應重視冠脈介入圍術(shù)期水化預防對比劑急性腎損傷個性化方案

陳竹君 魏水生 楊輝劍 劉勇 彭逕英 丘偉燕 郭照東 應明

全球每年對比劑使用量高達8 000 萬，其中我國使用對比劑的人群達2 000 萬人/年。據(jù)統(tǒng)計，2018年中國大陸地區(qū)冠心病介入治療的總例數(shù)上升至915 256例。對比劑相關(guān)急性腎損傷（CA-AKI）是指在對比劑（CM）注射后，在沒有其他病因的情況下發(fā)生發(fā)展的急性腎損傷（AKI）。對CA-AKI 有幾種定義，但目前最廣泛采用的定義之一是“腎臟疾病改善全球解決方案”的定義：在接觸CM 后48 h 內(nèi)，血清肌酐增加0.3 mg/dL，或在7 d 內(nèi)增加到50%［1-3］。隨著介入技術(shù)的全面普及，對比劑使用量也呈迅猛增長趨勢，CA-AKI 的防治將面臨嚴峻挑戰(zhàn)［4］。CA-AKI 是冠脈介入手術(shù)的常見并發(fā)癥，其全球發(fā)生率在3.3%～10.5%，根據(jù)廣東省人民醫(yī)院冠心病防治研究重點實驗室RESCIND 項目組單中心procomin 研究顯示：高危冠心病患者CA-AKI 發(fā)生率高達12%。CA-AKI 顯著增加死亡風險（全球年病死率6.8%，增加死亡風險2.39 倍），延長患者住院時間、增加住院費用，從而增加社會醫(yī)療負擔［4-6］。目前歐美指南對于冠心病患者CA-AKI 防治的主要推薦措施包括精準危險分層，限制對比劑劑量，使用等滲或者低滲對比劑以及充分水化治療［7-13］。本述評的目的在于討論分析現(xiàn)有的水化方案的優(yōu)點及不足，探討冠脈介入圍術(shù)期水化方案個體化的重要性。

1 CA-AKI 的病理生理機制

與CA-AKI 有關(guān)的關(guān)鍵機制是急性腎小管壞死和腎前偶氮血癥，即腎低灌注引起血清肌酐和尿素升高［1-2］。基于動物實驗的病理生理學研究顯示，導致CA-AKI 有3 條主要途徑：血流動力學損傷、全身炎癥和毒性損傷。在腎毒性藥物中，CM 在CA-AKI 的病理生理學中占有突出地位，有3 種主要的相互作用途徑：血流動力學效應、氧自由基增加和直接的CM 分子腎小管毒性。

1.1 對比劑對腎小管細胞的直接毒性作用在這3 種途徑中，CM 對腎小管細胞的直接毒性作用最小。所有類型的CM 在體外對腎小管細胞的培養(yǎng)均顯示出毒性。當CM 在體內(nèi)接觸到腎小管細胞時，一般情況下，高滲CM 的毒性作用比低滲或等滲CM 的毒性作用更為明顯，但所有類型的CM 對細胞培養(yǎng)都有負面影響。CM 對腎細胞培養(yǎng)的毒性作用有：細胞凋亡、膜蛋白再分布、細胞外Ca21 減少、DNA 斷裂、細胞間連接斷裂、細胞增殖減少和線粒體功能改變。此外，碘對細菌的細胞毒性作用眾所周知，CM 溶液中微量游離碘對腎小管細胞毒性的作用程度尚不清楚［2］。

1.2 氧自由基氧自由基是含有1 個或多個未配對電子的分子，在CA-AKI 的病理生理學中，氧自由基分子起著關(guān)鍵的作用，因為它們與其他2 條途徑相互作用。一方面，由于CM 已經(jīng)減少了髓質(zhì)血流量，增加了腎小管細胞的耗氧量，這種髓性缺血是通過氧自由基和活性氧的形成而增加的。另一方面，缺血導致-氧自由基和活性氧的生成增加，因此這兩個過程相互促進。細胞的氧化損傷是由于高活性分子的氧化應激所致。細胞內(nèi)發(fā)生氧化劑和抗氧化劑之間的不平衡。這種不平衡影響線粒體和核DNA、膜脂和細胞蛋白。導致的結(jié)果是細胞損傷增加，導致氧自由基和活性氧的形成增加，形成惡性循環(huán)［2］。

