1例銅綠假單胞菌感染并青霉素類抗生素過敏的用藥指導(dǎo)＊

肖昌瓊，陳 銳

銅綠假單胞菌 （Pseudomonas aeruginosa，P.aeruginosa，PA）是一種革蘭陰性菌，也是臨床最常見的非發(fā)酵菌，在自然界廣泛分布，可作為正常菌群在人體皮膚表面分離，還可污染醫(yī)療器械甚至消毒液，從而導(dǎo)致醫(yī)源性感染，是醫(yī)院獲得性感染重要的條件致病菌，具有易定植、易變異和多耐藥的特點。下呼吸道是院內(nèi)感染最常見的發(fā)生部位，由多重耐藥 PA （multidrug resistant P aerugi-nosa，MDR-PA）引起的下呼吸道感染病死率高，給抗感染治療帶來了困難和挑戰(zhàn)。

1 病例資料

患者，男，59 歲，身高 163 cm，體重 55kg，因“反復(fù)咳嗽、咳痰40余年，氣促10年，咯血5年，加重5 d入院。患者40余年前開始反復(fù)咳嗽、咳痰多為黃色膿痰，無腥臭且痰中帶血，咳嗽呈連續(xù)性，晨起或體位改變時明顯。10年前開始出現(xiàn)活動后呼吸困難，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為“肺部感染”，給予“抗感染”“鎮(zhèn)咳”（具體用藥不詳），治療后咳嗽、咳痰能緩解，每于受涼后咳嗽、咳痰癥狀明顯，且病情呈逐漸加重趨勢。5年前曾出現(xiàn)咯血，經(jīng)當(dāng)?shù)蒯t(yī)院治療停止出血。5 d前咳嗽、咳痰、呼吸困難等再次加重，痰呈黃色膿痰，痰量約 200～300 ml/d。

患者此次發(fā)病以來，意識清楚，精神、睡眠不佳、食欲缺乏，大便正常，小便減少，體重?zé)o明顯變化。 體格檢查：T 36.7℃，P 140次/min，R 32次/min，BP 90/70 mmHg，SpO258%，急性病容，口唇發(fā)紺，全身淺表淋巴結(jié)無腫大，頸靜脈怒張，桶狀胸，雙側(cè)呼吸運動對稱減弱，雙肺語顫減弱，叩診過清音，雙下肺可聞及明顯濕羅音及少量哮鳴音，未聞及胸膜摩擦音，心率147次/min，心律不齊，心音強弱不等，各瓣膜無雜音，無心包摩擦音，肝區(qū)叩痛，雙下肢輕度凹陷性浮腫。輔助檢查：痰培養(yǎng)（2017-09-20外院）：銅綠假單胞菌感染，對左氧氟沙星、妥布霉素、哌拉西林他唑巴坦、環(huán)丙沙星敏感。CT胸部平掃（2017-08-02外院）：（1）兩肺改變，考慮支氣管擴張并感染；（2）心臟彩超：全心增大，左室壁活動減弱，二尖瓣、主動脈瓣、肺動脈輕度關(guān)閉不全，三尖瓣中度關(guān)閉不全，肺動脈增寬，肺動脈高壓。心律失常，房顫。左心室收縮、舒張功能減低。右心功能不全。消化+泌尿+頸動脈彩超：雙側(cè)頸動脈內(nèi)中膜增厚。提示瘀血肝聲像。前列腺增大。既往史：既往有肺結(jié)核、前列腺增生病史，“闌尾炎切除術(shù)”手術(shù)史及“雙側(cè)疝氣”行“右側(cè)疝氣”手術(shù)史；2年前確診“冠心病，缺血性心肌病”。無肝炎病史及其密切接觸史，無外傷史，無輸血史，預(yù)防接種史不詳。

