局部進展期胰腺癌的立體定向放射治療研究進展

常雅舟，周興芹，常仁安*

(1.東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京；2.南通大學(xué)附屬醫(yī)院 腫瘤放療科，江蘇 南通)

0 引言

胰腺癌是一種高度惡性腫瘤，5 年生存率不到6%，全球發(fā)病率逐年上升，初診患者僅15%～20%能夠接受手術(shù)治療，術(shù)后5 年生存率為20%～25%[1]。超過50%的患者在確診時因局部進展或遠處轉(zhuǎn)移無法接受手術(shù)切除?；熉?lián)合傳統(tǒng)放射治療不能顯著提高局部進展胰腺癌(local-ly advanced pancreatic cancer，LAPC)患者的總生存和預(yù)防遠處轉(zhuǎn)移。單純傳統(tǒng)放射治療的療效較差，主要是因為周圍放射治療敏感的危險器官(organs at risk，OAR)限制了靶區(qū)放射劑量。既往研究報道70%的胰腺癌患者死于廣泛轉(zhuǎn)移，30%患者死于局部進展，局部控制對于LAPC 患者來說仍然較為重要[2]。

1 SBRT 與調(diào)強放療

立體定向放射治療(stereotactic body radiotherapy，SBRT) 由放射外科醫(yī)生應(yīng)用伽馬刀治療顱內(nèi)腫瘤時首次提出，后逐步應(yīng)用于顱腦外轉(zhuǎn)移瘤(如肺轉(zhuǎn)移瘤、肝轉(zhuǎn)移瘤、椎體轉(zhuǎn)移瘤等)的治療，是利用現(xiàn)有的影像技術(shù)(如CT、MRI、PET-CT、數(shù)字血管減影等)獲得病變在體內(nèi)的三維結(jié)構(gòu)，再使高能射線集中照射病變組織(靶區(qū))的放射治療技術(shù)。能夠在提高靶區(qū)放射劑量的同時，確保OAR 接受限定劑量，可獲良好的局部腫瘤控制。SBRT 與調(diào)強放療相比，治療時間短，依從性好。SBRT 比傳統(tǒng)的分割療法更有效，毒性更?。徽{(diào)強放療出現(xiàn)急性的2 級以上的胃腸道毒性、疲勞和血液毒性更多[3]。SBRT 新輔助放療SBRT 對血管侵犯的局部進展期腫瘤也體現(xiàn)出較好的效果，而血管受侵往往手術(shù)效果不佳[4]。SBRT 也可在新輔助治療環(huán)境中提供優(yōu)于常規(guī)分割放射治療的益處，可作為可切除胰腺癌患者的新輔助治療方案[5]。Chen-Zhao X 等[6]為了提高手術(shù)切除率和預(yù)后，在PDAC 中探索了多種新輔助策略。非轉(zhuǎn)移性PDACs 通過多藥誘導(dǎo)化療和SBRT 治療。主要終點是提高R0 切除率。次要終點是臨床耐受性、病理反應(yīng)、局部對照(LC)和OS 分析。45 例45 非轉(zhuǎn)移性PDAC 患者均接受SBRT 作為新輔助策略的一部分。總劑量為40-62GY/5-10 次。手術(shù)在SBRT 后開始。手術(shù)32 例(71.1%)，其中10 例(66.75%)為初治不能切除的疾病。R0 切除率93%(30 例)，pN0 狀態(tài)20例(60.6%)。腫瘤消退分級：完全緩解或明顯緩解12 例(TRG 0-1：37.5%)，中度緩解16 例(TRG 2：50%)，低緩解4 例(TRG 3：12.5%)。自診斷以來，中位隨訪時間為16.2 m(6.6-59.6 m)。LC成功率很高(95.5%)。未觀察到與SBRT 相關(guān)的3 級或更高毒性。表明SBRT 在局部進展期患者的治療中有著重要的作用。

