全身彌散加權(quán)成像在多發(fā)性骨髓瘤中的臨床應(yīng)用進(jìn)展

錢曉丹, 姚爽玲, 管 俊

(揚(yáng)州大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院 血液科, 江蘇 揚(yáng)州, 225000)

多發(fā)性骨髓瘤(MM)是漿細(xì)胞的惡性克隆性疾病，以骨髓中漿細(xì)胞克隆性增生并分泌/不分泌單克隆免疫球蛋白或其片段(M蛋白)為特征。骨髓瘤細(xì)胞與骨微環(huán)境之間的相互作用最終導(dǎo)致破骨細(xì)胞的激活和成骨細(xì)胞的抑制，從而導(dǎo)致骨丟失[1], 多以骨質(zhì)疏松、溶骨性損害及病理性骨折出現(xiàn)，其他表現(xiàn)則包括高鈣血癥、貧血、腎損傷。歐美國家的MM發(fā)病率約占所有惡性腫瘤的1%, 在血液系統(tǒng)腫瘤中其發(fā)病率僅次于淋巴瘤排在第2位，約占所有惡性血液病的10%以上[2]。血清學(xué)檢查、骨髓穿刺及活檢在診斷MM時是不可或缺的，而影像學(xué)檢查在MM中的作用也變得越來越重要。2015年，國際骨髓瘤工作組(IWMG)更新了活動性MM的管理指南，并批準(zhǔn)將全身磁共振成像用于初始疾病檢測和預(yù)后評估。活動性MM的定義為至少存在1個以上直徑≥5 mm的病灶，并且需要治療[3]。常規(guī)MRI僅提供解剖學(xué)信息，因此在MM患者的反應(yīng)評估中僅存在有限的用途。功能磁共振成像技術(shù)[如彌散加權(quán)成像(DWI)]提供的附加信息可提高骨髓浸潤的檢出率。全身彌散加權(quán)成像(WB-DWI)可在極短時間內(nèi)完成人體各部DWI成像，基本可以凍結(jié)人體的大部分生理活動所造成的影響，有利于發(fā)現(xiàn)全身各部位MM病灶，降低漏診率，將WB-DWI進(jìn)行黑白反轉(zhuǎn)即可得到與正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像(PET)圖像十分相似的圖像，因此又稱為全身骨類PET成像[4]。

1 DWI的工作原理

DWI主要依賴于組織內(nèi)微觀水平上的水分子隨機(jī)布朗運(yùn)動或自由擴(kuò)散，測量組織中水分子的隨機(jī)運(yùn)動來提供有關(guān)組織細(xì)胞流動性、細(xì)胞外空間彎曲度和細(xì)胞膜完整性的信息。與細(xì)胞完整性喪失的部位相比，較高細(xì)胞密度的部位具有更多的細(xì)胞內(nèi)及細(xì)胞膜成分，阻礙水分子流動性的程度更高[5]。因而, DWI可通過從細(xì)胞水平獲得功能信息，進(jìn)而區(qū)分正常組織和病變組織。

因?qū)?xì)胞密度，脂肪和骨髓細(xì)胞的相對含量、水含量及骨髓灌注的敏感性, DWI已被越來越多地用于評估骨疾病[6]。磁共振成像(MRI)能夠通過將擴(kuò)散敏化梯度應(yīng)用于T2加權(quán)序列來測量水的擴(kuò)散率。信號損失與水分子的自由運(yùn)動和擴(kuò)散梯度強(qiáng)度成正比。擴(kuò)散敏化梯度的信號強(qiáng)度和持續(xù)時間由其擴(kuò)散敏感系數(shù)(b值)表示，高b值(500～1 000 s/mm2)與細(xì)胞密度直接相關(guān)[7]。DWI的初始評估常通過目測評估高b值圖像上的信號強(qiáng)度分布來進(jìn)行，與常規(guī)MRI相比, DWI因極好的組織對比度更容易凸顯病灶[8]。高密度細(xì)胞組織在高b值圖像上顯得明亮，如實(shí)體瘤、腦和脊髓[9]。MM的DWI檢查可以定性評分，如果可以看到高信號局灶性病變或彌漫性高信號椎體，則定義檢查為陽性，表明水在高密度細(xì)胞組織中擴(kuò)散受限[10]。通過多b值圖像后處理，可計(jì)算出表觀擴(kuò)散系數(shù)(ADC)進(jìn)而量化病理狀態(tài)。ADC通過測量水分子運(yùn)動，并反映水分子與其環(huán)境之間的相互作用，可代表組織的擴(kuò)散特性，因此與組織細(xì)胞密度直接相關(guān)，可用于鑒別良惡性腫瘤及評估治療反應(yīng)[11]。

