肝門部膽管癌的診治及展望

包巴圖，夏醫(yī)君通訊作者)

(1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學, 內(nèi)蒙古自治區(qū) 呼和浩特；2.內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院肝膽外科,內(nèi)蒙古自治區(qū) 呼和浩特)

0 引言

膽管癌是一種罕見的膽道惡性腫瘤，起源于膽管上皮，可累及膽管的任何部分[1]，約占原發(fā)性肝細胞癌的10% -15%[2]。從生物學角度講，膽管癌根據(jù)生長部位可分為肝內(nèi)膽管癌、肝門部膽管癌和遠端膽管癌。后兩種亞型以前被歸為肝外膽管癌，但現(xiàn)在根據(jù)其腫瘤生物學和治療方式的不同而被認為是不同的實體，肝門部膽管癌是最常見的亞型[3]。研究表明，約60%的膽管癌發(fā)生在肝門周圍，30%發(fā)生在膽管上皮的中間或遠端，6%至10%發(fā)生在肝內(nèi)[1]。大體形態(tài)學中，膽管癌可分為導管內(nèi)生長型、導管周圍浸潤型和腫塊形成型。在組織學上，膽管癌大多數(shù)是高分化腺癌，而其他組織學如鱗癌、腺鱗癌、透明細胞腺癌、腸型腺癌、小細胞癌、乳頭狀腺癌、粘液/印戒細胞癌以、淋巴上皮瘤樣癌和神經(jīng)內(nèi)分泌類型的病例不到10%[4]。

肝門部膽管癌常見于老年人，大多數(shù)病例是散發(fā)性的，一些導致膽道慢性炎癥或膽汁淤積的疾病是公認的危險因素，如原發(fā)性硬化性膽管炎、肝硬化、病毒性肝炎、先天性肝纖維化多囊性疾病譜、膽管畸形、肝膽管結(jié)石、膽管腺瘤、膽胰交界異常、肝吸蟲感染等膽道寄生蟲感染，以及使用一些化學物質(zhì)（如對比劑托洛司特）等[5]?；颊咄ǔ１憩F(xiàn)為惡病質(zhì)、疲勞和黃疸，而這些癥狀常常反映患者已處于局部晚期或腫瘤已經(jīng)轉(zhuǎn)移。大約90%的病人有膽道癥狀，包括最常見的無痛性黃疸，而高達10%的患者會同時患有膽管炎[6]。

在可能的情況下，手術切除是肝門部膽管癌的首選治療方法，但不幸的是，大多數(shù)（80%）的肝門部膽管癌患者都無法切除，有相當比例的切除患者最終死于腫瘤復發(fā)[7]。這些患者的自然病史是疾病進展迅速、膽道梗阻惡化和早期死亡[4]。對于不能手術的腫瘤或轉(zhuǎn)移性病例，可以選擇姑息性切除和肝移植輔助姑息性放化療的方法進行治療[8]。

1 診斷

膽管癌通常表現(xiàn)為體重下降和腹部不適的癥狀和體征。肝門部膽管癌亞型及其生長方式可能會影響臨床表現(xiàn)。影像學及內(nèi)鏡檢查有助于確定膽道梗阻的程度，發(fā)現(xiàn)有無血管受累的肝實質(zhì)部分，并評估轉(zhuǎn)移到其他器官的情況。腫瘤標志物可以協(xié)助診斷該疾病。在確診時，大多數(shù)患者都已達到不能切除的三期或四期。

1.1 影像學檢查

在臨床試驗中，腹部超聲檢查常作為確認膽道擴張、排除結(jié)石和確定梗阻水平的第一線診斷標準。在晚期病例中，超聲檢查在確認腫瘤在膽道內(nèi)的延伸和確認主要血管的侵犯方面發(fā)揮著重要作用。但當腫瘤侵犯肝內(nèi)管或肝門周管時，超聲不能完全診斷。彩色多普勒超聲可以檢測腫瘤引起的膽管狹窄，以及肝動脈和門靜脈的壓迫和癌栓的形成，有助于評估門靜脈侵犯和肝實質(zhì)受累的情況[9]。

在大多數(shù)肝門梗阻的病例中，腹部CT 是觀察腫瘤大小、規(guī)律和肝萎縮并進行肝容量分析的標準評價技術。采用薄層CT 掃描，觀察局部浸潤、大葉萎縮、門靜脈壓迫、局部及遠端淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、非淋巴結(jié)遠處轉(zhuǎn)移時，可獲得較高的分辨率。連續(xù)的橫向掃描對于發(fā)現(xiàn)膽道梗阻部位大于1cm 的肝內(nèi)腫瘤以及淋巴結(jié)病變非常敏感。CT 也有助于腫瘤分期、術前計劃和血管浸潤的評估[9][10]。然而，CT 在檢測膽管癌的范圍方面，尤其是在膽管周圍浸潤亞型方面，仍然有明顯的局限性[11]。