1.3 血流動力學效應除了細胞毒性和氧化應激增加引起的血流動力學腎效應外，CM 還對腎血管有直接影響［2］。在生理休息條件下，25%的心輸出量流向腎臟。心輸出量的大部分流向皮質(zhì)，以優(yōu)化腎小球濾過和水鹽的再吸收。腎髓質(zhì)血流占腎血流量的10%，其功能是保持滲透梯度和提高尿濃度。在生理條件下，腎皮質(zhì)氧分壓（PO2）水平約為50 mmHg，腎髓質(zhì)PO2水平可低至20 mmHg。在腎小管系統(tǒng)的這一部分，鈉的主動再吸收會產(chǎn)生滲透梯度，這一過程需要較多的氧。流向腎髓質(zhì)的血流量來源于延髓旁腎小球的傳出小動脈。在皮質(zhì)髓質(zhì)交界處，這些傳出動脈引起所謂的降脈管（DVR）。這些DVR 逐漸形成毛細血管床，深入到內(nèi)髓質(zhì)。這些毛細血管最終合并形成升脈管腸（AVR）。血管內(nèi)給藥后，CM 在血管內(nèi)和腔外液體上呈快速分布，分布半衰期從2 ～30 min。只有1%～3%與血漿蛋白結(jié)合。人體內(nèi)CM 代謝不發(fā)生。CM 通過腎臟的腎小球濾過迅速消除。消除半衰期，即清除血液中半數(shù)CM 的時間約為1 ～2 h。在血管內(nèi)注射CM 后的前24 h，腎功能正常的患者尿液中大約100%的CM 被排出。在腎功能減退的患者中，半衰期可延長至40 h 或更長。

2 對比劑急性腎損傷的危險因素

YANCY 等［12］和SILVER 等［14］對985 737例經(jīng)皮冠狀動脈介入治療患者的資料進行分析，總體而言，69 658例（7.1%）患者經(jīng)歷了AKI，3 005例（0.3%）需要新透析。多因素分析顯示，ST 段抬高性心肌梗死（STEMI）表現(xiàn)（OR=2.60，95%CI：2.53 ～2.67）、嚴重慢性腎?。∣R=3.59，95%CI：3.47 ～3.71）、心源性休克（OR=2.92，95%CI：2.80 ～3.04）與AKI 的發(fā)生密切相關(guān)。住院病死率AKI 組為9.7%，需透析組為34%，無AKI 組為0.5%（P＜0.001）。多變量調(diào)整后，AKI（OR=7.8，95%CI：7.4 ～8.1，P＜0.001）和透析（OR=21.7，95%CI：19.6 ～24.1，P＜0.001）是院內(nèi)病死率的獨立預測因子。最終證實嚴重慢性腎臟病是急性腎損害的獨立危險因素。除了慢性腎臟病外，對比劑后急性腎損傷的風險也受患者和手術(shù)相關(guān)因素的影響。雖然糖尿病通常被認為是一種危險因素，但20 多年前進行的碘已醇合作研究的數(shù)據(jù)表明，糖尿病不是一個獨立的危險因素，而是潛在慢性腎臟疾病患者的放大易感性。與早期、高滲透壓對比劑、低滲透壓劑和iso-滲透壓劑相比，腎損傷風險較低，建議使用這類藥物（Ⅰ類建議，由歐洲心臟病學會和美國心臟協(xié)會-美國心臟病學院提供［5］。使用對比劑量大（＞350 mL 或＞4 mL/kg），或在初次給藥后72 h 內(nèi)重復使用，證明與增加的風險有關(guān)。也有證據(jù)表明，急性腎損傷的風險隨臨床表現(xiàn)和成像程序的類型而不同。在過去的研究中已經(jīng)驗證了一系列對比劑急性腎損傷的危險分層模型。這些危險分層模型的可信度在于它們是基于大樣本數(shù)據(jù)得出的。然而現(xiàn)有模型大多是基于經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）人群的數(shù)據(jù)庫，這限制了它們的推廣［15-16］。

