內(nèi)鏡套扎術(shù)在食管靜脈曲張中的研究進(jìn)展

鐘良權(quán)，李海英，黃才斌

（1.贛南醫(yī)學(xué)院，江西 贛州；2.贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，江西 贛州）

0 引言

肝硬化是一種慢性消化系統(tǒng)疾病，其數(shù)量在全球范圍內(nèi)逐漸上升，到2015為止，在全球致命性疾病中位列第11[1]。食管靜脈曲張(Esophageal varices,EV)是肝硬化中較為常見的并發(fā)癥，占代償期肝硬化患者的30%-40%，然而在失代償期肝硬化患者中85%左右的患者合并有EV[2]。肝硬化失代償期患者可出現(xiàn)食管胃底靜脈曲張破裂出血（Esophageal and gastric varices bleeding,EGVB）、肝性腦病等并發(fā)癥，EV年破裂出血率為12%～15%[3]，出血致死率可高達(dá)20%[4]，其致死率通常由靜脈曲張的大小或肝功能決定[5]，由此可見，肝硬化患者中最具毀滅性和最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一是EGVB。目前EGVB的治療措施有很多，其中內(nèi)鏡下治療在治療EGVB中扮演了重要的角色。常用的內(nèi)鏡下治療手段主要有食管靜脈曲張?zhí)自g(shù)（Endoscopic variceal ligation，EVL）、食管靜脈曲張硬化術(shù)（Endoscopic injection sclerotherapy,EIS）及胃底靜脈曲張組織膠注射等，其中EVL是通過機(jī)械途徑根除曲張靜脈，被推薦為預(yù)防和治療食管靜脈曲張破裂出血（Esophageal variceal bleeding，EVB）的一線治療方案[6-7]。

1 食管靜脈曲張的介紹

EV是門靜脈高壓表現(xiàn)之一，當(dāng)門靜脈壓力逐漸升高，會致靜脈曲張破裂出血，最多見的是EVB，是上消化道出血的常見原因（30%）[8]。EV患病率隨著肝臟疾病的嚴(yán)重程度而增加（child-pugh A級43%，child-pugh B級 71%，child-pugh C級 76%）[9]，小食管靜脈曲張每年發(fā)展為大食管靜脈曲張的速度是10%，小靜脈曲張每年出血的風(fēng)險為5%，大靜脈曲張每年的出血風(fēng)險為15%，每年5%-15%肝硬化合并胃食管靜脈曲張患者首次出血[10]，很大一部分病人在內(nèi)鏡下治療后1-2年內(nèi)發(fā)生再次出血，未積極預(yù)防死亡率高達(dá)33%[11]。多項研究顯示，消化道出血史、凝血酶原活動度降低、曲張靜脈的直徑、有紅色體征（Red color,RC）的靜脈曲張、失代償期肝臟疾病是EVB的高危因素[12-15]。EV發(fā)病率較高，再出血率較高，生存率較低，因此對EVB的預(yù)防和治療的管理至關(guān)重要。

2 內(nèi)鏡下套扎術(shù)

1986年美國學(xué)者首次提出EVL可以用來預(yù)防及治療曲張靜脈出血，EVL通過機(jī)械途徑阻斷曲張靜脈的血流，使其缺血缺氧形成血栓及組織壞死，靜脈壁因缺血壞死形成炎癥，炎癥再次升級變成潰瘍，潰瘍修復(fù)后最終變成瘢痕或纖維化，從而達(dá)到預(yù)防和止血的目的[16]。EVL應(yīng)每2-3周重復(fù)一次，直至靜脈曲張消失，EVL術(shù)后的患者病死率明顯降低，再出血風(fēng)險降低，不良反應(yīng)較少，具有較高的可行性及安全性，因此深受臨床工作者的喜愛，被推選為內(nèi)鏡下預(yù)防及治療EVB的一線治療方案[6-7]。疼痛、發(fā)熱、吞咽困難、術(shù)中出血、術(shù)后潰瘍是EVL治療后的主要并發(fā)癥，Saraswathi Arasu等人研究報道稱約30%EVL治療后的食管靜脈曲張患者出現(xiàn)慢性吞咽困難，但發(fā)生吞咽困難的原因不能明確，因為術(shù)后出現(xiàn)食管狹窄的患者非常罕見[17]，EVL不良事件的發(fā)生率較低，但是EVL發(fā)生不良事件的嚴(yán)重程度較高。由于EVL的效應(yīng)主要是局限于粘膜和粘膜下，導(dǎo)致食管旁靜脈及粘膜下靜脈之間的穿透靜脈得以保留，所以EVL根除術(shù)后靜脈曲張復(fù)發(fā)率較高，因此，建議定期內(nèi)鏡監(jiān)測以發(fā)現(xiàn)高危的食管靜脈曲張復(fù)發(fā)[11]。Masalaite等人提出，嚴(yán)重的食管周圍側(cè)支靜脈是套扎術(shù)后靜脈曲張復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險因素[18]，但也有研究指出，直徑較大的食管旁靜脈是其獨(dú)立危險因素[19]，因此需要更多的研究來支持。具體EVL的操作方法有很多，比如反轉(zhuǎn)套扎術(shù)，單發(fā)套扎術(shù)等，有研究報道稱年齡、靜脈曲張的嚴(yán)重程度、高水平的肝靜脈壓力梯度是EVL術(shù)后出血的獨(dú)立危險因素[20]。

