免疫增強(qiáng)劑與呼吸系統(tǒng)病毒感染早期治療

王翔宇，王軍，張琴，劉鄒

(解放軍77集團(tuán)軍醫(yī)院，四川 樂山)

0 引言

各種應(yīng)激因素如寒冷、勞累、微生物侵犯、定殖是引起人體免疫功能下降并發(fā)感染的因。人體免疫狀態(tài)與感染的轉(zhuǎn)歸預(yù)后相關(guān)。免疫增強(qiáng)劑直接或側(cè)面整機(jī)體免疫系統(tǒng)。使得人體免疫系統(tǒng)呈現(xiàn)正向、負(fù)向調(diào)節(jié)的趨勢(shì)。能使其趨向正常。其機(jī)制一是加快人體的免疫應(yīng)答，二是代替人體缺乏的免疫活性因子，因此增強(qiáng)人的免疫，在病毒性感染尤其呼吸系統(tǒng)病毒感染的防治中普遍應(yīng)用，臨床上常用的免疫增強(qiáng)劑如下：微量元素鋅硒等、中草藥類黃芪等、佐劑類蜂膠、弗氏佐劑等、生物制劑卡介菌等、維生素類A、E等、氨基酸類精氨酸等、類激素胸腺肽等、核酸類多(聚)核苷酸、免疫核糖核酸等、化學(xué)合成類匹多莫德等、其他如干擾素、熱休克蛋白等。本文重點(diǎn)討論對(duì)于呼吸系統(tǒng)病毒感染可能起到早期治療作用的免疫增強(qiáng)劑。

1 生物制劑

1.1 胸腺肽

為?；蜇i等胸腺提取提純得具有活性的多肽類?？梢龑?dǎo)骨髓干細(xì)胞生成T前體細(xì)胞進(jìn)入胸腺，促進(jìn)淋巴細(xì)胞分化、發(fā)育以及環(huán)境中T細(xì)胞成熟，同時(shí)調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞亞群CD4/CD8平衡，間接調(diào)節(jié)B淋巴細(xì)胞，并對(duì)白介素、阿爾法干擾素、集落刺激因子等合成進(jìn)行調(diào)節(jié)，使機(jī)體過高或過低免疫功能趨于正常。用于免疫缺陷病的輔助治療。張兆華等[1]報(bào)道了近百例患兒口服胸腺肽的臨床轉(zhuǎn)歸和體液免疫相互關(guān)系，結(jié)果提示治療組呼吸道感染改善有效率約為80%，對(duì)照組為20%，使用胸腺肽后治療組各免疫球蛋白(G、A)均明顯升高。提示胸腺肽使粘膜表面sIgA增加，從而強(qiáng)化呼吸道支氣管局部的防御功能，可減少呼吸道感染復(fù)發(fā)。胸腺肽不等劑量對(duì)人體免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)不一，有待新的臨床研究。

1.2 免疫球蛋白

主要有人丙種球蛋白、乙肝高效價(jià)球蛋白等。反復(fù)呼吸道感染患兒用丙種球蛋白治療后呼吸道感染次數(shù)減少，病程縮短，廣譜抗生素使用率降低，總有效率94.4%，且少有不良反應(yīng)，患兒耐受程度良好[2]。王曉剛等[3]用靜脈注射免疫球蛋白(IVIG)0.4～0.5g/kg·d×2治療23例呼吸道合胞病毒(RSV)感染病兒，提示免疫球蛋白能快速增加血漿IgG濃度，大量補(bǔ)充RSV-sIgG，有增快呼吸道RSV廓清的效果。17年前的SARS及近半年的2019-nCoV于全球肆虐之時(shí)，以免疫球蛋白為代表的血清療法被廣為提倡。該免疫增強(qiáng)劑效果確切，缺點(diǎn)是代價(jià)昂貴，有傳播血液系統(tǒng)傳染病的風(fēng)險(xiǎn)。