2 SBRT 輔助放療

Loi 等[7]研究35 例PC 患者接受治療SBRT40Gy /5 次使用CT-on-rail 在治療前進行CT 掃描驗證，以減少對周圍OAR 的照射。SBRT 及各種改良技術(shù)被越來越多的應(yīng)用于LAPC 的治療。同時對于手術(shù)切除后高危胰腺癌和切緣陽性患者，治療一直比較棘手，輔助SBRT 被證明是一種安全可行的治療選擇。Bernard 等[8]進行了SBRT 在高風(fēng)險術(shù)后胰腺癌中應(yīng)用的前瞻性研究，顯示出顯著的局部和區(qū)域控制，急性毒性率低。1 年和2 年的遠處無轉(zhuǎn)移生存率分別為57%和49%。3 級以上的放射毒性僅為4.1%，發(fā)生于2 例患者。Shaib 等[9]對交界可切除的胰腺癌術(shù)后SBRT 劑量為36Gy，陽性邊緣者總劑量45Gy，安全性好，耐受性好，未出現(xiàn)毒性，探討了進一步增加劑量的可能性。

3 SBRT 定位要求

胰腺周圍胃腸道對放射治療十分敏感，胰腺及周圍器官的運動對于SBRT 極為重要，傳統(tǒng)放射治療劑量受限，而SBRT 能夠?qū)⒏邉┝康腦 射線作用于較小的胰腺腫瘤靶區(qū)目標，并減少了對周圍OAR 的照射。Jung J 等[10]研究認為胰腺腫瘤靶區(qū)受呼吸運動及腹腔組織填充的影響，照射時對腫瘤靶區(qū)定位及運動控制也十分重要，目前主要應(yīng)用呼吸門控技術(shù)或4D-CT 來研究靶區(qū)位移，并使用每日錐束CT 進行圖像引導(dǎo)，減少胃腸道毒性反應(yīng)是必要且可行的。采用積極的呼吸門控能夠使腫瘤靶區(qū)的移動減少16%，但是個體差異仍較大，最好的策略是制訂個體化方案。Huguet等[11]發(fā)現(xiàn)呼氣末門控減少了46%到60%的GTV 運動。呼吸門控縮小了胰腺腫瘤放射治療所需的邊緣，建議使用基于4D-CT 確定目標體積。

4 SBRT 劑量探索

如何做到最好的局部控制和最少副反應(yīng)一直是LAPC 放療的目標。Reyngold 等[12]發(fā)現(xiàn)LAPC 患者使用3～5 次的低劑量SBRT改善了中位生存率，毒性最小且治療持續(xù)時間較短，而標準劑量的常規(guī)分次輻射對患者的生存期影響很小。實現(xiàn)腫瘤控制可能需要更高的生物有效劑量(biologically effective dose，BED)。腫瘤周圍放射敏感的胃腸道器官及組織的保護是重點，運用高級圖像引導(dǎo)和適應(yīng)性計劃，先進的器官運動管理，使更長時間的大分割方案成為可能。Masui T 等[13]研究對單次全劑量和多次低劑量照射的SBRT 研究進行對比發(fā)現(xiàn)，二者在局部腫瘤控制和總生存期方面并無統(tǒng)計學(xué)差異，但多次低劑量放射治療顯示出較低的放射毒性反應(yīng)。Bruynzeel 等[14]研究表明輻射劑量遞增可能對LAPC 有益，SBRT 是進行局部放射劑量遞增的最合適的方法，并且已經(jīng)顯示25-35Gy/2-3F 的劑量有效且可耐受。Comito 等[15]采用總劑量45Gy/3F 進行SBRT，結(jié)果顯示2 年局部腫瘤控制率為90%，且未見胃腸道3 級不良反應(yīng)發(fā)生。因為對相鄰危險器官的劑量限制，進一步劑量遞增是否可行和有益值得商榷，如嘗試進一步劑量遞增，立體定向MR 引導(dǎo)的自適應(yīng)放射治療理論上具有更好的潛力。但避免過高劑量的十二指腸照射尤為重要。

