多巴胺能神經元在中樞神經系統(tǒng)的分布及其作用研究進展

潘汝 譚潔

(1.桂林醫(yī)學院，廣西 桂林；2.廣西腦與認知神經科學重點實驗室，廣西 桂林)

1 概述

多巴胺(DA)是一種兒茶酚胺(CA)神經遞質，調節(jié)大腦不同區(qū)域的功能網絡活動[1]。DA 神經元具有解剖學和功能多樣性的特征，在中樞神經系統(tǒng)中主要分布在中腦黑質致密部(Substantia nigra pars compacta，SNc)，中 腦 腹 側 被 蓋 核(Ventral tegmental area，VTA)、下丘腦和腦室[2,3]。多巴胺能神經元投射比較廣泛，可投射到伏隔核、嗅結節(jié)、杏仁核、海馬、扣帶回及前額葉，構成了中腦邊緣多巴胺系統(tǒng)和中腦皮質多巴胺系統(tǒng)[4,5]，并且過去已經有文獻報道黑質致密部和腹側被蓋區(qū)的中腦多巴胺能(DA)神經元調節(jié)錐體外系運動和重要的認知功能，包括動機，獎勵關聯和習慣學習[6]。而腹側被蓋區(qū)，伏隔核，前額葉皮質DA 受體主要在獎賞，成癮中的起到重要作用。大腦的大部分多巴胺神經元的傳遞被分為四個神經通路，我們現在知道它們參與不同的，但有時也似乎存在著部分的重疊。1)黑質紋狀體通路從中腦黑質致密部向背側紋狀體投射，對運動起促進和抑制調節(jié)作用，參與習慣性和強迫性反應。2)中邊緣通路從腹側被蓋區(qū)(VTA)向邊緣腦區(qū)投射，包括腹側紋狀體的杏仁核和伏隔核( nucleus accumbens，NAc)。這一途徑涉及動機、目標導向行為、與獎賞相關的以及以動機顯著性標記愉快情緒。3)中皮層通路從中腦VTA 投射到前額葉皮層(PFC)，主要調節(jié)執(zhí)行功能，如選擇性和持續(xù)性注意力、對刺激的反應靈活性、計劃和目標導向行為。4)結節(jié)漏斗通路從下丘腦投射到垂體，在垂體中分泌DA 阻斷了催乳激素的分泌[5,7]，同時存在有大量研究表明多巴胺與臨床若干神經和精神疾病，包括帕金森病，精神分裂癥，雙相情感障礙，亨廷頓舞蹈病，注意力缺陷多動障礙(ADHD)和圖雷特綜合征有著密不可分的關系[7-10]。

2 多巴胺受體的分類及其功能

多巴胺的生理作用是由多巴胺能受體介導的，多巴胺能受體在大腦中廣泛表達[8]。事實上，多巴胺受體是一些藥物如精神刺激劑和抗精神病藥的主要靶點。有趣的是，DA 受體的表達和細胞內信號轉導通路在退化過程中發(fā)生變化，神經毒性加重癥狀和/或進展[11]。多巴胺神經傳遞調節(jié)各種大腦功能，其調節(jié)作用由兩個G 蛋白偶聯受體家族介導：D1 和D2 受體家族。在哺乳動物中，D1 家族包含兩種受體亞型(D1 和D5)，而D2 家族包含三種受體亞型(D2，D3 和D4)。D1，D2，D3，D4 和D5 多巴胺GPCR 介導大腦和周圍區(qū)域受多巴胺控制的多種生理功能。作用于多巴胺受體的藥物是治療多種神經精神疾病的重要工具，包括精神分裂癥，躁郁癥，抑郁癥和帕金森氏病。臨床上用于治療神經精神疾病的許多藥物的藥理特征包括作為D2 類(D2，D3 和D4)多巴胺受體亞型的拮抗劑。然而，多巴胺受體亞型涉及多種神經元回路，包括運動協(xié)調，認知，情緒，情感，記憶和催乳素的調節(jié)。

