抗糖尿病藥物治療阿爾茨海默病的研究進展＊

王 順，姜 婧，史術(shù)峰，田會玲，孫潤泉，胡 煜，李志剛＊＊

（1. 北京中醫(yī)藥大學針灸推拿學院 北京 1002488；2. 北京中醫(yī)藥大學護理學院 北京 102488；3. 北京中醫(yī)藥大學第三附屬醫(yī)院 北京 100029）

阿爾茨海默病（Alzheimer diseases，AD）是一種以認知功能損害為主要臨床表現(xiàn)的神經(jīng)退行性疾病，其發(fā)病最典型的兩個病理特征是β淀粉樣蛋白（amyloidβ，Aβ）沉積形成的老年斑和tau 蛋白過度磷酸化形成的神經(jīng)原纖維纏結(jié)（neurofibrillary tangles，NFTs）[1]。對于AD 目前尚無有效的治療手段，僅有的幾種藥物如多奈哌齊、美金剛等在臨床中也僅能改善癥狀。2 型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）是一種以胰島素抵抗（insulin resistance，IR）和進行性胰腺β細胞衰竭為特征的疾病。流行病學研究很早就注意到癡呆癥與T2DM 的相關(guān)性[2-4]，而AD 是導致癡呆癥最常見的原因，占所有癡呆癥的60%～80%。研究表明，與正常人群相比，具有T2DM病史的人群會增加50%～150%患AD 的風險[5-7]，外國學者預測全球AD 患病人數(shù)到2050 年將超1 億人[8]。如果能夠確切證實AD 和糖尿病之間的聯(lián)系，那么隨著肥胖癥和人口老齡化加劇導致的糖尿病患病率持續(xù)上升，未來AD 的患病人數(shù)可能比目前預測的數(shù)值更大，這將在世界范圍內(nèi)造成沉重社會和經(jīng)濟負擔[9]。本課題組多年從事針灸治療AD 的療效及機制研究，雖然針灸療法能夠達到與上述西藥療效相當甚至略勝一籌的水平，且具有不良反應少的優(yōu)勢，但仍未能達到使疾病轉(zhuǎn)歸的滿意療效。由于T2DM 與AD 的發(fā)病具有顯著相關(guān)性，且具有重合的病理學改變模式，因此，探索能否通過現(xiàn)有的抗糖尿病藥物對AD 進行有效控制或逆轉(zhuǎn)具有重要的臨床意義和社會價值。

1 T2DM加重AD的機制

在很長一段時間內(nèi)，大腦一直被認為是不依賴胰島素的組織，因為胰島素不能影響腦組織中大量葡萄糖的攝取。直到放射免疫分析后發(fā)現(xiàn)腦組織中的胰島素和胰島素受體均十分豐富[10-12]，通常大腦中的胰島素濃度比血漿高10～100倍，且完全不受外周激素狀態(tài)的影響[13-14]，因此提出了胰島素對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的廣泛性生理調(diào)節(jié)假說。關(guān)于中樞的胰島素來源目前有兩種認識，其一認為外周產(chǎn)生的胰島素可以主動轉(zhuǎn)運到大腦中[15]，另一方面認為胰島素可在海馬、前額葉皮質(zhì)、嗅球和內(nèi)嗅覺皮質(zhì)等腦區(qū)產(chǎn)生[16-19]。雖然目前大腦胰島素的確切來源仍有爭議，但最近的研究表明，前腦部分的胰島素可能在負責各種記憶功能的區(qū)域發(fā)揮神經(jīng)保護作用[20-21]。

另外，有學者通過研究胰島素對T2DM 小鼠認知功能、胰島素相關(guān)信號通路和tau 蛋白磷酸化的影響發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過胰島素治療的T2DM 小鼠認知功能得到了改善，同時，該研究表明糖尿病小鼠腦內(nèi)改變的原因不是高血糖，而是胰島素缺乏[22]。

1.1 腦組織胰島素抵抗與Aβ沉積

Aβ的大小在 39～43 個氨基酸之間，它們來自β淀粉樣蛋白前體蛋白（β-amyloid precursor protein，APP），該蛋白通過β和γ分泌酶的作用而裂解形成的Aβ在正常衰老的大腦中亦存在。但是，Aβ的異常聚集和以Aβ為中心的細胞外病理性老年斑的形成是AD的典型組織病理學特征，其核心由Aβ形成，周圍有較高含量的炎性蛋白、激活的膠質(zhì)細胞等成分[23-26]。動物實驗和細胞實驗均表明，Aβ沉積對神經(jīng)元突觸有毒性，能夠?qū)е录毎趸瘬p傷、線粒體功能障礙等改變，并最終誘導細胞死亡。

