• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    沙庫巴曲纈沙坦在心血管疾病中應(yīng)用研究進展

    2020-12-28 15:13:26李麗趙文萍
    實用心腦肺血管病雜志 2020年5期
    關(guān)鍵詞:庫巴纈沙坦心血管

    李麗,趙文萍

    世界范圍內(nèi),心力衰竭已成為流行疾病和難以攻克的難題,預(yù)計到2020年,無論在發(fā)達國家還是發(fā)展中國家,心力衰竭患者將超過感染性疾病及癌癥成為人類致死、致殘的主要原因[1]。近10年來,多項心力衰竭領(lǐng)域重要研究結(jié)果顯示,沙庫巴曲纈沙坦用于治療射血分數(shù)降低的心力衰竭(HFrEF)優(yōu)于傳統(tǒng)藥物血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARB),目前,已經(jīng)被歐美和我國心力衰竭相關(guān)指南列為Ⅰ類推薦[2-4]。PARADIGM-HF研究表明,沙庫巴曲纈沙坦在降低慢性穩(wěn)定性HFrEF患者心血管死亡或心力衰竭相關(guān)住院方面優(yōu)于依那普利(相對風(fēng)險降低20%)[5]。2019年歐洲心臟病學(xué)會專家共識會議報告指出,為減少新發(fā)HFrEF或失代償性心力衰竭〔左心室射血分數(shù)(LVEF)<40%〕住院患者不良事件、改善患者預(yù)后和優(yōu)化管理,可直接應(yīng)用沙庫巴曲纈沙坦作為此類患者的起始治療藥物[6]。隨著研究的不斷深入,沙庫巴曲纈沙坦在射血分數(shù)中間值的心力衰竭(heart failure with mid-range ejection fraction,HFmrEF)、射血分數(shù)保留的心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction,HFpEF)、急性失代償性心力衰竭(acute decompensated heart failure,ADHF)、急性心肌梗死、高血壓、慢性腎臟?。╟hornic kidney disease,CKD)、糖尿病及兒童心力衰竭等諸多方面的研究取得進展,但臨床獲益及機制尚未完全明確,現(xiàn)將其基礎(chǔ)及臨床研究綜述如下。

    1 沙庫巴曲纈沙坦在HFrEF的研究進展

    1.1 心臟重構(gòu)是心力衰竭生理和病理改變的基礎(chǔ) 心力衰竭后交感神經(jīng)系統(tǒng)(sympathetic nervous system,SNS)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin- aldosterone system,RAAS)被激活,惡性循環(huán)導(dǎo)致心力衰竭惡化,利鈉肽系統(tǒng)(natriuretic peptide system,NPs)與RAAS作為腎臟與心血管自身穩(wěn)定的反向調(diào)節(jié)劑,通過舒張血管和抗心臟重構(gòu)達到治療和逆轉(zhuǎn)心力衰竭進展[7]。腦啡肽酶(enkephalin,NEP)是一種中性內(nèi)肽酶,主要降解內(nèi)源性利鈉肽(natriuretic peptide,NP)。雖然抑制NEP后能增加內(nèi)源性NP,但研究顯示,單獨使用NEP抑制劑(enkephalin inhibitors,NEPI)并未對心力衰竭或原發(fā)性高血壓病患者有明顯臨床益處,原因在于NEP除了能降解NP外,還能抑制多種血管舒張分子的合成和增強強效血管收縮肽如血管緊張素Ⅰ、Ⅱ的作用,進而增強RAAS,中和NP[8]。ARB抑制血管緊張素Ⅱ受體,與NEPI聯(lián)用即沙庫巴曲纈沙坦(LCZ696)抑制RAAS同時增強NPs,不抑制參與緩激肽降解的血管緊張素受體,使血管性水腫的風(fēng)險降到最小,循環(huán)血中NPs增加后可有效保護靶器官、維持電解質(zhì)平衡、穩(wěn)定血壓和改善心臟重構(gòu)[9]。