入院診斷：（1）雙肺支氣管擴張癥并感染Ⅰ型呼吸衰竭、慢性肺源性心臟病（失代償期）；（2）冠心病、缺血性心肌病、心房顫動、心功能Ⅲ級；（3）前列腺增生癥?；颊呷朐汉笥枰匝Ｒ?guī)五類、C反應(yīng)蛋白、血沉、降鈣素原、結(jié)合抗體、肺炎支原體抗體等檢查并取痰液培養(yǎng)，考慮患者前2次痰液培養(yǎng)均為銅綠假單胞菌且存在感染銅綠高危因素且患者自訴對“頭孢類”“莫西沙星”“左氧氟沙星”藥物過敏，使用“阿米卡星”后出現(xiàn)聽力下降，于是經(jīng)驗性予以環(huán)丙沙星0.2 g、1次/12 h、靜脈注射和美羅培南1 g、1次/8 h，聯(lián)合抗感染3 d后，痰培養(yǎng)結(jié)果顯示為多重耐藥銅綠假單胞菌，僅對左氧氟沙星、托布霉素、哌拉西林他唑巴坦、環(huán)丙沙星和頭飽吡肟敏感，對亞胺培南、復(fù)方新諾明、阿米卡星、阿莫西林克拉維酸、氨芐西林、替加環(huán)素、頭孢唑啉、頭孢曲松和頭孢西丁耐藥。結(jié)果提示初始經(jīng)驗性抗感染治療有效，但因藥房美羅培南缺藥，于是改為氨曲南1 g、1次/8 h、靜脈注射。9 d后，美羅培南恢復(fù)供應(yīng)，改回美羅培南1 g、1次/8 h、靜脈注射，繼續(xù)予以環(huán)丙沙星和美羅培南抗感染治療，使用5 d后因環(huán)丙沙星療程足量，停藥，改為阿奇霉素0.5 g、1次/d、靜脈注射，又于第2天，考慮患者炎癥指標(biāo)仍偏高，仍有咳嗽，咳濃痰，通過詢問患者既往對青霉素、頭孢過敏史，其表現(xiàn)癥狀為皮疹，無過敏性休克；綜合病情，與藥學(xué)專家討論，考慮到該患者為冠心病、缺血性心肌病、心房顫動、心功能Ⅲ級，故減少了頭孢哌酮舒巴坦的給藥頻次，減少Na+的輸入，降低前負荷，從而減少對心臟功能的影響，故予以頭孢哌酮舒巴坦2 g、1次/12 h、靜脈注射抗感染治療。頭孢哌酮舒巴坦使用2 d，患者未出現(xiàn)不良反應(yīng)，且癥狀好轉(zhuǎn)，炎癥指標(biāo)呈下降趨勢，病情相對穩(wěn)定，遂轉(zhuǎn)入普通病房。患者在住院過程中肝腎功能指標(biāo)均無異常，故劑量均是按照正常肝腎功能進行給藥。

2 真抗生素過敏反應(yīng)

青霉素過敏有兩種臨床表現(xiàn)，分別是由IgE和IgG抗體介導(dǎo)的急性和亞急性反應(yīng)。急性過敏反應(yīng)在數(shù)分鐘至一兩小時內(nèi)立即或迅速出現(xiàn)，并包括突發(fā)性低血壓、支氣管痙攣、血管性水腫和蕁麻疹的過敏反應(yīng)。由于先前的抗原暴露，與預(yù)先形成的IgE及青霉素產(chǎn)生急性反應(yīng)。由肥大細胞釋放組胺和其他介質(zhì)會產(chǎn)生典型的真正過敏反應(yīng)的體征和癥狀。青霉素治療開始后7～10 d或重復(fù)治療后1～2 d可能出現(xiàn)較少細菌性的圖像。在這種情況下，過敏是亞急性的，可能包括蕁麻疹，發(fā)熱和關(guān)節(jié)痛或關(guān)節(jié)炎。由于之前的青霉素使用，亞急性反應(yīng)是由預(yù)先形成的IgG與青霉素引起的。IgG抗體導(dǎo)致補體反應(yīng)的激活，產(chǎn)生炎癥，導(dǎo)致前面提到的癥狀［1-3］。

許多患者會出現(xiàn)過敏反應(yīng)，但只要其癥狀與上述過敏反應(yīng)不一致，目前認為給予相同的或者相關(guān)的抗生素是相對安全，只要已確認最初的反應(yīng)不是IgE介導(dǎo)的［4］。但是，如果不使用皮膚敏感性測試，在臨床上難以確認。臨床醫(yī)師通常遇到對青霉素和其他β-內(nèi)酰胺類抗生素有過敏史的患者。這些患者中約90%不是真正的過敏性的，可以安全地接受β-內(nèi)酰胺類抗生素。藥物過敏引起的問題的嚴重性可能部分是由于“過敏癥”一詞的松散使用引起的。評估是否青霉素過敏時，首要問題是確定是否發(fā)生真正的過敏性IgE介導(dǎo)的反應(yīng)［5］。相反，這些患者常常被給予另一種抗菌譜更廣、作用更強、價格更貴或是與藥敏試驗結(jié)果不符的抗生素進行不必要的治療，這可能會耽誤治療并有助于多種耐藥細菌的發(fā)展和傳播［6］。

3 討論

3.1銅綠假單胞菌產(chǎn)生耐藥的機制銅綠假單胞菌是臨床最常見的MDR-PDR致病菌之一，其耐藥機制涉及多個方面：（1）產(chǎn)生滅活酶：β-內(nèi)酰胺酶、氨基糖苷類鈍化酶；（2）膜通透性下降：主動外排系統(tǒng)過度表達、膜孔蛋白丟失或表達下降；（3）靶位改變：拓撲異構(gòu)酶突變、16 s核糖體RNA甲基酶是氨基糖苷類耐藥的原因之一；（4）生物被膜形成等［7］。