在大腦中，多巴胺D1 受體在中腦邊緣、紋狀體、伏隔核、黑質、嗅球、杏仁核、前額葉和海馬的以及下級、小腦、丘腦的地區(qū)，和下丘腦區(qū)域表達在高水平的密度[12,13]。D1 受體(D1R)是分布最廣的DA 受體，其表達水平高于其他DA 受體。D1R mRNA 表達于已知受到多巴胺能傳入的區(qū)域，如紋狀體、NAc 和嗅結節(jié)，這些區(qū)域是由多巴胺感受性GABAergic 神經元共表達[14]，在下丘腦和丘腦中也發(fā)現了D1R mRNA，其程度較輕[15]。D2 受體(D2R)基因包含外顯子，允許產生兩個剪接變異體，分別為D2L 和D2S(分別表示長和短)[16]，D2L mRNA 的表達水平高于短變異體，D2 受體在黑質、腹側被蓋區(qū)、下丘腦、大腦皮層，杏仁核，海馬等腦區(qū)均有表達[15]。多巴胺D3 受體更有限的模式分布，最高水平的表達在邊緣地區(qū)，如在伏隔核，嗅結節(jié)，紋狀體的多巴胺D3 受體均可檢測[17]，D4 多巴胺受體在大腦中表達水平最低，在額葉皮質、杏仁核、海馬、下丘腦、蒼白球、黑質網狀部和丘腦中有記錄的表達[18]。多巴胺D5 受體在多個腦區(qū)均有低水平表達，包括前額葉皮層、前運動皮層、扣帶皮層、內嗅皮層、黑質、下丘腦、海馬和齒狀回的錐體神經元[19]。在尾狀核和伏隔核中也觀察到極低水平的表達。多巴胺受體水平最高的區(qū)域是紋狀體、伏隔核和嗅結節(jié)。

由于多巴胺在許多生理過程中起關鍵作用，不同多巴胺受體亞型的功能作用已被廣泛地描述。研究最多的作用涉及多巴胺對運動活動的影響。多項證據表明，運動活動主要由D1、D2 和D3多巴胺受體控制。D2 和D3 多巴胺受體的作用遠比D1 多巴胺受體復雜，因為它們是由這些受體的突觸前和突觸后表達共同作用的結果[20]。

3 多巴胺在中樞系統(tǒng)中的功能

3.1 獎賞

DA 神經元主要分布在中腦的三個區(qū)域：腦后區(qū)A8，致密黑質(SNc) A9 和腹側被蓋區(qū)(VTA) A10[21]。VTA 中的DA 神經元向伏隔核(NAc)(中紋狀體系統(tǒng))輸出，并向其他前腦區(qū)域(如前額葉皮層(中皮層系統(tǒng)))提供輸入[10，22，23]。SNc(黑質紋狀體系統(tǒng))和腦后區(qū)向紋狀體(DSt)輸出[10，22，23]。過去的研究表明，黑質紋狀體通路主要涉及運動控制，而中皮質質紋狀體通路涉及獎賞學習和動機。中腦邊緣多巴胺系統(tǒng)(Mesolimbic-cortical Dopaminergic System)在獎賞系統(tǒng)中起到核心作用，也就是從中腦腹側被蓋區(qū)(VTA)到伏隔核(nucleus accumbens，NAc) 的投射，并且與額葉皮質(prefrontal cortex，PFC)、海馬(Hippocampus)、杏仁核(Amygdala，amy)、紋狀體(Striatum，STR)等腦區(qū)之間密切相關?，F在的研究普遍認為，NAc 腦區(qū)是產生欣快感的核心腦區(qū)，NAc則與神經系統(tǒng)內多巴胺(DA)濃度的上升與獎賞有著十分緊密聯系。海馬則與伴隨欣快感存在的時間以及周圍環(huán)境空間的記憶有著直接聯系；杏仁核則是將特定愉悅經歷同其相關線索聯系起來；而PFC 作為高級中樞在著當中起到了統(tǒng)籌的作用，并在最終決定個體的行為[24]。這些核團都接受來自VTA 的多巴胺神經元的投射，VTA 的多巴胺神經元興奮后會引起這些腦區(qū)內的多巴胺濃度的也隨之上升，這說明VTA 在獎賞行為存在著重要的作用，關于VTA 在獎賞系統(tǒng)中的作用，過去有文獻報道興奮VTA 的DA 神經元會產生條件性位置偏好(CPP)行為[25]，同時也發(fā)現興奮VTA 的GABA 神經元會阻斷獎賞行為[26]，這些現象都提示VTA 的DA 與獎賞行為存在著密不可分的聯系，而VTA 的GABA 則對獎賞行為存在著一種負向調節(jié)。多巴胺(DA)通過中腦邊緣多巴胺能系統(tǒng)來調節(jié)情緒和動機行為。而且在中腦皮質的多巴胺(DA)與獎賞行為之間存在正相關關系。這說明在獎賞行為中不同腦區(qū)之間的不同神經元的相互投射會產生不一樣的結果。但是具體的每一個腦區(qū)在獎賞行為中起到什么樣具體的作用還仍有待研究。當然，很多研究者都認為，在獎賞行為里，多巴胺系統(tǒng)是參與激活了多個不同的通路而完成的。