    1.2 沙庫巴曲纈沙坦在HFrEF患者中的研究進展PARADIGM-HF研究是一項大規(guī)模、長期非臥床性HFrEF人群試驗,4 187例患者接受沙庫巴曲纈沙坦治療和4 212例患者接受依那普利治療,隨訪時間中位數(shù)為27個月,研究結(jié)果表明沙庫巴曲纈沙坦可明顯降低主要復(fù)合臨床終點風(fēng)險〔HR=0.80,95%CI(0.73,0.87)〕、心血管死亡風(fēng)險〔HR=0.80,95%CI(0.71,0.89)〕和心力衰竭住院風(fēng)險〔HR=0.79,95%CI(0.71,0.89)〕,全因死亡風(fēng)險降低了16%〔95%CI(7%,24%)〕;沙庫巴曲纈沙坦組較依那普利組堪薩斯城心肌病問卷(KCCQ)評分改善更明顯〔(-2.99±0.36)分與(-4.63±0.36)分,P=0.001〕;在安全性方面,沙庫巴曲纈沙坦組低血壓發(fā)生率較高(14%與9%,P<0.001),但由于低血壓導(dǎo)致的停藥非常罕見,且兩組之間無差異;兩組間血管性水腫發(fā)生率無差異,腎功能不全、高鉀血癥和咳嗽發(fā)生率均較低,且并未增加癡呆和認知相關(guān)不良事件;亞組分析顯示,亞洲人群與總?cè)巳夯騺喼薏煌貐^(qū)之間比較,臨床終點無差異,安全性方面不同地區(qū)人群之間的結(jié)果均一致[5]。一項薈萃分析結(jié)果顯示,對比單獨使用RAAS抑制劑,沙庫巴曲纈沙坦能明顯降低全因死亡或心力衰竭住院的復(fù)合終點風(fēng)險〔HR=0.86,95%CI(0.76,0.97)〕[10]。TRANSITION研究[11]旨在探討因ADHF住院的HFrEF患者出院前和出院后沙庫巴曲纈沙坦起始治療的安全性和耐受性,結(jié)果顯示兩組的死亡率均較低〔2.6%與2.0%,相對危險度降低(RRR)=1.30,95%CI(0.58,2.94)〕;在安全性方面,兩組患者因嚴重不良事件導(dǎo)致的永久停藥率均較低〔7.1%與5.6%,RRR=1.25,95%CI(0.77,2.03)〕;兩組最常見的不良反應(yīng)為高鉀血癥、低血壓、頭暈和腎功能損傷,但組間比較未見差異。TITRATION研究[12]將HFrEF患者分為保守組(n=247,沙庫巴曲纈沙坦50 mg 2次/d持續(xù)2周后改為100 mg 2次/d持續(xù)3周,再改為200 mg 2次/d持續(xù)6周)和濃縮組(n=251,沙庫巴曲纈沙坦100 mg 2次/d持續(xù)2周后改為200 mg 2次/d持續(xù)9周),評價HFrEF患者對兩種方案的耐受性,結(jié)果顯示,濃縮組和保守組在低血壓、腎功能不全、高鉀血癥、血管性水腫發(fā)生率方面均無差異,76%的患者達到并維持沙庫巴曲纈沙坦目標劑量(400 mg/d),證明沙庫巴曲纈沙坦不同滴定方式均可使HFrEF患者達到較高的目標劑量達標率,從而有效改善心臟重構(gòu)及患者預(yù)后。

    2 沙庫巴曲纈沙坦在其他心血管疾病中的研究進展

    2.1 HFmrEF和HFpEF PARAGON-HF研究[13]是一項全球范圍、隨機、平行、雙盲、多中心對照Ⅲ期臨床試驗,該研究自2017年開始納入4 300例HFpEF(LVEF≥45%)患者,進一步確定沙庫巴曲纈沙坦與纈沙坦在HFpEF患者中的療效和安全性。2019年SOLOMON等[14]研究表明,與纈沙坦相比,沙庫巴曲纈沙坦的主要復(fù)合終點事件如首次、多次心力衰竭住院及心血管死亡發(fā)生率下降13%,但總體未達到統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.059),進一步分析提示女性患者、腎臟事件如腎性死亡、終末期腎病或相對于基線估算腎小球濾過率(eGFR)下降≥50%等沙庫巴曲纈沙坦獲益更多;安全性方面:沙庫巴曲纈沙坦血肌酐清除率升高及高鉀血癥發(fā)生率均低于纈沙坦。SOLOMON等[15]將PARADIGM-HF研究(LVEF≤40%;n=8 399)與PARAGON-HF研究(LVEF≥45%;n=4 796)數(shù)據(jù)合并并根據(jù)LVEF對患者進行分層:≤22.5%(n=1 269),>22.5%~32.5%(n=3 987),>32.5%~42.5%(n=3 143),>42.5%~52.5%(n=1 427),>52.5%~62.5%(n=2 166),>62.5%(n=1 202),結(jié)果表明:(1)主要復(fù)合終點事件發(fā)生率隨著LVEF升高而降低,LVEF最高組心血管死亡和心力衰竭住院發(fā)生率較LVEF最低組降低,而非心血管死亡率相似。(2)沙庫巴曲纈沙坦在首次心血管死亡〔HR=0.84,95%CI(0.78,0.90)〕、心血管病死亡〔HR=0.84,95%CI(0.76,0.92)〕、心力衰竭住院〔HR=0.84,95%CI(0.77,0.91)〕和全因死亡率〔HR=0.88,95%CI(0.81,0.96)〕方面優(yōu)于ACEI/ARB。(3)與ACEI/ARB相比,沙庫巴曲纈沙坦治療效果因LVEF的不同而不同,尤其是在心力衰竭住院治療方面,可延伸到射血分數(shù)輕度降低的心力衰竭患者,與男性相比,女性的LVEF范圍更大(LVEF最低組和LVEF最高組的HR分別為0.81和1.04)。沙庫巴曲纈沙坦的首次和復(fù)發(fā)性心力衰竭住院率在全LVEF組別中較低,其中心血管疾病死亡率的差異更明顯(LVEF最低組和LVEF最高組的HR分別為0.77和1.11)。沙庫巴曲纈沙坦在男性和女性不同LVEF組別中的療效相似,但女性的LVEF高于男性(LVEF最低組和LVEF最高組的HR分別為0.67和1.06,P=0.032)。