1.3 干擾素

α干擾素、β干擾素及γ干擾素，分別由人體白細(xì)胞，成纖維細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，α干擾素與β干擾素主要為抗病毒作用，而γ干擾素則主要起效與免疫調(diào)節(jié)。陳珉等[4]以循證醫(yī)學(xué)系統(tǒng)評(píng)價(jià)闡明α-干擾素皮下注射為一種試驗(yàn)性療法用于新型冠狀病毒肺炎的抗病毒治療，并建議為此盡快開展隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和真實(shí)世界臨床研究，進(jìn)一步探索-干擾素用于2019-nCoV新型肺炎的臨床療效。臨床中干擾素用于呼吸道感染的證據(jù)[5]，阿爾法1b干擾素霧化治療呼吸道感染，可減少咳喘緩解時(shí)間、肺部體征改善時(shí)間、平均住院時(shí)間以及出院后復(fù)發(fā)率，也有使用α-1b干擾素霧化的報(bào)道[6]。

2 礦物質(zhì)

2.1 硒

石乃玉等[7]調(diào)查了湖北恩施足量硒、高量硒、低量硒三個(gè)特定類型環(huán)境中7周歲兒童身體中IgG、IgA、IgM的含有量，發(fā)現(xiàn)高量硒和足量硒歸屬地區(qū)中兒童身體里IgM、IgG含有量明顯大于低量硒地區(qū)；在對(duì)于克山病地區(qū)與大骨節(jié)病地區(qū)免疫球蛋白的檢測(cè)中，大量的數(shù)據(jù)報(bào)告顯示出至這兩個(gè)病區(qū)的人群中IgG、IgM的含有量比較非病區(qū)要低。病區(qū)中人們補(bǔ)硒之后，其身體中的免疫球蛋白含量增加。缺硒狀態(tài)下與某些病毒性感染的發(fā)展、病毒破壞性和疾病的進(jìn)展有著重要關(guān)系。低硒狀態(tài)既可能是病毒性的疾病發(fā)展之因，也可能是疾病之果，互相促進(jìn)。病毒的最好的成長(zhǎng)環(huán)境便是在極低量硒狀態(tài)中克隆與增值，并會(huì)營(yíng)造出持續(xù)感染狀態(tài)；增大的氧化損害與細(xì)胞的凋零死亡會(huì)激活加快病毒增值速度從而使即將死亡的細(xì)胞在其中逃逸。

3 中草藥類

3.1 黃芪

大量數(shù)據(jù)研究中表明，黃芪有著明顯的增強(qiáng)免疫的功能。中藥多糖中比較突出的一種是黃芪多糖，中藥多糖具備免疫力的調(diào)節(jié)、抗病毒、抗腫瘤等諸多藥理的作用，最為重要的就是免疫擴(kuò)增的作用。一些學(xué)者已經(jīng)從黃芪中提煉出了黃芪多糖、黃酮、揮發(fā)油、皂苷。鼠體實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)這4種成分對(duì)常態(tài)下的鼠類都有著程度不同的免疫擴(kuò)增作用，實(shí)驗(yàn)中以黃芪皂苷的免疫擴(kuò)增的作用最顯著。黃芪甲苷(黃芪皂苷主要活性成分之一)被商蕾等[8]發(fā)現(xiàn)即便在體外也具有抗人腺病毒3型的重要作用。

3.2 蜂膠

Esanu等[9]的研究中表明蜂膠水化提煉品能減少鼠體內(nèi)肺A型流感性病毒(influenza virus A)的滴度，使病鼠得存活的時(shí)間延長(zhǎng)。Shimizu等[10]用于流感的實(shí)驗(yàn)鼠10 mg/kg的蜂膠量，tid，d1-7，蜂膠的抗毒效果不亞于抗病毒藥類藥物奧司他韋(oseltamivir)。研究發(fā)現(xiàn)蜂膠不但有抗流感病毒的功效還可以有效抑制禽流感型病毒增值的速度。實(shí)驗(yàn)證明蜂膠還對(duì)對(duì)副流感病毒、單純性皰疹病毒、腺病毒和一型皰疹病毒有著顯著的抑制能力[14,12]。一些體外的實(shí)驗(yàn)也表明了蜂膠也可以有效抑制冠狀病毒、腺病毒以及輪狀病毒的感染與增值。感染之前滴鼻和霧化中吸入5%蜂膠乙醇溶液便能全面抑制A型流感病毒在鼠體里的增值。