2 WB-DWI與其他影像學(xué)技術(shù)相比的優(yōu)劣勢

2.1 與X線檢查相比

通常，X線檢查只能檢測出30%～50%骨小梁丟失的病灶，這也解釋了X線敏感性低的原因，故X線無法發(fā)現(xiàn)骨小梁破壞20%但形態(tài)未發(fā)生異常的溶骨性病變[12]。另外，X線無法區(qū)分溶骨性病變及椎體壓縮性骨折是由MM或其他原因(如早期骨質(zhì)疏松癥、服用類固醇皮質(zhì)激素)所致[13]。Giles等[12]納入20例復(fù)發(fā)MM患者作為研究對象，均行WB-DWI及骨骼X線掃描，比較二者間受累病灶的大小及數(shù)目，結(jié)果顯示W(wǎng)B-DWI對病灶的檢出率顯著高于X線檢查; Dyrberg E等[14]對14例新診斷MM患者分別行全身X線及全身MRI[包括T1加權(quán)成像(T1WI)、短時間反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列(STIR)以及DWI]檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)全身MRI平均檢測出的病灶數(shù)目多于全身X線檢查。由此可見, WB-DWI對MM患者骨破壞的檢出率顯著高于X線檢查。

2.2 與電子計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)檢查相比

CT可以檢測出易被其所忽視的直徑<5 mm的溶骨性病變，靈敏度更高，特別是在常規(guī)X線攝影上疊加的區(qū)域，如肩胛骨、肋骨和胸骨[15]，但常規(guī)CT無法檢測出彌漫性骨髓浸潤及無溶解反應(yīng)的骨髓病變或浸潤[16]。此外, CT在MM療效監(jiān)測方面存在一定的局限性，因溶骨性病變部位即使在治療后也是持續(xù)存在的[17]。另外, CT增強(qiáng)檢查對比劑的使用存在誘發(fā)或加劇腎損害的可能，尤其對于并發(fā)腎衰竭的MM患者需慎用。常規(guī)CT輻射量大，也是臨床不可忽視的一點(diǎn)。與CT檢查相比, WB-DWI不使用對比劑、無輻射、對病灶檢出的敏感性高，更適用于MM患者，尤其是合并腎功能不全的患者[18]。

2.3 與常規(guī)MRI檢查相比

常規(guī)MRI因能直接顯示骨髓內(nèi)病變，目前已被大多臨床醫(yī)生所接受，同時MRI也是早期發(fā)現(xiàn)骨髓浸潤的最敏感工具，甚至在骨質(zhì)破壞發(fā)生之前[18]。但其成像過程往往較為復(fù)雜，而MM患者因其疾病特征常需要全身多部位成像，這就顯著延長了MRI成像的掃描時間[18]。而WB-DWI可在極短時間內(nèi)完成人體各部DWI成像，有利于發(fā)現(xiàn)全身各部位MM病灶，從而降低漏診率[19]。Larbi A等[20]將47例骨髓瘤患者T1加權(quán)序列、STIR及DWI序列圖像信息兩兩比較及三種序列共同用于評估MM所致骨破壞情況，結(jié)果顯示在MM患者中, T1WI、STIR及DWI三種成像共同評估(T1-STIR-DWI)和T1WI與DWI成像共同評估(T1-DWI)在檢測骨受累方面具有最高的診斷價值(T1-STIR-DWI: 敏感性=100.00%, 特異性=94.10%; T1-DWI: 敏感性=93.33%, 特異性=94.10%)。

