早期姑息治療加抗癌治療能否改善晚期肺癌患者的總體生存率

韓永永，李德生，張力為

（新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院，新疆 烏魯木齊）

0 引言

患有晚期癌癥的患者經(jīng)常出現(xiàn)破壞性的身體和心理社會癥狀，需要進行個性化評估和管理。另外，患者經(jīng)常出現(xiàn)生活功能下降，以及精神和對經(jīng)濟上的擔憂[1]。他們的主要照料者和其他家庭成員也可能會遭受身體和情緒上的困擾，因此需要對患者的疾病進行咨詢和教育。此外，患者及其家人需要就其未來的醫(yī)療保健需求就醫(yī)療保健目標和高級護理計劃進行討論[2]。世界衛(wèi)生組織（WHO）在腫瘤工作的綜合規(guī)劃中確定了預防、早期診斷、根治治療和姑息治療四項重點。由此可見，姑息治療是癌癥控制方面一個必不可少的內(nèi)容。世界衛(wèi)生組織對姑息治療的定義是“姑息治療醫(yī)學是對那些對治愈性治療不良反應的病人完全的主動的治療和護理”。緩解患者疼痛及相關癌癥晚期身體反應的癥狀，并且主動了解患者社會及心理狀態(tài)。就是為了提高患者及其家人的生活質(zhì)量。WHO對于姑息治療做了更深層次的解釋，強調(diào)有效控制癥狀、主動了解患者的需求和改善生活治療。值得注意的是：姑息治療對于癌癥晚期病人來說，應該與放化療并用，是放化療的有效補充，并非單獨存在的治療方式，也是為了讓臨床醫(yī)生從癌癥治療的初始就可以“更好的了解和管理令人痛苦的臨床并發(fā)癥”。

1 定義

姑息治療可定義為“一種通過早期發(fā)現(xiàn)評估和治療手段預防和減輕痛苦，從而改善患者及其家人的生活質(zhì)量的方法，主要改善的疼痛癥狀和其他包括身體，心理和精神方面的問題”[3]。在過去的幾十年中，姑息治療在癥狀管理，心理社會護理，溝通，復雜的決策制定和醫(yī)療過渡方面獲得了專業(yè)知識。自1976年在加拿大蒙特利爾成立第一個姑息治療室以來[4]，這些計劃已在世界各地的許多急診醫(yī)院和癌癥中心開始提供[5]。現(xiàn)在姑息醫(yī)學在許多國家認可的專業(yè)，而且它對于提高護理質(zhì)量不斷增長的證據(jù)基礎[6]。然而，癌癥患者繼續(xù)被推薦到這些項目的數(shù)量仍然很少，而且大多數(shù)病程較晚[7]。

2 姑息治療在國內(nèi)外的發(fā)展歷程

姑息治療可謂是近代醫(yī)學中較為年輕的一門分支，在國外受到跟多的重視，在歐洲及美洲尤為明顯，已經(jīng)成立多家醫(yī)療機構(gòu)，并且配備了由各領域組成的“醫(yī)療團隊”，這其中包括醫(yī)生、護士、心理學家、社會志愿者、理療師、宗教人士等，團隊對需要姑息治療的病人進行治療。姑息治療在美國已成為美國醫(yī)學專業(yè)委員會正式的亞專業(yè)，并且被批準成為醫(yī)學教育的培訓項目。我國癌癥姑息治療事業(yè)相對于西方國家發(fā)展較晚，起始于20世紀80年代初，剛開始并未得到社會的認可。1990我國政府與WHO共同在廣州召開了關于姑息治療的專題會議，才正式把WHO癌癥三階梯止痛治療推向全國。1994年8月中國抗癌協(xié)會癌癥康復與姑息治療專業(yè)委員會正式成立，并已成功召開了四屆全國學術(shù)會議。