5 SBRT 聯(lián)合全身化療

盡管放療技術(shù)不斷發(fā)展，單一放療仍存在療效不穩(wěn)定的問題，如何協(xié)同使用藥物提高放療效果仍是研究熱點。放射治療能夠引起DNA 損傷，DNA 損傷后涉及多種DNA 修復(fù)機制，DNA 修復(fù)抑制劑能夠抑制DNA 修復(fù)，與放射治療發(fā)揮協(xié)同治療作用。常用的抑制劑為化療藥和靶向治療藥物。LAPC 患者不少有遠處轉(zhuǎn)移，在放療和靶向治療的同時，同步全身化療也是必要的。Schellenberg等[16]在SBRT 前后給予吉西他濱，生存期獲益與傳統(tǒng)放化學(xué)藥物治療基本相同。傳統(tǒng)化療藥物毒副反應(yīng)大，大劑量使用時，晚期胰腺癌病人常難以耐受。

Arcelli A 等[17]回顧性研究立體定向全身放射治療(SBRT)加或不加化療(CHT)治療局部晚期胰腺癌(LAPC)的經(jīng)驗。終點是總生存率(OS)、局部控制率(LC)和無遠處轉(zhuǎn)移生存率(DMFS)。56 例 接 受SBRT+CHT 治 療 的LAPC 患 者。SBRT 中 位 劑 量為48.0GY(范 圍 為28.0-78.7GY)。中 位 隨 訪15.0 個 月，2 年OS、LC、DMF 分 別 為：33.8%、55.4%和22.9%?！?8GY 治 療組OS(P=0.020)和LC(P=0.024)明顯改善。在多變量分析中，≥48GY 組與高OS(P=0.042)和LC(P=0.045)顯著相關(guān)，而SBRTCHT 后改善DMFS(P=0.003)。SBRT 在LAPC 中被證明是可耐受和有效的。此外，≥48GY 與OS 和LC 的改善顯著相關(guān)。

替吉奧是目前較好的同步化療藥，口服使用，便于維持治療。但這是否會提高療效、增加嚴重的毒副反應(yīng)也有待證實。替吉奧是一種氟尿嘧啶衍生物口服抗癌劑，它包括替加氟、吉美嘧啶及奧替拉西，其作用如下：替加氟具有優(yōu)良的口服生物利用度，能在活體內(nèi)轉(zhuǎn)化為5-Fu。吉美嘧啶能夠抑制在二氫嘧啶脫氫酶作用下從替加氟釋放出來的5-Fu 的分解代謝，有助于長時間血中和腫瘤組織中5-Fu 有效深度，從而取得與5-Fu 持續(xù)靜脈輸注類似的療效[18]。奧替拉西能夠阻斷5-Fu 的磷酸化，口服給藥之后，奧替拉西在胃腸組織中具有很高的分布濃度，從而影響5-Fu 在胃腸道的分布，進而降低5-Fu 毒性的作用。替吉奧與5-Fu 相比具有以下優(yōu)勢：能維持較高的血藥濃度并提高抗癌活性；明顯減少藥毒性；給藥方便，聯(lián)合化療促使癌細胞進一步減少，增強患者的臨床療效。替吉奧作為放療增敏劑，結(jié)合放療的局部控制作用，增加放療有效性[19]。該資料顯示，觀察組治療后總有效率32.73%高與對照組25.93%，疾病控制率81.82%高于對照組72.22%，觀察組治療后中性粒細胞減少、血小板減少、口腔黏膜炎、惡心嘔吐毒副反應(yīng)均優(yōu)于對照組，證實觀察組提高患者臨床療效，改善毒副作用效果優(yōu)于對照組。

