成人原發(fā)腎病綜合征繼發(fā)急性腎損傷早期防治研究進(jìn)展

周燕琳，杜曉剛

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，重慶)

0 引言

原發(fā)性腎病綜合征(primary nephrotic syndrome，PNS)病因未明，可能與遺傳因素有關(guān)，病理類型的相對頻譜隨著年齡的推移而變化。國外的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，在15-65 歲的患者中，最常見的病理類型為膜性腎病(24%)、微小病變型(16%)[1]。在另一項(xiàng)研究中[2]，病理類型依次為局灶節(jié)段性腎炎(35%)、膜性腎病(35%)、微小病變型(15%)。而在兒童PNS 患者中，我國的一項(xiàng)研究表示微小病變型腎病患者占62.3%，局灶節(jié)段性腎小球腎炎占23.81%[3]；在另一項(xiàng)單中心28 年共363 例兒童PNS 病理分析的研究中，結(jié)果顯示微小病變型腎病168 例(46.3%)，局灶節(jié)段性腎小球硬化77例(21.2%)，系膜增生性腎小球腎炎76 例(20.9%)[4]。

腎病綜合征(nephrotic syndrome，NS)極易繼發(fā)急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)，目前病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確，影響預(yù)后，不僅增加住院時(shí)長、住院費(fèi)用、院內(nèi)死亡率、緩解時(shí)間[5]，且增加長期不良結(jié)局如加速慢性腎臟病進(jìn)展、終末期腎病發(fā)生、心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[6-8]，早期發(fā)現(xiàn)、預(yù)防及積極治療十分重要。兒童與成人的常見病理類型及高危因素不同，且不同病因腎病綜合征發(fā)生急性腎損傷的臨床病理特點(diǎn)也不同，本文就成人PNS 發(fā)生AKI 的流行病學(xué)、危險(xiǎn)因素、發(fā)病機(jī)制、預(yù)防等相關(guān)研究作一綜述，為其早期防治提供指導(dǎo)，改善預(yù)后。

1 流行病學(xué)及危險(xiǎn)因素

AKI 作為PNS 嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，隨著AKI 的診斷標(biāo)準(zhǔn)的變化，AKI 在PNS 患者中的發(fā)病率有所差異。張美娟[9]等納入136 例成人PNS 患者，根據(jù)KDIGO 指南的標(biāo)準(zhǔn)，AKI 發(fā)生率為44.9%，僅24 例PNS 合并AKI 患者行腎活檢，系膜增生性腎小球腎炎、膜性腎病分別占66.7%、25.0%；多因素回歸分析顯示24h 尿蛋白定量、血尿酸水平升高、感染是PNS 并發(fā)AKI 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在另一項(xiàng)研究中[10]，以RIFLE 為標(biāo)準(zhǔn)，AKI 發(fā)生率為34%，其 中AKI-R 占18%，AKI-I 占9%，AKI-F 占7%，僅32 例PNS合并AKI 患者行腎活檢，微小病變型腎病占50%，IgA 腎病占15.6%；年齡增加、男性、低蛋白血癥增加AKI 發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。Smith和Hayslett 對1966-1992 年期間成人腎病綜合征患者發(fā)生急性腎衰竭的相關(guān)文獻(xiàn)做了回顧，具體病理類型不詳，危險(xiǎn)因素包括男性、高齡(＞60 歲)、高血壓、大量蛋白尿、低蛋白血癥[11]。

Meyrier[12]等對1993-2017 年發(fā)表的13 篇關(guān)于成人微小病變型NS 伴發(fā)AKI 的文獻(xiàn)進(jìn)行總結(jié)，發(fā)現(xiàn)AKI 發(fā)生率為33%(235/716)，男性、年齡大于50 歲、大量蛋白尿、嚴(yán)重低蛋白血癥、腎臟病理缺血性改變包括缺血性腎小管壞死為增加PNS 繼發(fā)AKI 的主要危險(xiǎn)因素。在一項(xiàng)納入1512 例IgA 腎病患者的研究中，以KDIGO 標(biāo)準(zhǔn)，AKI 發(fā)生率為9.59%，但納入對象包括腎小球腎炎患者。危險(xiǎn)因素包括年齡、男性、腎功能不全(Scr＞133umol/l)、惡性高血壓、蛋白尿、新月體形成、腎小球硬化≥50%[13]，目前病理類型為膜性腎病、系膜增生性腎小球腎炎、局灶節(jié)段性腎小球腎炎的PNS 合并AKI 的相關(guān)報(bào)道卻很少。

2 病因及防治

目前PNS 繼發(fā)AKI 的病因及其機(jī)制尚不完全明確。相關(guān)研究認(rèn)為與腎內(nèi)缺血、間質(zhì)水腫、腎小球本身病變、腎小管壞死、藥物相關(guān)間質(zhì)性腎炎相關(guān)[14]。下面將對AKI 發(fā)生的主要病因、機(jī)制及防治進(jìn)行歸納總結(jié)。