    2.2 急性心肌梗死 基礎(chǔ)及臨床前研究支持沙庫巴曲纈沙坦應(yīng)用于急性心肌梗死患者,沙庫巴曲纈沙坦可降低白介素1β等炎性標志物水平、RAAS活性,降解急性心肌梗死后巨噬細胞相關(guān)細胞外基質(zhì),NEPI成分抑制心肌肥大但不抑制纖維化,而纈沙坦抑制心肌肥大和纖維化,二者起協(xié)同作用[16]。TORRADO等[17]在新西蘭白兔急性心肌梗死模型中證明,與安慰劑組和纈沙坦組相比,沙庫巴曲纈沙坦組LVEF在急性心肌梗死后72 h內(nèi)無明顯下降(P>0.05),肌鈣蛋白I(cTnI)僅在沙庫巴曲纈沙坦組降低(P<0.05),提示沙庫巴曲纈沙坦具有明顯的心肌細胞、組織和心功能保護作用,以上優(yōu)勢可持續(xù)于治療后2、10周,并于治療后10周達到最高水平(P=0.016)。PARADIGM-HF研究[5]顯示,沙庫巴曲纈沙坦不僅可改善心臟重構(gòu),還具備良好的冠狀動脈保護作用,與ACEI相比,沙庫巴曲纈沙坦可降低主要終點事件風(fēng)險20%,廣泛復(fù)合終點事件風(fēng)險17%,冠狀動脈復(fù)合終點事件風(fēng)險17%。正在進行的PARADISE-MI試驗[18]對比評估沙庫巴曲纈沙坦與雷米普利對急性心肌梗死患者心血管死亡等復(fù)合終點事件的影響,但該結(jié)果尚未公布。

    2.3 高血壓 HAMANO等[19]觀察高血壓和肥胖大鼠模型發(fā)現(xiàn),與單獨應(yīng)用纈沙坦相比,沙庫巴曲纈沙坦在降低血壓方面有相似作用,但在降低心肌肥厚和減輕肺水腫方面更具優(yōu)勢,早期應(yīng)用具有心血管保護作用。PARAMOUNT研究表明,與纈沙坦相比,沙庫巴曲纈沙坦可明顯降低收縮壓〔(-9.3±14)mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)與(-4.9±10)mm Hg,P=0.001〕,而舒張壓無明顯降低[20]。另一項比較沙庫巴曲纈沙坦和纈沙坦的多中心、隨機、雙盲研究中,沙庫巴曲纈沙坦較纈沙坦明顯降低收縮壓和舒張壓,且夜間血壓下降幅度更大〔(-13.3/-6.2) mm Hg與(-5.8/-6.2) mm Hg,P<0.05〕,沙庫巴曲纈沙坦能較ARB良好控制血壓與短期內(nèi)利鈉、利尿相關(guān),并且明顯降低亞洲鹽敏感型高血壓患者N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)水平,可在不影響電解質(zhì)平衡的情況下利鈉、利尿,是亞洲鹽敏感型高血壓患者的較好選擇,可能對難治性鹽敏感型夜間高血壓以及亞洲人群更加安全有效且獲益更大[21]。關(guān)于沙庫巴曲纈沙坦治療高血壓的薈萃分析提示,沙庫巴曲纈沙坦較單用纈沙坦或奧美沙坦能更有效降低血壓且安全性類似[22]。

    2.4 CKD 研究發(fā)現(xiàn),沙庫巴曲纈沙坦通過利鈉、利尿、減少蛋白尿的同時減輕氧化應(yīng)激、炎癥和纖維化等機制改善終末期腎臟功能,與纈沙坦相比,沙庫巴曲纈沙坦可有效延緩次全腎切除術(shù)大鼠腎功能不全進展,對CKD引起的心臟重構(gòu)具有預(yù)防作用[23-24],沙庫巴曲纈沙坦可降低CKD糖尿病患者進展為終末期腎病風(fēng)險,且與降低動脈壓無關(guān)[25]。PARADIGM-HF研究中沙庫巴曲纈沙坦的腎安全性如急性腎臟疾病或高鉀血癥發(fā)生率明顯低于依那普利[5],而正在進行的UK HARP-Ⅲ研究[26]對沙庫巴曲纈沙坦和厄貝沙坦改善eGFR和降低蛋白尿的效果進行比較,期待結(jié)果發(fā)布。

    2.5 糖尿病和其他內(nèi)分泌疾病 PARADIGM-HF研究[5]提示,沙庫巴曲纈沙坦具有積極穩(wěn)定血糖作用,與依那普利相比,HFrEF合并糖尿病患者接受沙庫巴曲纈沙坦治療后糖化血紅蛋白降低幅度更大,多方面可解釋沙庫巴曲纈沙坦對糖脂等代謝的影響:NEP降解胰高血糖素樣肽1(GLP-1)受體可以解釋沙庫巴曲纈沙坦拮抗血糖升高作用[27],NEP通過在脂肪細胞中表達以及促進餐后脂肪分解、脂質(zhì)氧化來干擾脂質(zhì)代謝[28],但心血管的改善作用可能與脂質(zhì)代謝改變無明顯相關(guān)性[29]。