在正常情況下，胰島素含量升高會加速Aβ從大腦中的清除，防止其在細胞外沉積，從而減少老年斑的形成[27]。AD 患者的腦組織中 Aβ寡聚體激活 JNK 通路，引起胰島素受體底物-1（insulin receptor substrate-1，IRS-1）和 tau 蛋白的含量升高[28]。同時，研究表明Aβ能夠減少胰島素受體在細胞表面的分布，從而抑制胰島素發(fā)揮功能并導致胰島素抵抗（Insulin resistance，IR）加重[29-30]。由此可知，IR 會減弱 Aβ在大腦的清除速度，而Aβ寡聚體可以通過IRS-1絲氨酸磷酸化加重腦組織IR，這種正反饋調(diào)節(jié)會進一步降低Aβ的清除率，增加細胞外Aβ的沉積[31]。

Aβ的降解受到多種酶調(diào)控，如胰島素降解酶（insulin degrading enzyme，IDE）、腦啡肽和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶，以及多種絲氨酸蛋白酶[32-33]。由于IDE 能夠同時降解胰島素、糊精和Aβ42，所以它被認為是連接高胰島素血癥、IR 和AD 的紐帶[34]。在小鼠模型中，胰島素抵抗通過增加γ-分泌酶活性和降低IDE 導致大腦淀粉樣變性增加[35]。此外，在攜帶載脂蛋白E-ε4基因的AD 患者中，IDE 在海馬等區(qū)域的表達大大降低[36]。

1.2 腦組織胰島素抵抗與神經(jīng)原纖維纏結(jié)

AD 的另外一個核心病理表現(xiàn)是NFTs 的形成，而tau 蛋白是構(gòu)成這種異常結(jié)構(gòu)的重要成分，NFTs 的數(shù)量和分布與疾病的嚴重程度有直接的關(guān)聯(lián)[37-38]。Tau蛋白是一種微管相關(guān)蛋白。在其天然構(gòu)象下，tau是一種可溶性未折疊蛋白，參與腦組織細胞結(jié)構(gòu)微管的穩(wěn)定和軸突的生長。然而，過度磷酸化的tau 則是產(chǎn)生病理改變的基礎，它們的聚集特性在多種神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機制里發(fā)揮了重要作用[39]。研究表明，NFTs 通過tau 蛋白的過磷酸化在神經(jīng)元內(nèi)部形成[40]，這一病理過程導致神經(jīng)纖維的解離和成對螺旋絲的形成，最終會損害神經(jīng)細胞的骨架結(jié)構(gòu)并促使其崩解[41]。在AD 患者的大腦中，過磷酸化tau 的含量比正常人群提高數(shù)倍[42]。

一些研究表明胰島素和胰島素抵抗與tau 聚集體的形成有關(guān)。Tau 的聚集程度是由其磷酸化程度決定的，而這個程度又是由激酶和磷酸酶的局部活性控制。外周循環(huán)中的胰島素注入對tau 磷酸化具有雙相調(diào)節(jié)效應。短期向人神經(jīng)母細胞瘤細胞或大鼠原代皮層神經(jīng)細胞給予胰島素會導致tau 蛋白幾個絲氨酸、蘇氨酸殘基的迅速過磷酸化，而長期暴露會導致這些位點的磷酸化程度下降[43-44]。這種先升高后降低的現(xiàn)象受糖原合成酶激酶-3β（synthase kinase-3，GSK-3β）活性的直接影響。目前，普遍認為GSK-3β是負責?；撬崃姿峄闹饕っ?，而胰島素可通過PKB/Akt 通路調(diào)節(jié)其活性。在 GSK-3β的上游，PKB/Akt 本身也可直接促使tau 蛋白的絲氨酸、蘇氨酸殘基磷酸化。蛋白磷酸酶2A（protein phosphatase 2A，PP2A）是AD 和2 型糖尿病中涉及的另外一種共同作用的激酶，動物實驗和臨床研究中均證明該酶活性可被胰島素抑制[45-49]。值得注意的是，上述三種酶除了均能在胰島素作用下調(diào)控AD 病理過程外，同時，GSK-3β、PKB/Akt 和 PP2A 互相之間同樣存在調(diào)節(jié)效應以及對tau 蛋白多個位點的不同偏好[50]。整體來看，胰島素對GSK-3β誘導的tau 磷酸化增強和PP2A誘導的tau 去磷酸化減弱的聯(lián)合作用可能是解釋AD和腦組織胰島素抵抗時tau 蛋白聚集趨勢增加的基礎。