2.1 藥物引起的AKI

非甾體類抗炎藥、抗生素、中藥等藥物引起急性間質(zhì)性腎炎、急性腎小管壞死，導(dǎo)致PNS 發(fā)生AKI。造影劑可通過氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)等途徑導(dǎo)致腎髓質(zhì)缺血缺氧或者造影劑對腎臟的直接毒性作用均導(dǎo)致AKI 發(fā)生[15]。抗凝劑(主要為華法林)的過量使用，尤其在INR 值大于3，可導(dǎo)致腎臟損傷，被稱為華法林相關(guān)性腎病[16]，主要機(jī)制為抗凝藥的過量使用導(dǎo)致腎小球出血，紅細(xì)胞管型形成堵塞腎小管；此外，華法林對腎小管直接的毒性作用或者通過氧化還原導(dǎo)致腎小管損傷。對于一些PNS 患者，可能加用免疫抑制劑，鈣調(diào)磷酸酶抑制劑如環(huán)孢素A，可導(dǎo)致腎間質(zhì)纖維化[17]，也可通過腎血管收縮導(dǎo)致腎臟缺血，促使PNS 患者發(fā)生AKI 可能，在藥物使用期間的任何時(shí)候(初始或幾年后)均可發(fā)病。當(dāng)PNS患者發(fā)生AKI 時(shí)，需仔細(xì)判斷患者是否有腎毒性藥物的使用。

2.2 腎臟本身病變引起的AKI

腎臟疾病本身進(jìn)行性進(jìn)展如新月體形成可導(dǎo)致PNS 繼發(fā)AKI，病理結(jié)果協(xié)助診斷十分重要，需早期激素沖擊治療或加用免疫抑制劑誘導(dǎo)治療，否則腎臟病理損害呈進(jìn)行性進(jìn)展，腎小球表現(xiàn)為彌漫性硬化，患者可能幾周內(nèi)進(jìn)展到終末期腎病，預(yù)后極差。此外，有研究發(fā)現(xiàn)局灶節(jié)段性腎小球腎炎塌陷型相較其它病理類型可能出現(xiàn)迅速惡化的過程，病理特征為足細(xì)胞增生、腫脹，空泡樣變，腎小球成簇塌陷，常還表現(xiàn)嚴(yán)重急性腎小管損傷；臨床表現(xiàn)為大量蛋白尿(一般＞10g/天)，男性好發(fā)，短期內(nèi)出現(xiàn)腎功能不全[18]；起病早期積極的免疫抑制劑治療十分重要，腎臟結(jié)局可明顯改善，較其它病理類型腎臟存活時(shí)間無明顯差異[19]。對于急進(jìn)性腎病，早期腎臟活檢明確病理類型，積極治療十分重要。

2.3 腎靜脈血栓引起的AKI

NS 患者由于腎小球選擇性濾過屏障破壞，導(dǎo)致抗栓因子丟失，肝臟合成促栓因子增多，促栓因子與抗栓因子之間平衡失調(diào)、纖溶系統(tǒng)功能降低、血小板功能亢進(jìn)，NS 常易形成血栓[20]，國外文獻(xiàn)報(bào)道發(fā)生率在5-60%[21]，在一項(xiàng)納入151 例腎病患者的回顧性研究中，腎靜脈血栓發(fā)生率為22%，其中1/3 為膜性腎病[22]，腎靜脈血栓可能導(dǎo)致AKI 發(fā)生。相關(guān)研究表明膜性腎病、低白蛋白水平(膜性腎病患者白蛋白水平＜28g/l，非膜性腎病患者＜20g/l)、年齡(18-39 歲)為NS 患者血栓形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[23]。腎靜脈血栓的發(fā)生率在不同的研究中差異很大，可能與納入的研究對象無癥狀未行相關(guān)檢查有關(guān)，B 超、CT、MRI 為非侵入性檢查手段，而診斷的金標(biāo)準(zhǔn)為腎靜脈造影，靈敏度最高。目前尚無指南針對NS 患者預(yù)防性抗凝治療，臨床根據(jù)病人的出血風(fēng)險(xiǎn)、白蛋白水平、受益比而建立了一個(gè)模型，協(xié)助是否啟動(dòng)預(yù)防性抗凝(http：//www.gntools.com)[24]。對于無癥狀性腎靜脈血栓的抗凝治療研究很少。若確診由腎靜脈血栓導(dǎo)致的AKI，需立刻抗凝治療，不推薦溶栓治療，推薦口服華法林，目標(biāo)INR 在2-3 之間；普通肝素或者低分子肝素也可應(yīng)用[23]?？诜敢种苿┖蚗a 因子抑制劑尚未在NS 或者腎功能不全的病人中有研究。在臨床中，需仔細(xì)評估PNS血栓形成的危險(xiǎn)因素，若為高?；颊撸杈柘嚓P(guān)表現(xiàn)，以及時(shí)行相關(guān)檢查，早期預(yù)防及治療。