3.2 攝食

神經系統(tǒng)調控攝食行為是一個十分復雜的過程，其中有許多的腦區(qū)神經元以及許多的神經遞質參與到了攝食行為的調控。多巴胺受體是屬于蛋白偶聯受體家族，主要由七個跨膜區(qū)域組成通過其相應的膜受體來達到控制著獎賞，運動，攝食，睡眠覺醒等多種機體活動。大腦中的多巴胺(DA)信號對進食行為是必要的，DA 系統(tǒng)的改變與肥胖有關。然而，DA 在控制食物攝入方面的確切作用仍然存在爭議。一方面，食物獎勵和動機與增強的DA 活動相關。另一方面，增加DA 信號傳導的精神興奮劑會抑制食物攝入。這就提出了內源性多巴胺神經元活動如何調節(jié)攝食的問題，以及增強多巴胺神經元活動是否會促進或減少食物攝入[27]。食物能激活與獎賞和多巴胺神經元信號相關的神經回路，特別是在NAc、中腦和杏仁核。人們普遍認為，DA 中腦邊緣通路促進了食物相關獎勵和進食相關環(huán)境之間的聯想學習，食物或食物相關線索啟動了中腦邊緣多巴胺激活和獲取食物相關的行為[28]在過去的動物實驗中，將6-OHDA 注入到下丘腦的外側區(qū)，以損毀神經元，使下丘腦外側區(qū)的多巴胺神經元減少，可觀察到動物拒絕攝食，同時發(fā)現如果向動物下丘腦外側區(qū)注射多巴胺受體激動劑阿撲嗎啡，動物的攝食量則會顯著增加，但是在損毀下丘腦的外側區(qū)后，注射阿撲嗎啡，動物攝食量并不會增加[29]。目前普遍認為激活伏隔核中的多巴胺神經元可以促進攝食，而降低則會抑制攝食。但是，如果多巴胺水平的過量表達則會起到相反的實驗結果。這說明伏隔核的多巴胺神經元的表達對攝食行為的影響是具有雙向性的，當多巴胺的水平過低或過高時都會動物進食產生抑制作用。同時過去有實驗研究了中腦多巴胺神經元的化學遺傳學激活是否促進或減少攝食，以建立多巴胺神經元活動與食物攝入之間的因果關系[30]。他們測量了籠內喂養(yǎng)模式，同時刺激了致密部SN 部的DA 或選擇性刺激VTA 亞群、NAc、杏仁核、pfc。他們發(fā)現，用激活VTA 的多巴胺能神經元可以減少了食物量，同時增加了動物運動活動。在特定的中腦邊緣通路DA 激活通過減少平均餐量和持續(xù)時間來破壞進食模式，但增加了餐前活動的頻率[27]。