3.2抗生素的選擇銅綠假單胞菌下呼吸道感染的治療應(yīng)遵循以下原則：（1）選擇有抗銅綠假單胞菌活性的抗生素，通常需要聯(lián)合治療；（2）根據(jù)PK/PD理論選擇正確的給藥劑量和用藥方式；（3）充分的療程；（4）消除危險因素；（5）重視抗感染外的綜合治療。

根據(jù)銅綠假單胞菌的耐藥機制、患者的痰液培養(yǎng)結(jié)果、藥敏試驗、患者的生理特點和其他因素，可合理、有效地選用抗生素。

3.3臨床藥師對該患者抗生素使用方案的評價與建議此患者于2017-10-23入院后，靜脈滴注環(huán)丙沙星 0.2 g、1次/12 h，及美羅培南 1 g、1次/8 h抗感染治療。首先，患者入院時，被診斷為支氣管擴張，癥狀表現(xiàn)為急性加重，且有感染銅綠假單胞菌的高危因素，之前兩次痰培養(yǎng)均為銅綠假單胞菌，有聯(lián)合使用抗生素指征；其次，考慮患者自訴對青霉素類、頭孢類過敏，使用阿米卡星后，聽力下降；抗生素選擇范圍縮?。?］。對銅綠假單胞菌有活性的抗生素包括：（1）抗假單胞菌青霉素類及酶抑制劑復(fù)合制劑。哌拉西林、美洛西林、阿洛西林、哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林/克拉維酸。其中最具代表性的藥物是哌拉西林/他唑巴坦；（2）抗假單胞菌頭孢菌素及其酶抑制劑合劑。頭孢拉定、頭孢哌酮、頭孢吡肟、頭孢哌酮/舒巴坦；（3）抗假單胞菌碳青霉烯類。包括美羅培南，亞胺培南，帕尼培南、比阿培南。其中美羅培南活性大于亞胺培南。（4）單環(huán)酰胺類。2011年CHINET細菌耐藥性檢測結(jié)果顯示氨曲南對PA敏感性只有51.7%［9］，對青霉素及頭孢菌素過敏者以及產(chǎn)金屬酶G-菌感染者可慎用，一般應(yīng)聯(lián)合其他抗PA藥物。（5）抗假單胞菌喹諾酮類。此類藥物中環(huán)丙沙星和左氧氟沙星都具有抗假單胞菌活性，但環(huán)丙沙星的抗菌活性更強；環(huán)丙沙星，口服吸收率高，肺組織濃度高，左氧氟沙星通常不用于肺外感染。環(huán)丙沙星由于半衰期較短，采用分次靜脈滴注給藥，輕至中度感染，400 mg、1次/12 h；重癥感染 400 mg、1次/8 h。（6）氨基糖苷類。常用的有阿米卡星、慶大霉素、妥布霉素；應(yīng)用于臨床的還有異帕米星、奈替米星，依替米星，其中以阿米卡星的活性最強。（7）多黏菌素。多黏菌素B、多黏菌素E，應(yīng)用于PA，尤其是XDR-PA和PDR-PA菌株感染。所以，初始經(jīng)驗性選藥合理，但環(huán)丙沙星劑量偏低。

患者2017-10-30第二次痰培養(yǎng)結(jié)果顯示，銅綠假單胞菌，僅對左氧氟沙星和托布霉素敏感，對慶大霉素、阿米卡星、環(huán)丙沙星中介，其余耐藥。第二次更換抗生素選用阿奇霉素0.5 g、1次/d靜脈滴注，加頭孢哌酮舒巴坦2 g、1次/12 h靜脈滴注，繼續(xù)抗感染治療。其中根據(jù)銅綠假單胞菌的耐藥機制之一：形成生物被膜，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素自身沒有對抗PA的作用，但能抑制生物被膜的形成，同時具有調(diào)節(jié)免疫，增強吞噬細胞的吞噬作用。紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素和羅紅霉素能有效抑制生物被膜的形成，其中以阿奇霉素抑制作用最強。阿奇霉素使用合理。因此，最終建議：（1）初次給藥可調(diào)整環(huán)丙沙星劑量為 400 mg、1 次/8 h、靜脈滴注；（2）第二次更換抗生素方案［10］：根據(jù)銅綠假單胞菌下呼吸道感染診治專家共識，推薦聯(lián)合治療方案包括：抗假單胞菌β-內(nèi)酰胺類＋氨基糖苷類；或抗假單胞菌β-內(nèi)酰胺類＋抗假單胞菌喹諾酮類；或抗假單胞菌喹諾酮類＋氨基糖苷類；或雙β-內(nèi)酰胺類治療，如哌啦西林/他唑巴坦+氨曲南。該患者已證實對青霉素、頭孢類不發(fā)生過敏性休克且對環(huán)丙沙星未發(fā)生不良反應(yīng)，可嘗試根據(jù)藥敏試驗選用頭孢哌酮舒巴坦聯(lián)合左氧氟沙星抗感染治療。