原發(fā)性肝癌的微創(chuàng)治療現(xiàn)狀及進(jìn)展

李文鋒 周 任 龐志東

(玉林市第一人民醫(yī)院，廣西玉林市 537000)

【提要】 原發(fā)性肝癌(PHC)是我國(guó)最常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，主要由各種因素導(dǎo)致人體肝細(xì)胞或肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞發(fā)生癌變所致。目前臨床上治療PHC的方法有手術(shù)切除、肝臟移植、介入栓塞治療、消融術(shù)、放射治療、藥物治療、免疫治療等，其中手術(shù)切除為主要的治療方案。腫瘤的微創(chuàng)治療是臨床研究的熱點(diǎn)之一。

原發(fā)性肝癌(primary hepatic carcinoma，PHC)是我國(guó)最常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，多因肝細(xì)胞或肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞發(fā)生癌變所致。PHC主要包括肝細(xì)胞癌、肝內(nèi)膽管癌或者兩種的混合型，位于我國(guó)腫瘤致死病因的第三位[1]，中國(guó)是全球肝癌發(fā)病率最高的國(guó)家[2]，PHC嚴(yán)重影響人們的健康甚至危及生命。PHC在發(fā)病初期的臨床癥狀不明顯，且病程短，病情進(jìn)展迅速。目前臨床上治療PHC的方法有手術(shù)切除、肝臟移植、放射治療、藥物治療、免疫治療、介入栓塞治療、消融術(shù)，其中以手術(shù)切除為主要的治療方案。但PHC在發(fā)現(xiàn)時(shí)能夠進(jìn)行切除術(shù)治療的患者僅為10%[3]，而傳統(tǒng)的手術(shù)切除創(chuàng)面大，復(fù)發(fā)率較高，為了防止復(fù)發(fā)會(huì)擴(kuò)大切除至周圍的正常組織，對(duì)患者造成巨大的傷害。而放化療因無(wú)法分辨正常組織和癌變組織，對(duì)人體的正常組織和免疫系統(tǒng)會(huì)造成較大的損傷。近年來(lái)，以介入術(shù)和消融術(shù)為主的腫瘤微創(chuàng)治療在臨床上異軍突起，不斷被提及和應(yīng)用。腫瘤的微創(chuàng)治療是一種局部的治療方法，在腹腔鏡、B超、MRI、CT等影像設(shè)備的輔助下，準(zhǔn)確定位腫瘤靶點(diǎn)，利用經(jīng)皮穿刺技術(shù)，通過(guò)放射性、化學(xué)性、物理性或綜合性方案在腫瘤內(nèi)部直接殺滅癌細(xì)胞，具有創(chuàng)傷小、安全性高、并發(fā)癥少、療效確切、可重復(fù)性高、適應(yīng)證廣等優(yōu)勢(shì)[4]。對(duì)晚期不能進(jìn)行手術(shù)、放療效果不佳的PHC患者亦能收到很好的治療效果。腫瘤的微創(chuàng)治療是目前臨床研究的熱點(diǎn)之一，本文就PHC的微創(chuàng)治療現(xiàn)狀及進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 PHC的微創(chuàng)手術(shù)治療

目前臨床上治療PHC最主要的方案是手術(shù)治療。傳統(tǒng)的肝部分切除術(shù)的創(chuàng)傷面大，出血量較多，易引起并發(fā)癥。最近幾年，腹腔鏡微創(chuàng)手術(shù)逐漸發(fā)展，是一種新型的手術(shù)方式，因其手術(shù)創(chuàng)面小，引起的應(yīng)激反應(yīng)較小，術(shù)中出血量和并發(fā)癥較傳統(tǒng)方式少，在臨床中越來(lái)越受到重視。黃純軍[5]觀察86例PHC患者行腔鏡微創(chuàng)手術(shù)治療，并與傳統(tǒng)肝部分切除術(shù)治療后的患者比較，結(jié)果顯示行腹腔鏡微創(chuàng)手術(shù)治療患者的手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、術(shù)后并發(fā)癥均顯著少于傳統(tǒng)手術(shù)切除組。近10年來(lái)，以達(dá)芬奇手術(shù)機(jī)器人為代表的手術(shù)系統(tǒng)逐漸商業(yè)化，在各種腹腔鏡手術(shù)中被廣泛應(yīng)用。與傳統(tǒng)的腹腔鏡相比，機(jī)器人系統(tǒng)能夠更精密地進(jìn)行解剖和體內(nèi)縫合操作[5]。對(duì)于部分PHC患者，其癌變部位位于肝臟后上段，利用機(jī)器人系統(tǒng)和現(xiàn)代的超聲引導(dǎo)可以克服傳統(tǒng)腹腔鏡切除術(shù)后上段肝臟切除的安全性問(wèn)題[6]。