2.4 與正電子發(fā)射斷層顯像/X 線計(jì)算機(jī)體層成像儀(PET/CT)檢查相比

Chen等[21]認(rèn)為，在MM中，對于檢測髓內(nèi)病變, WB-DWI在除顱骨外的所有區(qū)域都比PET/CT更敏感，無論是新診斷的患者還是以前治療過的患者，尤其是漿細(xì)胞比例低的患者。而對于髓外病變的檢測, WB-DWI具有與PET/CT相當(dāng)?shù)撵`敏度，這兩種方式的使用可以提供互補(bǔ)的信息。該研究對49例MM患者同時行WB-DWI及PET/CT檢查，觀察兩種檢查方式對病灶的檢出情況并進(jìn)行評估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，不管是髓內(nèi)病變(P<0.05)還是髓外病變(P>0.05), WB-DWI所檢出的病灶數(shù)量多于PET/CT。

3 不同人群WB-DWI表現(xiàn)

3.1 正常人WB-DWI表現(xiàn)

了解骨髓成分及其動態(tài)變化是正確解釋影像學(xué)表現(xiàn)的必備條件，無論是在常規(guī)MRI序列還是在高級MRI序列上都是如此。黃色骨髓在高b值圖像上表現(xiàn)為低信號及低表觀擴(kuò)散系數(shù)(ADC)值，這與其細(xì)胞密度相對較低，脂肪細(xì)胞相對豐富，水分子擴(kuò)散率降低，脂肪的疏水性，與紅骨髓相比較低的骨髓灌注量等多因素相關(guān)。紅骨髓具有較低的脂肪含量以及較高的水分子含量，兩者共同作用導(dǎo)致在高b值圖像上表現(xiàn)為高信號及較高的ADC值[22]。因此，正常骨髓的ADC非常低，而黃骨髓的ADC低于紅骨髓的ADC。在整個生命過程中，骨髓中脂肪成分的穩(wěn)定增加可能有助于解釋正常骨髓ADC隨年齡增長而減少的原因[23]。多數(shù)研究[24-26]中，正常骨髓ADC低于0.6×10-3mm2/s, 甚至低至0.15×10-3mm2/s, 特別是在具有非常突出的脂肪骨髓的老年人中。

3.2 意義未明的單克隆丙種球蛋白血癥(MGUS)、冒煙型骨髓瘤(SMM)及MM患者WB-DWI表現(xiàn)

MGUS患者在高b值圖像上表現(xiàn)為低信號及低ADC值，這是由于水分子擴(kuò)散受到限制，可以用黃色骨髓中高數(shù)量的脂肪細(xì)胞和低含量的水分子來解釋。從MGUS、SMM到MM, ADC值逐漸增加，但在MGUS、SMM和健康對照組之間的平均ADC值無顯著差異[10]。骨髓浸潤程度必須足夠高，才可導(dǎo)致在常規(guī)和彌散加權(quán)MRI上檢測到病灶部位的脂肪細(xì)胞減少[10]。

與正常骨髓相比, MM患者骨髓中的腫瘤區(qū)域在高b值圖像上表現(xiàn)為高信號及較高的ADC值，這可能與其脂肪細(xì)胞缺乏，較高的胞質(zhì)密度，骨小梁的破壞以及高細(xì)胞數(shù)量有關(guān)[9]。高b值圖像上的定性評估能夠凸顯病灶，局灶性MM病變表現(xiàn)為高信號病灶，而低信號為正常骨髓，彌漫性浸潤的特征也是高b值圖像上信號增加[5]。