3 現(xiàn)有的水化策略局限性及個體化指導策略展望

2018年ESC 指南對于冠心病患者CA-AKI 防治的主要推薦措施包括精準危險分層，限制對比劑劑量，使用等滲或者低滲對比劑以及充分水化治療［7］。WEISBORD 等［17］采用2×2 因子設計，隨機將5 177例腎并發(fā)癥高?；颊唠S機分配到靜脈點滴1.26%碳酸氫鈉或靜脈注射0.9%氯化鈉和口服乙酰半胱氨酸或口服安慰劑5 d；研究主要終點是死亡、需要透析，或持續(xù)增加至少50%的血清肌酐水平在90 d 的基線水平。CA-AKI 是次要終點。該研究結(jié)果證實，靜脈注射碳酸氫鈉相比于靜脈注射氯化鈉或口服乙酰半胱氨酸相比安慰劑對于預防CA-AKI 均沒有顯著的益處，水化預防仍然是CA-AKI 防治的最有效手段。目前歐美指南傾向于推薦對于擬行CAG 及PCI 介入治療的患者可常規(guī)于術(shù)前12 h 開始，以1 mL/（kg·h）速度生理鹽水進行水化，水化持續(xù)至術(shù)后12 ～24 h［7-8，10，18］。但腎功能不全患者［eGFR ≤40 mL/（min·1.73 m2）］經(jīng)典水化方案干預下CA-AKI 發(fā)生率為10%～11.5%，圍手術(shù)期常規(guī)速度、長時間生理鹽水水化未能減少CA-AKI 發(fā)生，同時也并不優(yōu)于術(shù)前短時間聯(lián)合術(shù)后常規(guī)水化［19］，約6 h 內(nèi)實驗組水化量明顯高于對照組，CA-AKI 發(fā)生風險顯著下降［20］。RIORDAN 等發(fā)表在《LANCET》上的POSEIDON 研究采用術(shù)前測左室舒張末壓（LVEDP）指導水化，LVEDP 引導組患者水化量明顯高于對照組，CA-AKI 顯著降低，而沒有增加氣促或肺水腫發(fā)生風險［21］。盡管POSEIDON、REMEDIAL II 等研究為個體化水化預防提供新方向，我們必須認識到，以上研究在執(zhí)行過程中均存在有創(chuàng)操作，無法廣泛推廣于臨床實踐中。從病理生理機制上分析，充分水化可有效改善冠脈介入患者心輸出量的減少及急性心肌梗死繼發(fā)的低血壓狀態(tài)，改善血流動力學紊亂，糾正有效血容量不足的病理狀態(tài)，從而增加腎血流灌注，減輕腎損傷程度。此外，充分靜脈水化擴容可在一定程度上稀釋對比劑濃度、加速對比劑腎臟排泄，從而降低腎小管粘滯度、改善腎髓質(zhì)組織缺血狀態(tài)、減輕對比劑對腎組織的直接細胞毒性。但新近研究表明，未對患者的液體容量狀態(tài)準確評估的過量水化治療不但不能有效降低CA-AKI 發(fā)生風險，還可能導致嚴重不良事件發(fā)生風險增加［22-23］。近期發(fā)表在《柳葉刀》雜志的AMACING 研究［24］的相關(guān)結(jié)果引起了業(yè)界關(guān)于靜脈水化預防CA-AKI 的有效性、安全性的熱烈爭論。在AMACING 研究中，標準的水化方案是在暴露于對比劑之前和之后的4 h 內(nèi)以3 ～4 mL/（kg·h）的速度靜脈輸注生理鹽水，但對比無水化組，無論在CA-AKI 的預防及短期、長期復合終點事件的預防及經(jīng)濟成本效益方面均未顯示出優(yōu)效性。