2 抗糖尿病藥物對AD的治療作用

鑒于前述T2DM和AD之間的多重聯(lián)系，我們可以推測目前常見抗糖尿病藥物或許能在AD 的治療中發(fā)揮作用。國內(nèi)外的不同研究探索了抗糖尿病藥物治療AD 的可能的神經(jīng)保護機制，其中部分藥物還在AD和輕度認知障礙（mild cognitive impairment，MCI）兩種疾病進行了初步的臨床試驗。

2.1 胰島素和胰島素類似物對AD的治療作用

基礎實驗證明，在腦室注射鏈脲佐菌素誘導的認知功能障礙的大鼠模型中，腦室內(nèi)注射長效胰島素類似物可以阻斷大鼠認知功能的下降，使大鼠學習能力顯著提高[51]。不伴有高血糖的高胰島素血癥可以增強成年AD 患者的記憶，這表明胰島素在促進記憶方面起著重要作用?；仡櫺耘R床研究表明，AD 或MCI 患者鼻腔注射胰島素8周后，言語記憶得到了顯著改善，日常生活中功能水平也有一定提高，其他認知功能無明顯改善[52-53]。進一步研究表明，連續(xù)21 天給予鼻內(nèi)胰島素能夠改善AD 和MCI 受試者的注意力和言語記憶，并提高血漿中短型Aβ的濃度，導致 Aβ40/42 比值增加[54]。

值得注意的是，胰島素改善認知功能對不攜帶載脂蛋白E4（APOE4）變異基因人群更加明顯，而攜帶APOE4 基因的人群在注射胰島素后反而表現(xiàn)出記憶力下降的趨勢，這表明載脂蛋白E 可能在中樞的胰島素調(diào)控方面發(fā)揮作用。鑒于目前研究認為APOE4 基因是AD 最主要的遺傳危險因素[55]。故胰島素及其類似物對AD 人群是否能夠發(fā)揮理想中的作用尚有待于進一步的基礎和臨床研究，根據(jù)目前研究結(jié)果可以推測的是，胰島素及胰島素類似物或許對不攜帶APOE4 基因的AD 患者才能起改善認知功能的作用。

2.2 二甲雙胍對AD的治療作用

二甲雙胍是一種目前臨床最常用的抗糖尿病口服藥，能夠增加組織的胰島素敏感性，抑制肝臟糖異生，口服二甲雙胍后，能迅速跨越血腦屏障，在腦組織蓄積[56]。細胞實驗表明，二甲雙胍治療能夠增加神經(jīng)元細胞系對胰島素的敏感性，并抑制AD 神經(jīng)組織中的相應分子和病理變化，改善AD 患者的記憶障礙[31,57]。此外，在野生型和tau 轉(zhuǎn)基因小鼠的原代神經(jīng)元中，二甲雙胍治療能夠降低tau 蛋白的磷酸化。在瘦素抵抗肥胖小鼠模型中，應用二甲雙胍可以降低海馬中tau 蛋白總量和磷酸化tau 蛋白的比例，但對小鼠的空間學習和記憶沒有顯著影響[58]。一項病例對照研究評估了服用不同抗糖尿病藥物的T2DM 患者發(fā)生AD 的風險，結(jié)果表明，長期使用磺脲類、噻唑烷二酮類或胰島素與發(fā)生AD 的風險改變無關(guān)，采用二甲雙胍治療的患者AD 略有增加[59]。最近，二甲雙胍在80 名MCI 患者中開展了歷時1 年的隨機雙盲對照試驗，結(jié)果顯示，與安慰劑相比，二甲雙胍組的言語記憶得分發(fā)生了顯著提高。兩組的大腦葡萄糖攝取和血漿Aβ含量沒有顯著差異[60]。上述不同研究在二甲雙胍治療AD 在功能和病理方面分別出現(xiàn)了相反的結(jié)果，可能受到疾病程度、用藥劑量等因素影響，但二甲雙胍在治療AD 方面已表現(xiàn)出一定的潛力，其對AD 的治療作用和機制仍需要更加深入、完善的研究。

2.3 噻唑烷二酮類化合物對AD的治療作用

這類藥物屬于過氧化物酶體增殖物激活受體-γ（peroxisome proliferator-activated receptor-γ，PPARγ）的激動劑，除能降低胰島素不足引起的血糖升高外，還能改善胰島素抵抗和減少膽固醇代謝異常[61]。研究表明，PPARγ在AD 患者大腦顳葉皮質(zhì)中的表達較正常人群增加，可調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細胞介導的炎癥反應，減少Aβ沉積，改善患者的認知和記憶能力[62]。羅格列酮在AD 和MCI 患者中的研究表明，與安慰劑相比，6 個月的治療能夠改善延遲回憶和注意力[63]。一項用三種不同劑量的羅格列酮（2 mg、4 mg或8 mg，為期6個月）的研究表明，僅服用8 mg 劑量羅格列酮的不攜帶APOE4基因的AD 患者的認知功能較服藥前有顯著改善[64]。近年一項關(guān)于AD 患者中PPARγ激動劑作用的分析表明，吡格列酮只有在AD 早期階段和輕中度AD中有改善患者認知功能的情況[65]。