由于定性評估參考標(biāo)準(zhǔn)與ADC值之間缺少可靠的相關(guān)性，僅通過單獨(dú)目測評估存在一定困難。已有研究[22, 25, 27]表明，骨髓瘤浸潤的骨髓顯示的ADC值與正常受試者骨髓的ADC值明顯不同。黃文陽等[28]研究了43例MM患者的WB-DWI表現(xiàn)，將其分為WB-DWI正常組和異常組, WB-DWI異常組的肋骨、胸骨、鎖骨、胸椎、腰椎、骨盆、肱骨近端、股骨近端、股骨干、脛骨干、脛骨近端ADC值分別為(0.66±0.15)×10-3、(0.71±0.20)×10-3、(0.67±0.17)×10-3、(0.63±0.17)×10-3、(0.69±0.20)×10-3、(0.83±0.36)×10-3、(0.76±0.13)×10-3、(0.64±0.17)×10-3、(0.70±0.22)×10-3、(0.97±0.18)×10-3、(0.83±0.18)×10-3mm2/s, 均顯著高于正常組(P<0.01)。Koutoulidis V等[24]對99例新診斷MM患者及16名健康對照組人員的脊柱進(jìn)行MRI掃描，包括DWI成像，并計(jì)算該部位ADC值，其中DWI成像表現(xiàn)正常、局灶性病變和彌漫性病變的ADC值分別為(0.360±0.110)×10-3mm2/s、(1.046±0.232)×10-3mm2/s和(0.770±0.135)×10-3mm2/s, 局灶型與正常型之間的ADC值存在顯著差異(P<0.001), 彌漫性、局灶性ADC值顯著高于正常型(P<0.001)。

4 療效評估及治療后隨訪

目前較多研究[29-32]發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過積極治療，對治療有反應(yīng)的MM患者ADC值可有一定程度增高。出現(xiàn)這一變化的原因主要是經(jīng)過治療后，腫瘤細(xì)胞溶解，水腫，從而導(dǎo)致高b值圖像上信號的增加[33]。Horger M等[32]對12例MM患者在治療前、治療開始后3周進(jìn)行WB-DWI(b=50, 400和800 s/mm2)檢查，通過測量平均ADC進(jìn)行定量圖像分析，評估骨髓和髓外表現(xiàn)，其中治療前受累病灶表現(xiàn)為一定程度的彌散受限，對治療有反應(yīng)組其ADC值平均增加63.9%(范圍為8.7%～211.3%), 唯一1例對治療無反應(yīng)者其ADC值下降了7.8%。另外Giles等[33]研究發(fā)現(xiàn)，對治療有反應(yīng)者其ADC值在治療后可有小幅度增加。Messiou等[34]發(fā)現(xiàn)，在治療后4～6周有反應(yīng)者的ADC值顯著增加，但在20周后ADC值沒有明顯變化。出現(xiàn)這一變化的原因主要是腫瘤細(xì)胞早期壞死/水腫，這與高ADC值相關(guān)，隨后病灶被正常骨髓脂肪組織所替代，從而減少ADC值及信號強(qiáng)度的總體增加[33, 35]。Zhang Y等[36]對72例MM患者在接受以硼替佐米為基礎(chǔ)的化療前及化療后(約21 d)分別行WB-DWI檢查，發(fā)現(xiàn)對治療有反應(yīng)的組別中，局灶性病變處在接受化療后ADC值較治療前有顯著增加，而彌漫性病變處ADC值在治療后有所下降，進(jìn)而表明WB-DWI可用于鑒別彌漫性浸潤型MM患者對誘導(dǎo)治療的反應(yīng)程度。

綜上所述, WB-DWI相對于其他影像學(xué)成像技術(shù)，可在短時間內(nèi)評估全身骨骼系統(tǒng)的局灶性病變，如溶骨性病變等，能有效提高M(jìn)M病灶的檢出率。同時, WB-DWI無對比劑的使用，尤其適用于伴有腎損傷的MM患者，且評估覆蓋范圍廣，檢查費(fèi)用相對較低，更符合中國國情，為大多數(shù)MM患者所接受，建議將WB-DWI推廣應(yīng)用于MM初篩及療效評估中。