    2.6 兒童心力衰竭 國際心臟和肺移植學(xué)會將兒童心力衰竭定義為一種臨床和病理綜合征,由心室功能不全和/或體積/壓力超負荷引起[30]。目前兒科共識專家聲明、臨床指南及治療方案均需參考成年人心力衰竭臨床試驗結(jié)果,當(dāng)前兒科中正在進行的多中心PANORAMA-HF研究預(yù)計納入360例兒童[31],其結(jié)果可能促進沙庫巴曲纈沙坦在兒童心力衰竭中應(yīng)用和臨床實踐的完善,也為兒童心力衰竭患者帶來新希望。

    3 安全性及不良反應(yīng)

    沙庫巴曲纈沙坦不良反應(yīng)包括癥狀性低血壓、血管性水腫、高鉀血癥和認知風(fēng)險等,經(jīng)典的PARADIGM-HF研究發(fā)現(xiàn),與依那普利相比,HFrEF患者服用沙庫巴曲纈沙坦低血壓發(fā)生率較高(14%與9%),血管性水腫發(fā)生率無差異(19例與10例),腎功能不全、高鉀血癥和咳嗽發(fā)生率均較低,未增加癡呆和認知相關(guān)不良事件[5]。臨床前藥理學(xué)評估沙庫巴曲纈沙坦對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的安全性:小鼠和大鼠重復(fù)劑量研究中觀察到沙庫巴曲纈沙坦可增加運動活動、抽搐和觸覺敏感性且發(fā)生于低于臨床目標劑量水平,在靈長類動物中未出現(xiàn),這些效應(yīng)僅偶然發(fā)生,并不具有毒理學(xué)意義[32],此外,NEPI在先前的實驗?zāi)P椭斜蛔C明干擾多巴胺能系統(tǒng)[33]。BEJAN-ANGOULVANT等[34]報道3例 LVEF在 25%~30%的心力衰竭患者,服用沙庫巴曲纈沙坦后12 h~4 d出現(xiàn)肌肉不自主運動,無疼痛及意識異常,停藥24~48 h后癥狀消失,幾個月內(nèi)上述癥狀未再出現(xiàn),BEJAN-ANGOULVANT等[34]通過搜索世界衛(wèi)生組織疑似藥物不良反應(yīng)國際數(shù)據(jù)庫(VigiBase?)發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)類似癥狀患者17例,只有4例(15%)被認為是嚴重不良反應(yīng),但目前尚無明確藥理學(xué)解釋,期待越來越多服用沙庫巴曲纈沙坦患者少見不良反應(yīng)報道及其安全性及潛在機制研究。

    4 小結(jié)與展望

    沙庫巴曲纈沙坦代表了心血管疾病,特別是心力衰竭的主要治療進展。雖然在心血管疾病中使用沙庫巴曲纈沙坦的研究主要集中在心力衰竭領(lǐng)域,但由于NEP的多效性作用及其抑制作用,沙庫巴曲纈沙坦可以在治療高血壓等重要心血管危險因素方面提供有益作用。對于伴或不伴高血壓的急性心力衰竭和患有CKD的糖尿病患者〔eGFR為15~30 ml?min-1?(1.73 m2)-1〕,仍有進一步研究的空間。此外,沙庫巴曲纈沙坦可以在腎功能輕度異常、高血壓和糖尿病患者中提供腎臟保護作用。然而,必須研究沙庫巴曲纈沙坦對認知功能的影響,以便在高齡人群中常規(guī)使用沙庫巴曲纈沙坦。此外,還需要考慮使用沙庫巴曲纈沙坦的成本效益。隨著研究的不斷深入,正在進行的各種條件下的沙庫巴曲纈沙坦治療試驗將闡明其有效性和安全性,并將擴大這一突破性藥物的當(dāng)前適應(yīng)證。

    本文文獻檢索策略:

    檢索PubMed、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、中國知網(wǎng)、百度學(xué)術(shù)等數(shù)據(jù)庫及網(wǎng)站。檢索關(guān)鍵詞:沙庫巴曲纈沙坦、LCZ696、血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑、心力衰竭、兒童心力衰竭、高血壓、糖尿病、慢性腎臟病等。檢索時間:1998—2019年。文獻納入標準:與本文論述內(nèi)容相關(guān)。文獻排除標準:發(fā)表時間較早的文獻。

    作者貢獻:李麗進行文章的構(gòu)思與設(shè)計,研究的實施與可行性分析,資料收集、整理,論文撰寫,論文的修訂;趙文萍負責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校;李麗、趙文萍對文章整體負責(zé),監(jiān)督管理。