2 PHC的介入治療

《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2017年版)》中指出：介入治療是目前針對(duì)原發(fā)性肝癌非手術(shù)治療的最常用方法之一[7]，其主要包括血管內(nèi)介入治療和非血管介入治療。目前臨床大部分采用血管內(nèi)介入，主要有肝動(dòng)脈灌注化療、肝動(dòng)脈栓塞、肝動(dòng)脈化療栓塞。在解剖學(xué)中，肝臟主要是由肝臟動(dòng)脈以及門靜脈進(jìn)行供血，正常的肝臟門靜脈血供占75%左右，肝動(dòng)脈血供約占25%，但肝臟的癌細(xì)胞主要是由肝動(dòng)脈進(jìn)行供血[8]。介入栓塞治療主要是根據(jù)這個(gè)血供特點(diǎn)，選擇性地對(duì)肝動(dòng)脈末梢進(jìn)行阻斷，致使肝臟的腫瘤細(xì)胞缺血缺氧死亡，進(jìn)一步可以聯(lián)合化療藥物進(jìn)行綜合治療。聯(lián)合介入栓塞治療可以顯著提高腫瘤局部藥物的濃度，加上緩釋或控釋技術(shù)，可以有效延長(zhǎng)藥物的作用時(shí)間，使化療藥物發(fā)揮最大作用，局部治療能夠有效減少藥物不良反應(yīng)。肝動(dòng)脈灌注化療是化療藥物經(jīng)腫瘤供血?jiǎng)用}灌注而發(fā)揮作用的治療方法，目前臨床常用的化療藥物主要有鉑類、蒽環(huán)類等。肝動(dòng)脈栓塞主要是指單純使用栓塞劑對(duì)腫瘤供血?jiǎng)用}進(jìn)行堵塞，阻斷對(duì)腫瘤組織的血供，達(dá)到殺死腫瘤細(xì)胞的作用。肝動(dòng)脈化療栓塞則是將栓塞劑與化療藥物混合在一起，通過(guò)腫瘤的供血?jiǎng)用}支注入并持續(xù)作用于腫瘤組織。劉禮軍等[9]對(duì)118例原發(fā)性肝癌患者進(jìn)行介入手術(shù)治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)進(jìn)行3年的治療后，經(jīng)肝動(dòng)脈化療患者生存率為26.2%(11/42)、選擇性肝動(dòng)脈化療栓塞患者生存率為54.3%(25/46)和經(jīng)皮肝穿刺瘤內(nèi)注射無(wú)水乙醇患者生存率為86.7%(26/30)。由此認(rèn)為微創(chuàng)介入治療可明顯延長(zhǎng)PHC患者存活時(shí)間，提高患者生存率，臨床療效更顯著。李釗[10]對(duì)40例原發(fā)性肝癌患者采用介入療法,對(duì)治療方式的應(yīng)用要點(diǎn)以及效果進(jìn)行研究，對(duì)照組和觀察組分別采用肝動(dòng)脈灌注化療法和肝動(dòng)脈栓塞法進(jìn)行治療。結(jié)果觀察組治療總有效率[95.0%(19/20)]明顯高于對(duì)照組[75.0%(15/20)]，提示采用肝動(dòng)脈灌注化療法治療的效果更佳。對(duì)比12個(gè)月的生存率，觀察組為55.0%(11/20)、對(duì)照組為30.0%(6/20)。原發(fā)性肝癌患者采用介入療法治療具有很好的效果，但進(jìn)行肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)介入治療的優(yōu)勢(shì)更為明顯，值得推廣應(yīng)用。

3 PHC的局部消融治療

局部消融治療主要是利用超聲引導(dǎo)對(duì)腫瘤進(jìn)行靶向定位，局部應(yīng)用化學(xué)或物理方法直接殺滅腫瘤組織，從而達(dá)到治療效果。局部消融治療主要包括射頻消融、冷凍治療、微波消融、無(wú)水乙醇注射治療以及高功率超聲聚焦消融等。利用超聲進(jìn)行引導(dǎo)具有方便、實(shí)時(shí)、高效的特點(diǎn)，但是針對(duì)某些超聲無(wú)法探及的病灶，結(jié)合CT及MRI等多模態(tài)影像系統(tǒng)可以更精確地觀察到病灶，對(duì)于肺、腎上腺、骨等轉(zhuǎn)移灶也可以利用MRI及CT引導(dǎo)進(jìn)行病灶消融[11]。局部消融治療主要用于腫瘤結(jié)節(jié)不超過(guò)3個(gè)、最大腫瘤直徑小于3 cm，或單個(gè)腫瘤直徑小于5 cm以及沒(méi)有鄰近器官、膽管和血管侵犯和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者[12]。

