中每1 Mb蛋白編碼區(qū)的平均突變個數。TMB越高，致癌突變越多。有學者認為，TMB越高，對抑制PD-1通路的免疫治療藥物越敏感。CheckMate 026[24]和CheckMate 227[25]研究結果表明，TMB可預測納武單抗單藥治療和聯(lián)合治療非小細胞肺癌的效果。因而，有研究開始探索TMB在SCLC領域的預測價值。CheckMate 032研究發(fā)現(xiàn)，對于SCLC患者，TMB越高，納武單抗單藥和聯(lián)合治療的效果越好，尤其是聯(lián)合治療時患者獲益更明顯[26]。但IMpower 133研究根據TMB進行了亞組分析，并未觀察到類似結果[18]。

PD-L1表達也是一個廣泛用于預測腫瘤免疫治療反應的生物標志物。關于帕博利珠單抗的Ⅰ期臨床試驗(KEYNOTE-028)對PD-L1表達的臨床價值進行了探索，結果顯示PD-L1陽性(≥1%)廣泛期SCLC患者的ORR為33%，中位DOR為19.4個月，1年無進展生存率為23.8%，1年生存率為37.7%[11]。在阿特珠單抗的Ⅰ期臨床試驗(PCD4989g)中亦發(fā)現(xiàn)，PD-L1高表達與更長的PFS和OS密切相關[27]。在帕博利珠單抗的Ⅱ期臨床試驗(KEYNOTE-158)中，PD-L1陽性患者ORR、1年無進展生存率和1年生存率均明顯高于PD-L1陰性患者[12]。但在CheckMate 032研究中卻發(fā)現(xiàn)，納武單抗單藥及其聯(lián)合治療的效果與PD-L1表達無關[14]。

有研究認為，在SCLC患者中TMB與PD-L1表達無明顯相關性，PD-L1陽性與高TMB同時存在者少見[14]。因此，TMB和PD-L1表達是否可以聯(lián)合應用還需要進一步研究。

總之，免疫檢查點抑制劑治療SCLC才剛剛起步，仍任重而道遠。目前，研究較為明確的免疫檢查點抑制劑為PD-1/PD-L1單抗和CTLA-4單抗，臨床用于治療SCLC的PD-1/PD-L1單抗主要有帕博利珠單抗、納武單抗、阿特珠單抗、度伐魯單抗、阿維單抗，用于治療SCLC的CTLA-4單抗主要有伊匹單抗。雖然這些免疫檢查點抑制劑單獨或聯(lián)合應用治療SCLC取得了不錯的效果，但仍有很多問題亟待解決，如獲益人群的篩選。相信在不遠的將來，免疫檢查點抑制劑的發(fā)展能夠開啟SCLC治療的新篇章。