    本文無利益沖突。

    猜你喜歡
    庫巴纈沙坦心血管
    COVID-19心血管并發(fā)癥的研究進展
    采用沙庫巴曲纈沙坦片治療慢性心衰的臨床效果及對后期住院頻率的觀察
    芥末糖
    跳傘極限運動攝影
    中外文摘(2018年11期)2018-06-01 01:08:03
    沙庫巴曲纈沙坦的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)特點
    lncRNA與心血管疾病
    胱抑素C與心血管疾病的相關(guān)性
    纈沙坦聯(lián)合葛根素在早期2型糖尿病腎病治療中的作用
    纈沙坦與依那普利聯(lián)合治療肺心病心力衰竭的療效觀察
    黃芪片聯(lián)合纈沙坦治療早期糖尿病腎病24例
    美女高潮喷水抽搐中文字幕| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 亚洲一码二码三码区别大吗| 秋霞在线观看毛片| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频| 国产91精品成人一区二区三区 | 一区二区日韩欧美中文字幕| 国产成人av激情在线播放| 精品熟女少妇八av免费久了| 性高湖久久久久久久久免费观看| 国产成人欧美| 国产99久久九九免费精品| 免费在线观看黄色视频的| 啦啦啦 在线观看视频| 老熟妇乱子伦视频在线观看 | 母亲3免费完整高清在线观看| 麻豆乱淫一区二区| 国产精品一区二区在线不卡| 中文字幕人妻丝袜制服| 乱人伦中国视频| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 欧美精品av麻豆av| 1024视频免费在线观看| 国产91精品成人一区二区三区 | 久久国产精品人妻蜜桃| 又大又爽又粗| 国产三级黄色录像| 男女午夜视频在线观看| 777久久人妻少妇嫩草av网站| 成人国产av品久久久| 精品久久久久久电影网| 亚洲第一青青草原| 精品国产超薄肉色丝袜足j| av在线播放精品| 国产麻豆69| 人成视频在线观看免费观看| 男女无遮挡免费网站观看| 亚洲国产精品成人久久小说| 法律面前人人平等表现在哪些方面 | 亚洲精品第二区| 久久久久视频综合| 欧美成狂野欧美在线观看| 最新的欧美精品一区二区| 亚洲国产看品久久| 美国免费a级毛片| 三级毛片av免费| 国产精品.久久久| 动漫黄色视频在线观看| svipshipincom国产片| 桃红色精品国产亚洲av| 成年人免费黄色播放视频| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 亚洲av电影在线观看一区二区三区| 久久久国产成人免费| 在线天堂中文资源库| 精品亚洲成a人片在线观看| 国产精品久久久久成人av| 欧美少妇被猛烈插入视频| 一区二区三区精品91| 亚洲精品一二三| 蜜桃国产av成人99| 热re99久久国产66热| 亚洲综合色网址| 99香蕉大伊视频| 国产伦人伦偷精品视频| 欧美激情 高清一区二区三区| 老熟妇仑乱视频hdxx| 免费观看av网站的网址| 亚洲三区欧美一区| 国产亚洲精品一区二区www | 国产在线视频一区二区| 另类精品久久| 亚洲伊人色综图| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 国产欧美日韩一区二区三区在线| netflix在线观看网站| 欧美精品av麻豆av| 色婷婷av一区二区三区视频| 久久久久国内视频| av有码第一页| kizo精华| 久久久国产欧美日韩av| 麻豆乱淫一区二区| 欧美精品啪啪一区二区三区 | svipshipincom国产片| 国产一区二区三区av在线| 母亲3免费完整高清在线观看| 亚洲精品中文字幕一二三四区 | videos熟女内射| 蜜桃国产av成人99| 亚洲专区国产一区二区| 国产亚洲精品一区二区www | 五月天丁香电影| 亚洲专区字幕在线| 免费一级毛片在线播放高清视频 | 亚洲av成人不卡在线观看播放网 | 黄频高清免费视频| 国产三级黄色录像| 91麻豆精品激情在线观看国产 | 午夜福利影视在线免费观看| 婷婷丁香在线五月| 久久这里只有精品19| 欧美日韩成人在线一区二区| 亚洲黑人精品在线| 久久99一区二区三区| 精品国产一区二区三区久久久樱花| 欧美日本中文国产一区发布| 少妇精品久久久久久久| 嫩草影视91久久| 女人被躁到高潮嗷嗷叫费观| 黑人巨大精品欧美一区二区mp4| 91精品国产国语对白视频| 黄色a级毛片大全视频| 成人影院久久| 精品久久久精品久久久| 男人爽女人下面视频在线观看| 真人做人爱边吃奶动态| 国产精品一区二区在线不卡| 国产精品 欧美亚洲| 成人三级做爰电影| 99久久精品国产亚洲精品| 午夜精品久久久久久毛片777| 日韩大码丰满熟妇| 一级片免费观看大全| 免费观看人在逋| 午夜福利免费观看在线| 精品少妇黑人巨大在线播放| 欧美黄色片欧美黄色片| 另类亚洲欧美激情| 精品一区二区三卡| 精品亚洲成a人片在线观看| 99国产极品粉嫩在线观看| 亚洲 国产 在线| www.