3.1 射頻消融 射頻消融是肝癌微創(chuàng)治療方法中最具代表性的治療方式，其具有微創(chuàng)、療效確切、安全性高的優(yōu)勢(shì)，是除切除術(shù)和介入治療外的第三大常用治療方式[13]。射頻消融主要是在超聲引導(dǎo)下穿刺至目標(biāo)腫瘤組織，射頻電極在腫瘤組織內(nèi)發(fā)射375～500 Hz高頻交變電流，激發(fā)電極針周圍離子的高速振動(dòng)、摩擦產(chǎn)熱，使目標(biāo)腫瘤組織局部溫度升高，從而分解細(xì)胞膜及骨架結(jié)構(gòu)，使目標(biāo)腫瘤組織凝固性壞死。付林等[14]對(duì)63例原發(fā)性肝癌患者行手術(shù)切除，并與射頻消融治療的近期及遠(yuǎn)期臨床療效進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組患者術(shù)后生存率、平均生存時(shí)間及復(fù)發(fā)率無(wú)明顯差異，但射頻組患者的術(shù)中出血量、手術(shù)時(shí)間及術(shù)后住院日均優(yōu)于手術(shù)切除組，腹腔出血、術(shù)后疼痛及感染發(fā)生率更低。Hu等[15]研究報(bào)道了肝癌合并脾功能亢進(jìn)患者行射頻消融聯(lián)合腹腔鏡下脾切除后患者的1年生存率為78.8%，與同期開放性肝切除聯(lián)合脾切除術(shù)的1年生存率相當(dāng)，但具有恢復(fù)快、價(jià)格更便宜等優(yōu)勢(shì)。臨床應(yīng)用中也發(fā)現(xiàn)射頻消融術(shù)不足的地方，主要有熱損傷、復(fù)發(fā)率和殘留率高、局部炎癥反應(yīng)等。因此，應(yīng)該注意消融電極的設(shè)計(jì)要精準(zhǔn)、精確，以避免熱損傷，減少病灶殘留和熱沉效應(yīng)等。

3.2 微波消融 微波消融是目前臨床上最常見的熱消融方法。與射頻消融術(shù)比較，微波消融在遠(yuǎn)期生存、局部療效和并發(fā)癥發(fā)生率方面均無(wú)明顯差異。但微波消融的消融效率更高，熱沉效應(yīng)比射頻消融術(shù)更少。微波消融可以一次性完全適形滅活直徑小于5 cm的小肝癌病灶，還可以激活機(jī)體的免疫力[16]。有研究顯示射頻消融術(shù)后可觀察到血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子和可溶性白介素2R的水平有所降低，提示機(jī)體免疫系統(tǒng)在發(fā)揮正常功能，因此微波消融在原發(fā)性肝癌的治療中具有臨床意義。梁輝等[17]探討了介入治療聯(lián)合微波消融對(duì)原發(fā)性肝癌治療的效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療患者在6個(gè)月、1年的生存率高于對(duì)照組，對(duì)原發(fā)性肝癌患者進(jìn)行介入治療聯(lián)合微波消融的療效更明顯，其免疫力相對(duì)更優(yōu)。

3.3 無(wú)水乙醇注射治療 無(wú)水乙醇注射主要用于腫瘤病灶直徑小于3 cm的治療[18-19]，因其具有脫水、凝固作用，在腫瘤直徑小于3 cm時(shí)乙醇在瘤體內(nèi)可完全滲透，使腫瘤細(xì)胞缺血、變性、壞死，達(dá)到殺死癌細(xì)胞的目的[20-21]。無(wú)水乙醇注射治療適用于貼近肝門的癌灶、膽囊及胃腸道的組織，安全性比熱消融更高，但其局部復(fù)發(fā)率比射頻消融術(shù)高[22]。

PHC是目前我國(guó)高致死率的惡性腫瘤之一，其治療方法一直是臨床研究的熱點(diǎn)[23-24]。近年來(lái)微創(chuàng)技術(shù)治療肝癌蓬勃發(fā)展，其具有微創(chuàng)、有效、安全、經(jīng)濟(jì)、恢復(fù)快、并發(fā)癥少等優(yōu)勢(shì)，但該技術(shù)也受到腫瘤直徑、腫瘤組織所在的位置和數(shù)目等諸多因素的限制，不能更好、更廣泛地對(duì)腫瘤組織進(jìn)行滅活[25]。 因此微創(chuàng)治療并不是單一的治療方法, 對(duì)PHC患者還需要進(jìn)行規(guī)范化、個(gè)體化的綜合治療，才能達(dá)到最佳的治療效果。