4 化學(xué)合成類

匹多莫德是一種高純度二肽，它可以增進(jìn)組織巨噬細(xì)胞和粒細(xì)胞吞噬效力，激活自然殺傷細(xì)胞，增進(jìn)有絲分裂原所引發(fā)的淋巴細(xì)胞的增殖速度，并且通過刺激IL-2和INF-γ從而加大細(xì)胞的免疫反應(yīng)[15]化學(xué)合成，這也是具有口服生物活性的免疫促進(jìn)劑中的惟一。由軍等[16]根據(jù)臨床療法將100余例反復(fù)呼吸道感染患兒(RRTI)對(duì)半分成實(shí)驗(yàn)組與比對(duì)組，比對(duì)組用抗感染、解熱鎮(zhèn)痛、止咳平喘祛痰等的常規(guī)診治，實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)組還在對(duì)比組原有的基礎(chǔ)之上加用匹多莫德口服劑。對(duì)比兩組病兒通外周血T淋巴細(xì)胞亞群變化并分析其療效。對(duì)比中發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組的治療的總有效率明顯好于比對(duì)組的總有效率。實(shí)驗(yàn)組治療后CD3+、CD4+等淋巴細(xì)胞水平，與治療前比較明顯升高(P＜0.05)，與比對(duì)組同期比較存在顯著差異(P＜0.05)。RRTI患病兒免疫功能低下，重組人干擾素α-1b聯(lián)合匹多莫德可明顯改善RRTI兒童細(xì)胞和體液免疫功能，有效減少患病次數(shù)[17]。說明匹多莫德能有效改善T淋巴細(xì)胞的免疫效能，和早期免疫調(diào)節(jié)劑相比較，具備安全性強(qiáng)、方便使用與耐受性良好等優(yōu)點(diǎn)。

眾所周知無論17年前的SARS還是近半年的2019-nCoV均發(fā)生在11月份左右，提示氣溫下降后機(jī)體全身及呼吸道局部免疫力(包含免疫屏障功能)均有明顯下降，劉賢兵等認(rèn)為而提高機(jī)體免疫力可減少慢阻肺的發(fā)病率。為此，在實(shí)際的工作中為了減少COPD患者的發(fā)病頻次，可以在低溫到來前(秋初冬至，正是呼吸系統(tǒng)病毒感染高發(fā)時(shí)期)給予免疫增強(qiáng)劑。而正如同RRTI患兒一部分存在IgG亞類缺陷，一部分因缺乏鐵、鋅、維生素2等而致免疫低下，成年人中AIDS、原發(fā)性、繼發(fā)性免疫缺陷病和脾切除、尿毒癥、COPD、糖尿病等慢性病特殊人群一樣存在免疫低下狀態(tài)(歷年GOLD指南均建議COPD患者應(yīng)該接種流感疫苗及肺炎鏈球菌疫苗)，要確定是否存在免疫低下可常規(guī)進(jìn)行免疫學(xué)過篩試驗(yàn)，結(jié)合實(shí)驗(yàn)室結(jié)果和臨床表現(xiàn)，合理選擇免疫增強(qiáng)劑。此外腫瘤及乙肝特異性轉(zhuǎn)移因子等特異性免疫增強(qiáng)劑也進(jìn)入了醫(yī)療界視野，期望特異性免疫增強(qiáng)劑也能如同腫瘤靶向治療藥物一樣更加廣泛地帶給患者希望。

總之，機(jī)體的免疫狀態(tài)和感染等應(yīng)激狀態(tài)有著密切的關(guān)系。免疫增強(qiáng)劑可以調(diào)控機(jī)體的免疫功能，可以作為感染類疾病，尤其是病毒感染的預(yù)防與先期的治療方案的一種，因?yàn)槠浏煼壳吧羞€缺少規(guī)模性的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)數(shù)據(jù)及前瞻性研究，還有研究證據(jù)強(qiáng)度有局限性，所以在臨床中應(yīng)用要謹(jǐn)慎。為此進(jìn)一步大規(guī)模開展臨床實(shí)驗(yàn)研究，確定它的價(jià)值所在，從而增進(jìn)免疫增強(qiáng)劑在臨床的合理應(yīng)用。