3.3 恐懼焦慮

多巴胺是在焦慮和恐懼狀態(tài)下最活躍的神經遞質之一。已有研究表明，多巴胺D1 和D2 受體機制在介導焦慮中都很重要[31-34]報道了在杏仁核內給予混合多巴胺D1/D2 受體激動劑，可在高架十字迷宮中誘導焦慮樣效應，D1 或D2 多巴胺受體拮抗劑可阻止該效應。同時還研究了多巴胺受體在組胺作用下對大鼠加高迷宮焦慮樣行為的影響。結果顯示，雙側BLA 注射組胺，大鼠可產生類似焦慮的行為，具體表現為在高架十字迷宮中去開臂探索的時間減少，探索的次數也減少[34]。在BLA 內給予多巴胺D1 受體激動劑和多巴胺D2 受體激動劑，減少了大鼠去開臂探索的時間。相反，在BLA 內給藥多巴胺D1 受體拮抗劑和多巴胺D2 受體拮抗劑，增加大鼠去開臂探索的時間和次數，實驗結果可以提示多巴胺受體D1，D2 拮抗劑均有類似抗焦慮作用[35]。有趣的是，在注射多巴胺受體激動劑的大鼠上注射多巴胺受體拮抗劑可以緩解產生的焦慮樣行為表現[36]。這一點在我們的實驗中也有所體現，我們在普通C57 小鼠的外側隔核給予多巴胺受體拮抗劑，實驗結果顯示小鼠焦慮樣表現增加，在給予多巴胺受體激動劑同對照組小鼠比焦慮樣表現降低。根據上述實驗結果，我們猜測多巴胺可能在不同腦區(qū)對焦慮調控的作用不一致，但是多巴胺是參與了焦慮樣行為的調控。

3.4 睡眠與覺醒

睡眠是動物高度保守的行為，對生存至關重要。例如，長期睡眠不足與一系列有害的生理變化有關，包括：改變食物攝入量、體重減輕或增加、皮膚損傷、體溫調節(jié)障礙甚至死亡[37]。過去大量的數據表明多巴胺能神經元是調控睡眠與覺醒的關鍵神經遞質，但是多巴胺在睡眠與覺醒的調節(jié)中具體的作用機制還尚未明確。研究顯示，給大鼠微量注射多巴胺的神經毒素MPTP，可以高選擇性的損毀多巴胺神經元，并且會產生劑量依賴的睡眠減少。臨床資料顯示，帕金森病患者會出現白天嗜睡，而精神分裂患者則常出現失眠，其原因是因為帕金森患者的黑質和中腦腹側被蓋核的多巴胺不足，而精神分裂患者的多巴胺能神經元功能亢進。激活VTA 多巴胺能神經元可以增加清醒時間[38,39]。激活NAc 的多巴胺神經元可以誘導慢波睡眠，抑制NAc 多巴胺神經元會阻止慢波睡眠[38]。這些研究強調了中腦DA 神經回路對調節(jié)睡眠和覺醒的重要性，發(fā)現了新的DA 依賴的神經回路對喚醒和維持覺醒至關重要。

3.5 多巴胺在中樞神經系統(tǒng)其他方面的作用

中樞神經系統(tǒng)外的多巴胺受體介導的其他功能包括嗅覺、視覺和激素調節(jié)，如垂體D2 多巴胺受體介導的催乳素分泌調節(jié)；腎D1 多巴胺受體介導的腎素分泌；腎上腺D2 多巴胺雷杰普-受體介導的醛固酮分泌調節(jié)；交感音的調節(jié)；D1、D2、D4 受體介導的腎功能調節(jié)；血壓調節(jié)；血管舒張；胃腸運動[34，40-43]。

4 總結

隨著生物科學的技術的不斷發(fā)展，人們對多巴胺的認識也越來越清晰，多巴胺是一種重要的神經調節(jié)物質，對中樞神經系統(tǒng)功能有廣泛的影響。它參與調控了情感，認知，運動，攝食，以及內分泌等功能。但是因為其本身的復雜性，以及和多巴胺相互作用的神經元的復雜性，我們對多巴胺的認識仍然存在著許多的有待開發(fā)的地方。作為一個與認知行為以及許多基礎的生理行為息息相關的神經遞質，我們對多巴胺系統(tǒng)還可以做更加深入的研究。