磁共振胰膽管成像（MRCP）是肝門部膽管癌的首選影像學檢查方法。其評估局部范圍和可切除性的準確率高達95%，與ERCP 相當。然而，其評估血管受累和肝實質(zhì)侵犯的準確率分別只有67%-73%和75%-80%[12]。在最近的臨床試驗中，MRCP 是一種有力的診斷研究方法。它還提供了膽管阻塞與否以及腫瘤在膽管內(nèi)延伸的重要信息。MRCP 和磁共振血管造影的結(jié)合可以提供肝門部血管結(jié)構(gòu)受累的情況。與ERCP相比，MRCP 是評價肝門部膽管癌可切除性的一種更先進、更常用的，并且可以確定腫瘤部位以及遠處轉(zhuǎn)移的技術[13]。

正電子發(fā)射計算機斷層顯像（Positron emission tomography，PET）是一種非侵入性成像方式，通過檢測腫瘤細胞攝取放射性示蹤劑18F-氟脫氧葡萄糖（FDG）來提供功能圖像。PET目前被認為是許多惡性腫瘤分期的標準方法[14]。在過去的十年里，集成的PET 和CT 成像系統(tǒng)（PET/CT）已經(jīng)能夠獲得較為準確的解剖和功能圖像。PET 和PET/CT 對膽管癌的診斷和分期具有重要意義。

1.2 內(nèi)鏡檢查

內(nèi)鏡逆行胰膽管造影（ERCP）和內(nèi)鏡超聲（Endoscopicultrasound，EUS）仍是最常見的內(nèi)窺鏡診斷工具，內(nèi)鏡檢查可協(xié)助醫(yī)生獲取腫瘤的組織活檢，從而在病理學角度來確診膽管癌。

由于經(jīng)常受到腸道氣體的干擾，超聲檢查膽管可能并不總是成功的。EUS 是通過使用放置在內(nèi)鏡上的高頻超聲探頭進行的一種檢查。EUS 的優(yōu)點是可以直接探查胃和十二指腸附近的組織和器官，提高了通過經(jīng)皮穿刺不易識別的檢測能力。在一項對疑似肝門部膽管癌患者的前瞻性研究中，EUS的診斷敏感性以及特異性分別為79%和62%[9]。當影像學表現(xiàn)懷疑膽管癌時，可在EUS 引導下進行細針穿刺活檢或經(jīng)皮穿刺活檢。雖然目前對腫瘤播散的風險尚不清楚，但組織學的確認對于診斷和指導包括臨床試驗在內(nèi)的治療至關重要。

導管內(nèi)超聲（IDUS）是在內(nèi)鏡逆行胰膽管造影（ERCP）引導下，將高頻超聲探頭置入膽總管內(nèi)進行的。惡性膽管狹窄常表現(xiàn)為導管壁低回聲浸潤，邊緣不規(guī)則。IDUS 的主要優(yōu)點是使用方便，因為它可以作為常規(guī)ERCP 的一部分進行，而無需膽道括約肌切開或明顯延長手術時間。在62 例膽道狹窄患者的前瞻性研究中，IDUS 的診斷敏感性為80-90%，特異性為83%。并且可將ERCP 的準確性從58%提高到83%。但需要注意的是IDUS 最終不提供組織病理學檢查，他只作為ERCP 的另一個輔助工具，有助于指導肝門部膽管癌的進一步診治[15]。

ERCP 和PTC 的標準細胞學刷檢具有高度特異性，但不敏感（陽性率不到50%），因此陰性細胞學并不排除惡性腫瘤的可能性[5]。但PTC 比ERCP 更為理想，因為它能更清楚地描述近端膽管的腫瘤受累情況；PTC 也常用于手術切除前的膽管減壓，可緩解患者黃疸，用于姑息治療[16]。ERCP 和PTC都是有創(chuàng)成像技術，不應該作為診斷肝門部膽管癌的首選，操作過程中可導致膽道出血、感染、并發(fā)胰腺炎等臨床并發(fā)癥，并且在判斷腫瘤侵犯膽道和血管、鄰近肝實質(zhì)的累及、以及局部淋巴結(jié)和遠處轉(zhuǎn)移等方面均不如 MRCP。