2.4 胰高血糖素樣肽-1 類似物和二肽基肽酶-4 抑制劑對AD的治療作用及可能機制

胰高血糖素樣肽-1（Glucagon-Like Peptide-1，GLP-1）是一種由腸道分泌的調(diào)控胰島素釋放的激素，其受體存在于胰腺β細胞上，在血糖升高時促進胰島素的釋放。天然的GLP-1 在分泌后幾分鐘內(nèi)就會被二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase-4，DPP-4）降解，因此，抗DPP-4 作用的GLP-1 類似物已被開發(fā)出來用于糖尿病臨床。同時，研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1 受體同樣存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，特別是在下丘腦、海馬、大腦皮層和嗅球[66]。GLP-1 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中已表現(xiàn)出了多種有利的作用，其中GLP-1 受體的激活可以防止細胞凋亡，具有神經(jīng)保護作用，并誘導軸突生長，特別是在海馬區(qū)域[67]。利拉魯肽是一種人GLP-1 類似物，用于治療糖尿病。給予AD 轉(zhuǎn)基因小鼠利拉魯肽8周，可防止記憶損傷、神經(jīng)元丟失和海馬軸突損傷。此外，根據(jù)激活的小膠質(zhì)細胞測定，利拉魯肽能夠減少淀粉樣斑塊沉積40%～50%，并減少炎癥反應[68]。在海馬內(nèi)注射Aβ誘導的AD 大鼠中，利拉魯肽預處理可明顯改善大鼠的學習和記憶能力[69]。進一步的研究表明，利拉魯肽可促進神經(jīng)發(fā)生，減少tau 過度磷酸化，并能改善AD 轉(zhuǎn)基因小鼠的微血管病變[70-71]。值得關(guān)注的是，研究表明利拉魯肽除能改善認知功能外，甚至能夠逆轉(zhuǎn)小鼠AD 晚期的Aβ沉積，這在之前一直被認為是不可逆的病理改變[72]。沙格列汀和維達格列汀為DPP-4 抑制劑，已獲批用于臨床治療糖尿病。有研究表明，口服沙格列汀和維達格列汀均可減少Aβ沉積、tau 磷酸化和炎癥標志物，并改善患者的記憶能力[73-74]。

3 討論

大量研究表明，T2DM 與AD 發(fā)病具有緊密聯(lián)系，兩種疾病共同存在組織胰島素抵抗、胰島素缺乏、炎癥和氧化應激等多種相同的病理學基礎。

從AD與T2DM共性特點的角度考慮，目前已經(jīng)在臨床成熟使用的抗糖尿病藥物，或許在改善AD 癥狀和病理進程方面具有一定的正面作用，國內(nèi)外已有不少學者著眼于此開始研究。多項薈萃分析表明不同類型的抗糖尿病藥物對于AD 患者認知功能（尤其是記憶功能）和AD 典型病理改變Aβ沉積及NFTs 形成具有有益的調(diào)節(jié)作用。抗糖尿病藥利拉魯肽具有逆轉(zhuǎn)小鼠Aβ沉積的表現(xiàn)，而在此前，Aβ的沉積被認為是AD 中一種不可逆的病理進程，這一發(fā)現(xiàn)使我們在治療AD的藥物篩選中，增加了一種新的思路。

抗糖尿病藥物對AD 的確切療效，仍有待于大型雙盲隨機對照臨床試驗的高水平證據(jù)來證實。根據(jù)目前發(fā)表的臨床試驗記錄和結(jié)果來看，未來若要開展此類試驗，需要對患者的病程、癥狀嚴重程度、用藥劑量和疾病相關(guān)基因表達（如載脂蛋白E4）等因素進行詳細的檢測和記錄，以便在試驗結(jié)束后對患者情況進行分層分析。在本文涉及的研究中，不同類型抗糖尿病藥物的作用靶點和機制不盡相同，但都能對AD 患者發(fā)揮正面或負面的作用，足以說明抗糖尿病藥對AD 具有確切調(diào)節(jié)作用。但是必然存在目前尚未關(guān)注到的上游因素，正如載脂蛋白E4 等位基因的表達情況，決定著二甲雙胍對T2DM 患者認知功能是有益還是有害一樣。我們有理由相信，抗糖尿病藥物為AD的治療展現(xiàn)了新的前景，在特定人群中或許能夠成為輔助治療AD的藥物。