目前食管靜脈曲張應(yīng)用較多內(nèi)鏡治療是EVL及EIS，Dai C等人薈萃分析發(fā)現(xiàn)，相比于EIS治療，EVL治療后再出血率、并發(fā)癥發(fā)生率及靜脈曲張的根除率明顯優(yōu)于EIS，且EVL治療達(dá)到曲張靜脈閉塞的治療療程較少，明顯降低患者的病死率，然而EIS治療發(fā)生食管狹窄、食管潰瘍、穿孔、腎功能不全等并發(fā)癥的發(fā)生率高達(dá)40%[21]。因此，相對于EIS治療，EVL具有更高的療效性及安全性，已逐漸取代EIS治療食管靜脈曲張破裂出血。不過相比于EIS，EVL也有不足之處，EVL治療后的復(fù)發(fā)率較高[22]，主要是因為EVL作用于粘膜和粘膜下，穿孔靜脈和食管旁側(cè)支的持續(xù)存在，使得曲張靜脈易復(fù)發(fā)；然而EIS治療能夠延伸到更深層次的靜脈。

3 EVL在食管靜脈曲張中的一級預(yù)防的應(yīng)用

食管靜脈曲張一旦破裂出血后往往預(yù)后不良，再次出血及死亡的風(fēng)險將會明顯增加，已有研究證實有效的一級預(yù)防可以明顯的提高患者的生存率[23-24]，因此有效的對高危出血的患者進(jìn)行一級預(yù)防是必要的，目前非選擇性β阻滯劑藥物（(non-selective beta blockers,NSBB）或者EVL治療均可以預(yù)防食管靜脈曲張首次破裂出血[25]，Mayank S等人薈萃分析表明，在預(yù)防EV出血方面，與NSBB藥物相比，單獨(dú)使用EVL的治療效果更好[26]。有研究認(rèn)為在一級預(yù)防中無論是單獨(dú)EVL治療或NSBB藥物病死率都無明顯差異[27]，Imperiale TF等人薈萃分析發(fā)現(xiàn)，與NSBB藥物相比，EVL治療可明顯的降低食管靜脈首次破裂出血的死亡率[28]。在臨床上約15%-20%的食管靜脈曲張患者使用NSBB藥物有絕對或相對禁忌癥[29]，有研究認(rèn)為，NSBB對肝硬化自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎和頑固性腹水患者可能是有害的[30]。當(dāng)然，來自薈萃分析的最新證據(jù)也表明，NSBB對肝硬化腹水患者的死亡率沒有明顯影響[31-32]。目前還不清楚NSBB藥物是否對終末期肝病有益，因此建議在終末期肝病患者中應(yīng)謹(jǐn)慎使用[33]。理論上，EVL治療和NSBB藥物在治療上具有協(xié)同作用，在比較聯(lián)合治療和單純EVL或者單純NSBB藥物的隨機(jī)對照研究中，Sarin等人研究發(fā)現(xiàn)，與單純EVL治療相比，聯(lián)合治療在20月內(nèi)首次出血率及死亡率沒有差異，食管靜脈曲張的復(fù)發(fā)率較低[34]。Bonilha等人研究中同樣發(fā)現(xiàn)了相似的研究結(jié)果[35]。Seo YS等人研究發(fā)現(xiàn)相比于單純EVL及NSBBs藥物治療，聯(lián)合治療組靜脈出血發(fā)生率明顯較低[36]，因此為得出更為有力的結(jié)論需要進(jìn)一步規(guī)模大的隨機(jī)對照研究證據(jù)支持。Baveno VI指南推薦EVL作為預(yù)防食管靜脈曲張破裂出血的一線治療方案[7]。