2.4 其它因素引起的AKI

PNS 患者因大量蛋白經(jīng)腎臟漏出，在腎臟形成蛋白管型阻塞腎小管，加重腎臟損傷?；颊叩偷鞍籽Y、全身水腫，一般有利尿劑的大量使用；導(dǎo)致有效血容量減少，引起腎臟血流動(dòng)力學(xué)改變，腎臟缺血、急性腎小管壞死，發(fā)生AKI。PNS 使用利尿劑后發(fā)生過敏性急性間質(zhì)性腎炎的病例也有報(bào)道，利尿劑對腎小管上皮細(xì)胞有直接毒性作用，促進(jìn)腎小管內(nèi)Tamm-Horsfall 蛋白聚集導(dǎo)致或加重腎小管梗阻，還通過引起高尿酸血癥、高鈣血癥促進(jìn)腎內(nèi)或腎外結(jié)晶形成，均可增加PNS 發(fā)生AKI 風(fēng)險(xiǎn)，在PNS 患者中應(yīng)慎用利尿劑[25]。右旋糖苷可提高血漿膠體滲透壓，降低血液粘滯，改善微循環(huán)，在腎病綜合征中較常使用，目前臨床上發(fā)現(xiàn)NS 患者使用低分子右旋糖苷后發(fā)生AKI[26]，有研究發(fā)現(xiàn)NS 使用右旋糖苷后發(fā)生AKI 的患者男性較多，且較年輕，局灶節(jié)段性腎小球腎炎更易發(fā)生，但該研究樣本量偏小[27]。其機(jī)制可能與低分子右旋糖苷被腎小管上皮細(xì)胞重吸收，沉積于腎小管使腎小管細(xì)胞腫脹，加重阻塞，病理結(jié)果可見腎小管上皮細(xì)胞大量等立方空泡樣變，推測低分子右旋糖苷對小管上皮有直接毒性作用，此外，低右還會加重腎臟灌注不足、缺血。低分子右旋糖苷治療NS 有待爭議，需警惕。

3 PNS 繼發(fā)AKI 的早期識別

目前對AKI 的診斷仍主要依賴于血肌酐水平和尿量的變化，但并不能早期反應(yīng)腎臟受損的情況，仍存在AKI 延誤診斷可能。能在血肌酐升高之前預(yù)測AKI，且能協(xié)助AKI 的病因診斷，例如能區(qū)分腎臟損傷部位如腎小管或腎間質(zhì)或腎血管損害；鑒別病因，缺血性損傷或毒性作用或混合損傷？能預(yù)測AKI 損傷程度及持續(xù)時(shí)間的生物標(biāo)志物被研究[28]。NGAL(中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白)高達(dá)于近端腎小管上皮細(xì)胞，在腎臟缺血或毒性損害時(shí)顯著升高，比血肌酐上升早24-48h，血液及尿中均可檢測出來[29]。IL-18(白介素-18)為炎癥因子，較血肌酐升高提前2 天，尿IL-18 與AKI 發(fā)生、住院時(shí)間成正相關(guān)，且為死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[30]。KIM-1(腎損傷分子-1)不表達(dá)于正常腎臟，但在缺血或腎毒性AKI 中的近端小管中高度表達(dá)，研究表明除極微小病變腎病，所有腎臟疾病中均升高[31-32]。此外，還有許多有應(yīng)用前景的新型生物標(biāo)志物如鈉氫交換子-3(NHE-3)、肝臟型尿脂肪酸結(jié)合蛋白(L-FABP)、尿富半胱氨酸蛋白61(cyr 61)、尿N-乙酰-β-D 氨基葡萄糖苷酶(NAG)、尿胎球蛋白等正在被研究開發(fā)，若上述生物標(biāo)志物聯(lián)合，將提高AKI 診斷的靈敏及特異性，且能更早期發(fā)現(xiàn)AKI，同時(shí)預(yù)測AKI 預(yù)后[33-34]。

綜上，PNS 并發(fā)AKI 受多因素的影響，對于PNS 患者，避免腎毒性藥物使用，糾正可逆因素，早期發(fā)現(xiàn)AKI，根據(jù)不同病因采取相應(yīng)的治療方案，避免AKI 惡化。目前對于心臟術(shù)后、重度燒傷患者、ICU 重癥患者等繼發(fā)AKI，根據(jù)其相關(guān)的危險(xiǎn)因素，建立風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型[35-37]。對于PNS 住院患者，需大樣本多中心的進(jìn)一步研究，可根據(jù)AKI 易感因素和誘發(fā)因素對患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層，或建立風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型，對高風(fēng)險(xiǎn)AKI 患者密切監(jiān)測血肌酐和尿量，采取針對性預(yù)防措施。