3 姑息治療在癌患者中的應用

肺癌是對人類健康危害最大的惡性腫瘤之一，其死亡率居惡性腫瘤死亡率之首位。肺癌的外科治療已有70余年歷史，手術(shù)技術(shù)日臻成熟，已出現(xiàn)了以視頻輔助胸腔鏡為代表的微創(chuàng)胸外科技術(shù)，但肺癌外科治療療效并無明顯提高。近年來，數(shù)個大型Ⅲ期前瞻性隨機對照臨床研究證實，輔助化療可顯著延長肺癌手術(shù)后生存期。正確地手術(shù)前分期，嚴格掌握肺癌手術(shù)適應證，降低手術(shù)創(chuàng)傷，規(guī)范肺癌根治性手術(shù)，減少圍手術(shù)期合并癥和堅持以循證醫(yī)學為基礎的個性化綜合治療是提高肺癌外科治療結(jié)果的正確方向。非小細胞肺癌是肺癌最常見的組織學類型，發(fā)病率逐年增高，無論是在我國還是全球，都已成為致死率最高的腫瘤。數(shù)十年前，由于肺癌治療手段單一，導致晚期肺癌患者生存期短，生存質(zhì)量難以得到保障。近年來吉非替尼、厄洛替尼、克唑替尼等分子靶向藥物先后進入臨床應用，使晚期非小細胞肺癌患者的生存期及生存質(zhì)量都得到了質(zhì)的飛越。2014年，美國臨床腫瘤學會(ASCO)及歐洲腫瘤內(nèi)科協(xié)會(ESMO)年會上均有大量關于非小細胞肺癌診治進展的重要報道。轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌（NSCLC）是全球癌癥的主要死亡原因[8]，是是一種讓人逐漸衰弱的疾病，可導致患者有高負擔的癥狀和較差的生活質(zhì)量；經(jīng)確診后預后不到幾年。目前，新的靶向療法正在改變這種疾病的過程中，尤其是對于具有腫瘤呈現(xiàn)某些基因突變驅(qū)動的患者，如突變激活EGFR，ALK易位，ROS重排Met擴增或突變，以及最近，免疫療法的引入改變了轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌的預后[9]。然而，晚期NSCLC仍然是無法治愈的疾病，大多數(shù)患者的預后較差，因此改善生活質(zhì)量和緩解癥狀仍然是治療的主要目標。

4 姑息治療（EPC）聯(lián)合抗癌治療在晚期NSCLC中的可行性和有效性

Temel等人[10]在II期研究中證明了早期姑息治療（EPC）聯(lián)合抗癌治療在晚期NSCLC中的可行性和有效性，隨后在III期研究中，EPC患者之間的總體生存率（OS）也更高。在這項研究之后，其他試驗研究了在SC中添加EPC對晚期NSCLC患者的OS和患者相關結(jié)局改善的作用。我們收集了在該領域進行并發(fā)表的所有研究并評估了其結(jié)果：其目的實質(zhì)上是評估是否有足夠的證據(jù)推薦在現(xiàn)實世界中為晚期NSCLC患者引入早期姑息治療。Temel等人的研究[11]是第一個評估晚期NSCLC患者早期采用姑息治療的隨機對照試驗。這項研究還評估了OS的生存時間，從入組時間到死亡時間或到2009年12月1日為止，對仍然存活的患者進行了計算（但該研究并非專門針對OS設計）。中位生存期估算如下：整個樣本（151例患者）為9.8個月（95%置信區(qū)間 7.9至11.7），EPC組（77例患者）為11.6個月（95%可信區(qū)間6.4至16.9），SC組（74例患者）為8.9個月（95%CI 6.3至11.4）（p = 0.02（使用對數(shù)秩檢驗）[11]。

5 EPC組與晚期姑息治療和無姑息治療臨床對比

在Nieder等人的研究中[12]，將EPC組與晚期姑息治療和無姑息治療進行比較。EPC組的OS明顯更好，尤其是：接受額外早期姑息治療的患者中位生存期為14.0個月，晚期姑息治療為6.7個月，無姑息治療組為7.7個月（P=0.001）。在這項研究中，接受額外姑息治療的患者更有可能接受全身性抗癌藥物和更多療法的治療，在早期額外姑息治療組中表現(xiàn)較為明顯。在Nieder等人的研究中[12]，除了OS外，還分析了生命最后一個月的積極抗癌治療和生命最后三個月的住院治療。接受早期或晚期額外姑息治療的患者比未接受額外姑息治療的患者明顯年輕（P= 0.005）。接受額外姑息治療的患者更有可能接受全身性抗癌藥物和更多療法的治療，特別是在EPC組（P=0.001）。