自偷自拍.com| 999久久久国产精品视频| 亚洲专区中文字幕在线| 亚洲欧美激情在线| 精品福利观看| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡 | 999久久久精品免费观看国产| 一区二区三区激情视频| 一级a爱视频在线免费观看| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看 | 亚洲欧美一区二区三区黑人| 欧美在线黄色| 涩涩av久久男人的天堂| 嫩草影视91久久| 成人av一区二区三区在线看 | 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| 他把我摸到了高潮在线观看 | 嫩草影视91久久| 啦啦啦啦在线视频资源| 亚洲三区欧美一区| 精品少妇一区二区三区视频日本电影| 亚洲精品第二区| av免费在线观看网站| 不卡av一区二区三区| 女人爽到高潮嗷嗷叫在线视频| 热re99久久国产66热| 国产成人免费无遮挡视频| www.熟女人妻精品国产| 欧美在线一区亚洲| 一区二区日韩欧美中文字幕| 日本91视频免费播放| 日韩视频在线欧美| av在线app专区| 亚洲av成人不卡在线观看播放网 | 亚洲精品日韩在线中文字幕| 51午夜福利影视在线观看| 99精国产麻豆久久婷婷| 久久国产精品大桥未久av| 十八禁网站免费在线| 美女高潮喷水抽搐中文字幕| 人妻一区二区av| 久久久欧美国产精品| 蜜桃在线观看..| 精品乱码久久久久久99久播| 18禁国产床啪视频网站| 国产伦理片在线播放av一区| 亚洲精品一二三| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 日韩视频在线欧美| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 精品一品国产午夜福利视频| 成年动漫av网址| 久久国产精品男人的天堂亚洲| 午夜影院在线不卡| 国产一区有黄有色的免费视频| 波多野结衣av一区二区av| 国产又爽黄色视频| 国产在线观看jvid| 欧美av亚洲av综合av国产av| 精品人妻一区二区三区麻豆| 亚洲全国av大片| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 亚洲精品中文字幕在线视频| 亚洲三区欧美一区| 国产高清视频在线播放一区 | 亚洲国产欧美一区二区综合| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 国产一区二区三区av在线| www.av在线官网国产| 老鸭窝网址在线观看| 最新的欧美精品一区二区| 欧美日本中文国产一区发布| 国产一卡二卡三卡精品| 日韩中文字幕欧美一区二区| 精品少妇一区二区三区视频日本电影| 曰老女人黄片| 超碰97精品在线观看| 亚洲少妇的诱惑av| 国产又色又爽无遮挡免| 国产精品二区激情视频| 午夜福利在线免费观看网站| 69av精品久久久久久 | cao死你这个sao货| 欧美日韩成人在线一区二区| 国产国语露脸激情在线看| 久久久久久亚洲精品国产蜜桃av| 久久久国产一区二区| 亚洲情色 制服丝袜| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 人妻人人澡人人爽人人| 亚洲国产精品成人久久小说| 99热全是精品| 欧美 日韩 精品 国产| 丁香六月天网| 亚洲视频免费观看视频| 岛国毛片在线播放| 亚洲av电影在线进入| 高清黄色对白视频在线免费看| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 国产黄色免费在线视频| 国产欧美日韩一区二区精品| 在线av久久热| 免费av中文字幕在线| 日日爽夜夜爽网站| 亚洲天堂av无毛| 免费高清在线观看视频在线观看| 久久这里只有精品19| 可以免费在线观看a视频的电影网站| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片| 欧美另类亚洲清纯唯美| 免费在线观看日本一区| 一区二区三区乱码不卡18| 日韩 亚洲 欧美在线| 天堂俺去俺来也www色官网| 老熟女久久久| 日韩视频在线欧美| 十八禁网站网址无遮挡| 美女脱内裤让男人舔精品视频| a级毛片在线看网站| 国产成人一区二区三区免费视频网站| av网站在线播放免费| 窝窝影院91人妻| 下体分泌物呈黄色| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 国产精品久久久av美女十八| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 精品国产一区二区三区久久久樱花| 大香蕉久久成人网| 大片电影免费在线观看免费| av在线播放精品| 男女高潮啪啪啪动态图| 亚洲色图综合在线观看| 免费日韩欧美在线观看| 狂野欧美激情性bbbbbb| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 老熟妇乱子伦视频在线观看 | 国产日韩欧美视频二区| 国产日韩欧美亚洲二区| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 最新的欧美精品一区二区| 亚洲av男天堂| 久久99热这里只频精品6学生| 曰老女人黄片| www.