然而，AMACING 研究結(jié)果并不能倉促定義為“水化無效論”，我們必須意識到AMACING 研究的幾點重要局限性，即腎功能不全患者的比例較低；靜脈注射對比劑的患者比例較高，而動脈內(nèi)注射對比劑的患者比例較高，這最終導致納入的人群屬于發(fā)生CA-AKI 風險較低的人群。綜上所述，AMACING 研究的結(jié)論并不能推廣到臨床所有患者［25］。除了水化的有效性之外，我們應該注意到，AMACING 研究水化組中近4%的患者出現(xiàn)了過早停止水化治療導致的并發(fā)癥。這一比率遠高于其他臨床試驗，這些試驗包括有較高CA-AKI 風險的參與者（1%～1.5%）。一般水化作用的局限性強調(diào)了可應用于所有患者群體的個體化水化策略的重要意義。我們薈萃了目前CA-AKI 防治領(lǐng)域各種個體化的水化策略，包括速尿配合水化［26］、左室舒張末壓引導（LVEDP）給藥［27］、尿流率引導（UFR）水化［28］、中心靜脈壓引導（CVP）水化［29］和生物阻抗引導水化［30］。大多數(shù)針對性的水化策略在預防CA-AKI 方面優(yōu)于一般的水化策略，同時與低心力衰竭風險相關(guān)［13］。然而，尚未確定高危CA-AKI 患者最有效的針對性水化策略。除有效預防CA-AKI外，較低的CA-AKI 發(fā)生率也可能產(chǎn)生積極的經(jīng)濟成本效益。根據(jù)美國國家衛(wèi)生服務腎臟病組織數(shù)據(jù)顯示，AKI 增加國民保健服務成本估計為每年約7億美元［4］。最近對與CA-AKI 相關(guān)的直接成本的分析表明，相關(guān)的經(jīng)濟負擔很高。CA-AKI 的平均住院費用為10 345 美元，CA-AKI 患者的1年治療費用為11 812 美元［21］。經(jīng)濟負擔增加的主要原因是住院時間延長。然而，由于個體化水化設備的經(jīng)濟成本，未來的研究應更多系統(tǒng)地評估多種不同個體化水化策略的凈經(jīng)濟效益。另一個關(guān)鍵點是有針對性的水化作用的安全性。根據(jù)包括試驗在內(nèi)的數(shù)據(jù)，與常規(guī)治療相比，例如腎保護裝置指導的個體化水化策略的主要安全性問題來自于給藥量和利尿劑有關(guān)的全身效應（肺充血和電解質(zhì)失調(diào)）［31］。其他注意事項，如與Foley 導尿管相關(guān)的可能導致潛在嚴重后果的泌尿系統(tǒng)并發(fā)癥、穿刺并發(fā)癥和身體損傷?；谝陨锨熬?，探索個體化、高效、低成本、易推廣的個體化水化預防方案具有重大臨床意義。前期多項隨機對照研究已表明，基于一定指導策略下的靜脈水化方案可有效降低CA-AKI 的風險，但共同存在有創(chuàng)性、高成本、不利于臨床普遍推廣的缺點。2018年6月，發(fā)表在《J Am Coll Cardiol》的一項研究調(diào)查了生物阻抗指導的水化對于預防CA-AKI 的作用［30］。研究納入303例入院時生物阻抗水平BIVA 較低的患者，隨機化分配至標準水化組［圍術(shù)期使用生理鹽水，1 mL/（kg·h），維持12 h］或雙倍速度水化組［圍術(shù)期使用生理鹽水，2 mL/（kg·h），維持12 h］。BIVA 水平較好的患者（715例）使用標準水化方案，并納入前瞻性觀察隊列。所有患者進行冠脈造影前再次測定BIVA。研究的目的是通過使用生物阻抗矢量分析BIVA，比較評價標準靜脈水化方案與雙倍靜脈水化方案對低液體容量水平患者冠脈介入術(shù)后CA-AKI 發(fā)病的影響。結(jié)果顯示，雙倍靜脈水化組的患者CA-AKI 發(fā)病率顯著低于標準靜脈水化組的患者（11.5%vs.22.3%，P= 0.015）。冠脈介入術(shù)前，雙倍靜脈水化組的患者中，50%達到了較好的BIVA 水平，相比之下標準靜脈水化組僅為27.7%（P= 0.000 1）。該研究為臨床醫(yī)生防治CA-AKI 提供了無創(chuàng)指導下的個體化水化策略探索新方向，即對穩(wěn)定性冠心病患者進行生物阻抗矢量分析（BIVA），個體化評價機體液體容量負荷情況，可有效降低CA-AKI 的發(fā)生率。除了無創(chuàng)生物阻抗指導下的個體化水化策略，我們對于傳統(tǒng)的靜脈生理鹽水水化預防策略也進行了深入優(yōu)化。廣東省人民醫(yī)院冠心病防治研究重點實驗室RESCIND 項目組正在進行一項全國多中心、前瞻性、大樣本隨機對照臨床研究（TIME研究），通過比較短時間充分水化［3 mL/（kg·h），術(shù)前1 h至術(shù)后4 h的生理鹽水水化］與長時間充分水化［1 mL/（kg·h），術(shù)前12 h至術(shù)后12 ～24 h生理鹽水水化］對高危冠心病患者CA-AKI 的預防效果，探索國內(nèi)外鮮有的針對高危慢性腎臟病患者預防CA-AKI的低成本、易推廣、高效的個體化水化預防方案，為填補指南空白，改寫國內(nèi)外臨床實踐標準做出努力。

盡管實施了指南建議的預防措施，CA-AKI 仍然是冠狀動脈造影和干預過程中CM 暴露的常見并發(fā)癥。晚期CKD 患者有很高的CA-AKI 風險，因此面臨嚴重的發(fā)病率和病死率負擔。從既往研究中可以發(fā)現(xiàn)水化預防仍然是CA-AKI 防治的最有效手段。越來越多的研究者開始將目光集中于如何優(yōu)化傳統(tǒng)水化方案，臨床醫(yī)師當針對患者自身情況，個體化進行水化，降低患者發(fā)生CA-AKI 風險，改善患者長期預后。未來的大型多中心研究應該更多地尋求個體化水化預防CA-AKI 的方法及其有效性，以改善高危冠脈介入人群的長期預后。