在King等人的研究中[13]除OS外，還評估了化學療法的利用率，參與臨床試驗和臨終關懷的資源利用率。兩組之間的化療利用率，包括生命最后14天和30天內(nèi)的化療方案和化療方案的數(shù)目，沒有差異。

6 結(jié)論

從綜述中包括的研究來看，EPC的OS和患者報告的結(jié)局均優(yōu)于SC組，這表明可以建議盡早為肺癌患者引入姑息治療。通過引入新藥，也許OS或無進展生存期（PFS）更好。EPC是一種患者護理的新方法，無需使用新藥或先進的外科放射療法即可獲得更好的生活質(zhì)量和OS。在Temel等人的研究中[11]，EPC組的患者中有33%接受了積極的報廢治療，而SC組的患者中只有54%（P=0.05）；此外，SC組患者的復蘇喜好少于EPC組患者的門診電子病歷記錄，這是澄清和確?；颊咴谏K了時對其護理的尊重的必不可少的步驟[11]。必須強調(diào)的是，積極性較低的臨終護理不會對生存產(chǎn)生不利影響，而與SC患者相比，EPC患者的生存期得到了改善。盡管研究組采用相似的癌癥治療方法，但與SC相比，EPC患者的生活質(zhì)量有所改善。兩組之間的抑郁癥發(fā)生率也有顯著差異，EPC組的抑郁癥患者中有大約一半的患者在HADS上表現(xiàn)出臨床上明顯的抑郁癥狀，而這種效果并不是由于抗抑郁藥的使用[11]。先前的數(shù)據(jù)表明，轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌患者的生活質(zhì)量降低和情緒低落與生存期縮短有關。姑息治療與標準腫瘤治療的整合可能會促進抗癌治療的最佳和適當給藥，尤其是在生命的最后幾個月。通過更早地轉(zhuǎn)至臨終關懷計劃，患者可以得到更好的癥狀管理，從而穩(wěn)定病情并延長生存期的護理。姑息治療對目前醫(yī)療發(fā)展有深遠的現(xiàn)實意義。（1）以“疾病為導向”轉(zhuǎn)向為“以患者為導向”。醫(yī)務人員除了通過專業(yè)技術(shù)，緩解患者軀體癥狀，對于“末期疾病”患者的關懷需求與對癥狀的治療同等重要。需要越發(fā)關注“人”，而不僅僅是“病”；（2）節(jié)約醫(yī)療資源。姑息醫(yī)學在美國，歐洲和亞洲一些發(fā)達國家都已經(jīng)證實了其符合最小化的衛(wèi)生經(jīng)濟學評估，有利于有限醫(yī)療公共資源的合理分配利用；（3）緩解醫(yī)患關系。姑息治療十分注重與患者及其家屬溝通，提倡醫(yī)護與患者是伙伴、平等關系，而且對醫(yī)務人員溝通技巧的培訓在姑息醫(yī)學教育培訓中占有十分重要的地位。在姑息治療過程中，醫(yī)務人員注重與患者溝通的技巧，在一定程度上緩解了醫(yī)患關系緊張，具有重要的臨床意義。所以，姑息治療是一種很正面、很積極的治療手段，并不是人們認為的對患者置之不理、任其自生自滅的放棄治療。姑息治療其實就是相對于根治性治療的一種治療方法，我們應該正確認識，而且是否選擇姑息治療，還要根據(jù)醫(yī)生的意見，并且遵從患者自己的想法決定。通過大量的研究和實踐我們可以看到，姑息治療并不等同于臨終關懷，可以簡單的理解為支持治療和舒緩治療。這就要求姑息治療不僅僅治療疾病本身，更要關注患者本人。正如心理社會腫瘤學締造者吉米.霍蘭教所講：醫(yī)學不僅僅是裝在瓶子里的藥！希望醫(yī)學界通過更加系統(tǒng)、全面、客觀、科學的姑息治療，為我們中國腫瘤患者帶來的“私人定制”的抗癌及姑息治療方案。