自偷自拍.com| 考比视频在线观看| 最近中文字幕2019免费版| 欧美成狂野欧美在线观看| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 99国产综合亚洲精品| 久久影院123| 亚洲中文字幕日韩| 免费女性裸体啪啪无遮挡网站| 亚洲成人国产一区在线观看| 黄色视频不卡| 汤姆久久久久久久影院中文字幕| 国产区一区二久久| 一级毛片女人18水好多| 五月天丁香电影| 成人国产一区最新在线观看| 考比视频在线观看| 日韩视频一区二区在线观看| 亚洲五月婷婷丁香| 一本色道久久久久久精品综合| 两个人看的免费小视频| 欧美性长视频在线观看| 999精品在线视频| h视频一区二区三区| 俄罗斯特黄特色一大片| 一区二区三区精品91| 亚洲免费av在线视频| 国产成人av激情在线播放| 亚洲一区中文字幕在线| 乱人伦中国视频| 51午夜福利影视在线观看| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 日韩一卡2卡3卡4卡2021年| 国产一区二区 视频在线| 中文字幕精品免费在线观看视频| 亚洲专区中文字幕在线| 亚洲视频免费观看视频| 在线看a的网站| 性少妇av在线| 免费一级毛片在线播放高清视频 | 亚洲,欧美精品.| 黄频高清免费视频| 精品一区二区三区四区五区乱码| 日日夜夜操网爽| 亚洲精品第二区| 一区福利在线观看| 久久99一区二区三区| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 91大片在线观看| 黑人巨大精品欧美一区二区mp4| 国产精品久久久av美女十八| 性高湖久久久久久久久免费观看| 桃红色精品国产亚洲av| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 亚洲国产欧美网| 999精品在线视频| 老汉色∧v一级毛片| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 午夜视频精品福利| www.自偷自拍.com| 久久人人97超碰香蕉20202| 老司机靠b影院| av线在线观看网站| tube8黄色片| 久久久精品免费免费高清| 在线观看免费视频网站a站| 手机成人av网站| 男人爽女人下面视频在线观看| 黄色视频在线播放观看不卡| 777久久人妻少妇嫩草av网站| 一级a爱视频在线免费观看| 亚洲精品在线美女| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| av网站免费在线观看视频| 国产亚洲午夜精品一区二区久久| 五月天丁香电影| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 99国产综合亚洲精品| 精品一区二区三区四区五区乱码| netflix在线观看网站| 国产精品久久久久久精品古装| 日韩精品免费视频一区二区三区| 大陆偷拍与自拍| 日韩一卡2卡3卡4卡2021年| 黄色毛片三级朝国网站| 久久久久久人人人人人| 亚洲男人天堂网一区| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| av一本久久久久| a 毛片基地| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 1024视频免费在线观看| 正在播放国产对白刺激| 又紧又爽又黄一区二区| 蜜桃在线观看..| 伊人亚洲综合成人网| 国产成人啪精品午夜网站| 国产精品1区2区在线观看. | 美女高潮喷水抽搐中文字幕| 国产成人影院久久av| 青春草亚洲视频在线观看| 国产视频一区二区在线看| 国产91精品成人一区二区三区 | 美女脱内裤让男人舔精品视频| 国产成人一区二区三区免费视频网站| 真人做人爱边吃奶动态| 亚洲av成人不卡在线观看播放网 | 多毛熟女@视频| 亚洲欧美精品综合一区二区三区| 成年动漫av网址| 老鸭窝网址在线观看| 正在播放国产对白刺激| 秋霞在线观看毛片| 在线精品无人区一区二区三| 国产欧美日韩一区二区精品| 亚洲色图综合在线观看| 自线自在国产av| 久久人妻熟女aⅴ| 国产精品欧美亚洲77777| 建设人人有责人人尽责人人享有的| www.999成人在线观看| 久久精品久久久久久噜噜老黄| 国产亚洲精品一区二区www | 99久久精品国产亚洲精品| 一本久久精品| 国产日韩欧美亚洲二区| 国产成人精品久久二区二区91| 欧美国产精品一级二级三级| 老汉色∧v一级毛片| 最近中文字幕2019免费版| 亚洲avbb在线观看| 国产亚洲av高清不卡| 欧美激情极品国产一区二区三区| 亚洲欧美成人综合另类久久久| 一本大道久久a久久精品| 91麻豆精品激情在线观看国产 | 国产一区二区在线观看av| 欧美精品啪啪一区二区三区 | 51午夜福利影视在线观看| 高清av免费在线| 午夜两性在线视频| 女性生殖器流出的白浆| 日韩大片免费观看网站| 狂野欧美激情性bbbbbb| 肉色欧美久久久久久久蜜桃| 国产精品免费大片| 侵犯人妻中文字幕一二三四区| 中文字幕人妻丝袜一区二区| 操美女的视频在线观看| 久热爱精品视频在线9| 在线天堂中文资源库| 国产成人欧美在线观看 | 99国产综合亚洲精品| 国产亚洲欧美精品永久| 亚洲精品第二区| 亚洲精品国产精品久久久不卡| 精品国产一区二区久久| 岛国在线观看网站| 中文字幕人妻丝袜一区二区| 久久这里只有精品19| 欧美日韩av久久| 欧美日本中文国产一区发布| 亚洲一码二码三码区别大吗| 男人操女人黄网站| 我要看黄色一级片免费的| kizo精华| 亚洲免费av在线视频| 国产日韩欧美视频二区| 岛国毛片在线播放| 