4 EVL在急性食管靜脈曲張出血中的應(yīng)用

近年來，隨著診斷和治療方法的發(fā)展，EGVB的生存率明顯升高，但是急性食管靜脈曲張破裂出血的發(fā)病率及死亡率仍較高，與非靜脈曲張破裂出血相比，EGVB的再出血率、并發(fā)癥發(fā)生率、死亡率的風(fēng)險明顯更高，是門靜脈高壓癥最難治的并發(fā)癥，研究報道顯示急性食管靜脈曲張破裂出血與再出血率及死亡率明顯相關(guān)[37-38]，若不采取適當(dāng)治療，大約60%的患者在1年內(nèi)再次出現(xiàn)靜脈曲張出血[11]，因此，管理好急性食管靜脈曲張破裂出血及防止任何再出血事件至關(guān)重要。內(nèi)鏡治療是發(fā)生急性靜脈曲張出血最佳治療方法，尤其是EVL治療，可在內(nèi)鏡下確定出血源、侵襲性小、并發(fā)癥少及操作簡單等優(yōu)點(diǎn)[39]，Branch Elliman等人報道食管靜脈破裂出血穩(wěn)定后，多次應(yīng)用EVL 治療可降低患者2年內(nèi)再出血率[40]。在美國胃腸內(nèi)鏡學(xué)會（ASGE）指南中推薦EVL治療作為急性食管靜脈曲張破裂出血的一線治療，建議在急性出血后食管靜脈曲張根除1-3個月后進(jìn)行內(nèi)鏡檢查，并應(yīng)在6-12個月內(nèi)重復(fù)檢查復(fù)發(fā)情況[41]。目前為止，關(guān)于急性出血應(yīng)用內(nèi)鏡檢查的時間尚未確定，大多數(shù)指南建議在就診12小時內(nèi)應(yīng)用，但是缺乏有力證據(jù)支持，有研究表明，就診＞15小時是患者住院死亡率的危險因素之一[42]，但這項研究不是隨機(jī)對照研究，可能有許多的混雜因素干擾，因此需要大規(guī)模的隨機(jī)對照研究證實內(nèi)鏡治療的最佳時間，從而提高患者的止血率及生存率。

Hourin Cho等人研究發(fā)現(xiàn)急性食管靜脈曲張出血經(jīng)EVL治療后5年內(nèi)的累積再出血率和死亡率超過50%，同時證實了Child-Pugh C、酒精性肝硬化和無隨訪內(nèi)鏡檢查增加了再出血和死亡的風(fēng)險[43]。與EIS治療相比，EVL對于大多數(shù)患者來說都是很好的，能夠很高的提高患者的初次止血率，降低患者的再出血率，不良反應(yīng)較少，從而改善患者的生存率。因此，EVL是內(nèi)鏡治療的首選治療方法。

5 EVL在食管靜脈曲張中的二級預(yù)防的應(yīng)用

食管靜脈曲張出血的二級預(yù)防與病死率具有相關(guān)性，EVB止血成功后的患者，若不注意預(yù)防，60%的患者在EVL治療后第一年內(nèi)再次出血，死亡率高達(dá)33%[44]。一項前瞻性研究表明，EVB患者6周和5天的再出血率分別為56%和25%，而6周和5天的死亡率分別為53%和16%[45]。因此，適當(dāng)?shù)念A(yù)防患者再次出血至關(guān)重要。在EVB二級預(yù)防中NSBB起著重要作用，特別是靜脈曲張根除后，應(yīng)繼續(xù)使用NSBB，以防止靜脈曲張復(fù)發(fā)和再出血[46]。 NSBB可將食管靜脈曲張再出血風(fēng)險降低至45%[47]，EVL可將風(fēng)險降低至33%-30%[48]，聯(lián)合使用兩種治療可將風(fēng)險降低至約25%，多項薈萃分析發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組再出血率明顯低于單純治療組[49-51]。目前，EVL與NSBB聯(lián)合治療是食管靜脈曲張二級預(yù)防的一線治療[7,11,52-54]，因為EVL治療聯(lián)合NSBB可以降低靜脈曲張再次出血的風(fēng)險，提高患者的生存率。N. Pfisterer等人研究發(fā)現(xiàn),在二級預(yù)防中僅單獨(dú)使用EVL治療的患者在隨訪期間的再出血和死亡的風(fēng)險明顯高于聯(lián)合應(yīng)用EVL治療和NSBB的患者[55]，然而另一項薈萃分析研究表明，與單獨(dú)使用EVL治療相比，聯(lián)合應(yīng)用EVL治療和NSBB治療只降低再出血率，但對死亡率沒有影響[50]。最近一項研究表明，卡維地洛聯(lián)合EVL在食管靜脈曲張出血的二級預(yù)防中的效果似乎優(yōu)于傳統(tǒng)的NSBB(普萘洛爾和納多洛爾)聯(lián)合EVL[56]。

6 總結(jié)

EVB發(fā)病率較高，再出血率較高，生存率較低，因此對EVB的預(yù)防和治療的管理至關(guān)重要。EVL在預(yù)防和治療EVB中扮演了重要角色，是預(yù)防和治療EVB的首選方法，但是EV的復(fù)發(fā)率較高，因此需要定期的復(fù)查內(nèi)鏡以便發(fā)現(xiàn)高危的EV。在防止食管靜脈曲張首次出血中，與NBSS藥物聯(lián)合治療是否能降低患者的死亡率存在爭議，因此，需要進(jìn)一步的隨機(jī)對照研究去驗證。