6 SBRT 聯(lián)合分子靶向治療

基因組變異是胰腺癌發(fā)生發(fā)展的主要原因之一。近年來，隨著基因測序技術(shù)的發(fā)展，對胰腺癌基因突變的深入研究表明，越來越多的基因突變被證實與胰腺癌的侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。分子靶向治療和免疫治療等新方法已經(jīng)為越來越多的人認識，放療和新療法的結(jié)合被寄予厚望[20]。新型分子靶向藥物在臨床實踐中取得了顯著的療效，把腫瘤的治療推向了一個前所未有的新階段。根據(jù)藥物的作用靶點和性質(zhì)，主要分子靶向治療的藥物包括：小分子表皮生長因子受體(Epidermal Growth Factor Receptor，EGFR)絡(luò)氨酸激酶抑制劑：吉非替尼，埃羅替尼；抗EGFR 的單抗：西妥昔單抗，尼妥珠單抗(Nimotuzumab)；抗HER-2 的單抗：赫賽汀等。尼妥珠單抗(泰欣生)的靶向分子-EGFR，也叫HER1，是一種糖蛋白受體，是HER 家族的四大成員之一，研究表明，尼妥珠單抗有明顯的放療增敏作用[21]，它可以表達或過度表達與正常上皮或上皮性癌組織細胞，如非小細胞肺癌，結(jié)腸癌、前列腺癌等。臨床前研究表明，阻斷EGFR 等表達可以使腫瘤停止生長[22]，與激活p38/MAPK 信號通路有關(guān)[23]。Engle 等[24]在小鼠中誘導(dǎo)CA19-9的表達，引起EGFR 信號傳導(dǎo)過度活化，與KrasG12D 癌基因合作產(chǎn)生侵襲性胰腺癌。腫瘤細胞中EGFR 蛋白高表達與較短的中位總生存期顯著相關(guān)。EGFR 酪氨酸激酶活性可以被藥物選擇性地抑制或被單克隆抗體從細胞外配體結(jié)合位點競爭性地阻斷。尼妥珠單抗是一個IgG1 型的人源化單克隆抗體，它特異性結(jié)合 EGFR胞外結(jié)構(gòu)域的抗原表位[25]，阻止其活化。該抗體是通過計算機建模輔助將鼠源性單克隆抗體IgG2a 的互補決定區(qū)移植到人體骨架上獲得的。人源化單克隆抗體抑制劑的作用機制就是將細胞阻斷在G1 期。在歐洲，正在進行尼妥珠單抗聯(lián)合吉西他濱治療晚期難以控制的胰腺癌臨床試驗，結(jié)果顯示：尼妥珠單抗在晚期胰腺癌治療療效頗令人鼓舞，2008.4 歐盟藥監(jiān)局批準該藥作為胰腺癌孤兒藥資格，準予進行臨床。尼妥珠單抗是人源化程度高達95%的EGFR 單克隆抗體，其通過與EGFR 特異性結(jié)合，阻斷EGFR 介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)通路，抑制腫瘤細胞增殖和侵襲血管生成，增強放化療療效；且其作為IgG1 型單克隆抗體，可通過影響抗體依賴的細胞介導(dǎo)的細胞毒作用等免疫效應(yīng)，直接殺滅腫瘤。

7 結(jié)語

胰腺癌嚴重威脅人類健康，超過一半的患者在確診時因局部進展或遠處轉(zhuǎn)移無法接受手術(shù)治療。放射治療在胰腺癌的全程治療中尤為重要。無論是臨界可切除的術(shù)前新輔助放療，可切除的術(shù)后輔助放療，局部晚期的根治性放療，晚期或者轉(zhuǎn)移性胰腺癌姑息放療，都可以使胰腺癌患者的生存和生活質(zhì)量帶來獲益。并且隨著新的研究進展，如放療聯(lián)合化療、聯(lián)合靶向治療、聯(lián)合免疫治療等，相信胰腺腫瘤的綜合治療將會使更多的患者獲益。