国产男女内射视频| 美女国产高潮福利片在线看| 欧美在线黄色| 亚洲天堂av无毛| 青青草视频在线视频观看| 999精品在线视频| 欧美激情高清一区二区三区| 两个人看的免费小视频| 一区福利在线观看| 国产三级黄色录像| 在线av久久热| 亚洲精品成人av观看孕妇| av有码第一页| 免费久久久久久久精品成人欧美视频| 热re99久久精品国产66热6| 成人亚洲精品一区在线观看| 精品欧美一区二区三区在线| 亚洲精品成人av观看孕妇| 美女高潮到喷水免费观看| 成人国产av品久久久| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 欧美亚洲日本最大视频资源| 欧美激情高清一区二区三区| 两个人看的免费小视频| 涩涩av久久男人的天堂| 中国美女看黄片| 国产在视频线精品| 欧美黑人欧美精品刺激| 国产一区二区在线观看av| 国产精品1区2区在线观看. | 日本一区二区免费在线视频| 国产成+人综合+亚洲专区| 久久天堂一区二区三区四区| 99热网站在线观看| 97人妻天天添夜夜摸| 久久久国产精品麻豆| 高清在线国产一区| av线在线观看网站| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 色播在线永久视频| 久热这里只有精品99| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 曰老女人黄片| 国产精品自产拍在线观看55亚洲 | 精品人妻一区二区三区麻豆| 十八禁人妻一区二区| 9191精品国产免费久久| 久久久欧美国产精品| 夜夜夜夜夜久久久久| 一区二区三区激情视频| 高清黄色对白视频在线免费看| xxxhd国产人妻xxx| 高清av免费在线| 亚洲精品第二区| 99精国产麻豆久久婷婷| 黑人欧美特级aaaaaa片| 美女中出高潮动态图| 狂野欧美激情性xxxx| 亚洲专区中文字幕在线| 中亚洲国语对白在线视频| 亚洲专区字幕在线| 久久精品人人爽人人爽视色| 我的亚洲天堂| 欧美黑人精品巨大| 99精品久久久久人妻精品| 九色亚洲精品在线播放| 免费观看人在逋| 99久久99久久久精品蜜桃| 捣出白浆h1v1| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 一个人免费看片子| 国产一区二区三区av在线| 欧美日韩精品网址| 免费观看人在逋| 亚洲国产欧美网| 叶爱在线成人免费视频播放| 日韩免费高清中文字幕av| 叶爱在线成人免费视频播放| 午夜福利视频精品| 国产精品.久久久| 高潮久久久久久久久久久不卡| 男人添女人高潮全过程视频| e午夜精品久久久久久久| 纯流量卡能插随身wifi吗| 国产精品 国内视频| 夜夜骑夜夜射夜夜干| 老司机影院毛片| 窝窝影院91人妻| 91精品三级在线观看| 精品第一国产精品| 国产免费av片在线观看野外av| 婷婷丁香在线五月| videos熟女内射| 一区二区av电影网| 亚洲国产成人一精品久久久| 国产精品成人在线| 亚洲五月色婷婷综合| 久久久久久久久久久久大奶| 老司机亚洲免费影院| 国产亚洲精品久久久久5区| 精品卡一卡二卡四卡免费| 在线天堂中文资源库| 人人澡人人妻人| 亚洲精品一二三| 男女高潮啪啪啪动态图| 国产主播在线观看一区二区| 色综合欧美亚洲国产小说| 丝袜喷水一区| 十分钟在线观看高清视频www| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃| 午夜精品久久久久久毛片777| 国产一级毛片在线| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 国产视频一区二区在线看| 亚洲av欧美aⅴ国产| 国产精品久久久久成人av| 人妻一区二区av| 少妇人妻久久综合中文| 欧美精品亚洲一区二区| 男女床上黄色一级片免费看| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 波多野结衣av一区二区av| 色精品久久人妻99蜜桃| 日日夜夜操网爽| 国产av一区二区精品久久| 大片电影免费在线观看免费| 日本91视频免费播放| 欧美黄色淫秽网站| 日本五十路高清| 在线av久久热| 国产又爽黄色视频| 人妻久久中文字幕网| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看 | 成人av一区二区三区在线看 | av免费在线观看网站| 免费女性裸体啪啪无遮挡网站| 欧美人与性动交α欧美软件| 男女之事视频高清在线观看| 久久精品亚洲熟妇少妇任你| 高清黄色对白视频在线免费看| 一边摸一边抽搐一进一出视频| 久久久久久久久久久久大奶| 一二三四在线观看免费中文在| 母亲3免费完整高清在线观看| 欧美日韩av久久| 视频在线观看一区二区三区| 麻豆乱淫一区二区| 国产精品偷伦视频观看了| 国产精品久久久久久精品古装| 久久久国产成人免费| 成人av一区二区三区在线看 | 亚洲成人免费电影在线观看| 成人手机av| 纯流量卡能插随身wifi吗| 亚洲国产av影院在线观看| 亚洲成人免费av在线播放| 婷婷丁香在线五月| 久久精品国产亚洲av香蕉五月 | 国产欧美亚洲国产| 精品高清国产在线一区| 丝袜美腿诱惑在线| 老司机影院成人| 交换朋友夫妻互换小说| 亚洲三区欧美一区| 99精品久久久久人妻精品| 亚洲av成人不卡在线观看播放网 | 99久久人妻综合|