1.3 腫瘤標記物

組織學分析是確診的必要手段，可為臨床治療提供有價值的信息，對腫瘤的診斷和判斷腹膜種植的風險具有重要意義。此外，測量非特異性腫瘤生物標記物的血清水平有助于診斷肝門部膽管癌[17]。在肝門部膽管癌中還沒有明確的腫瘤標記物，癌抗原19-9（CA19-9）是一種公認的膽道疾病提示性血清標志物，長期以來被作為單一標志物或與其他標志物聯(lián)合用于膽道惡性腫瘤的診斷。然而，該標記物的特異性很低，因為不僅在膽管癌中，一些良性腫瘤以及胰腺或胃惡性腫瘤，任何原因引起的嚴重肝損傷中，其水平均可能增加。這限制了血清CA19-9 作為肝門部膽管癌診斷標志物的應用[13]。盡管CA19-9 的敏感性和特異性較低，但對預測術后預后或篩選患者，特別是易感危險因素的患者，還是具有一定的臨床意義。然而目前為止還沒有發(fā)現(xiàn)肝門部膽管癌的特異性標志物，因此需要不斷探索其他新的生物標志物，以期為膽管癌的診斷提供更大的幫助。

2 治療

2.1 手術治療

手術切除是目前肝門部膽管癌治愈的唯一方法，術前評估患者的一般情況對于決定是否適合手術非常重要。雖然手術治療的結(jié)果仍在不斷努力改善和接受巨大挑戰(zhàn)，但在R0 切除的病例中仍有較高的生存率。據(jù)報道，肝門部膽管癌術后患者累積總生存率在10-40%之間，其中R0 切除病例的生存率在29-47%之間[18]。手術切除的目標包括腫瘤的完整切除和解除膽道梗阻的姑息性切除。手術的禁忌癥包括內(nèi)科合并癥、發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移和一些不能切除的病例[19]。對于不能切除的肝門部膽管癌患者，使用多模式治療與手術、化療或放射治療的單模式治療相比，觀察到中位生存率明顯高于任何單一治療模式[20]。

2.2 化療及靶向治療

2.2.1 化療

對于肝門部膽管癌的最佳輔助治療尚無明確共識。國家綜合癌癥網(wǎng)絡（NCCN）的指南為肝外膽管癌的輔助治療提供了一系列選擇，包括氟嘧啶化學輻射或氟嘧啶或吉西他濱為主的化療或這兩種方式的組合[2]。化療耐藥的III 期隨機對照ABC-02 試驗報道，使用吉西他濱/順鉑聯(lián)合治療的膽管癌患者比使用吉西他濱單藥治療的患者可延長6 個月的生存期[3]。在一項對493 名患者隨機調(diào)查研究中，通過結(jié)合ABC01/ABC-02 和BT22 研究的患者水平數(shù)據(jù)，評估順鉑和吉西他濱與單獨吉西他濱的療效，結(jié)果表明聯(lián)合化療可將癌癥進展風險（定義為PFS 事件）降低36%，死亡風險降低35%[21]。在沒有任何隨機對照研究的情況下，單純的觀察化療是否需要額外治療仍存在爭議。對于肉眼可見的殘留癌，可采用輔助化療或外照射療法。當然也需要進一步的隨機對照試驗來優(yōu)化與新的靶向藥物聯(lián)合使用的方案[22]。

2.2.2 靶向治療

雖然細胞毒性化療仍然是目前治療初治和難治性不可切除膽管癌的標準用藥，但最近發(fā)現(xiàn)的驅(qū)動腫瘤發(fā)展的突變因素為靶向治療提供了機會。目前，纖維母細胞生長因子受體(FGFR)、異檸檬酸脫氫酶(IDH)、v-Raf 小鼠肉瘤病毒致癌基因B (BRAF)、DNA 損傷修復和HER2 通路的改變顯示出了有希望的新治療途徑，以及各種研究顯示了靶向酪氨酸激酶抑制劑和/或抗體的臨床活性[23]。Robert Monta 等人對189 例肝門部膽管癌患者的國際多中心隊列進行了整合基因組分析?；蚪M分析包括全基因組表達、靶向DNA 序列分析和免疫組化分析。發(fā)現(xiàn)KRAS（36.7%）、TP53（34.7%）、ARID1A（14%）和SMAD4（10.7%）是最常見的四類突變，而這每一類的基因組特征為探索病人分層和新的治療方法提供了理論基礎[24]。但就目前而言，傳統(tǒng)靶向藥物總體上無突破性進展。仍需要隨著這個領域的發(fā)展，它可能有必要按順序取樣腫瘤的基因組重復進行腫瘤活檢或液體活檢平臺，或兩者都有。隨著技術的全面發(fā)展更經(jīng)濟地研究腫瘤基因組轉(zhuǎn)錄組，預期會鑒定出膽管癌患者額外的潛在的治療靶點和耐藥機制的研究。

2.3 內(nèi)鏡治療

由于惡性腫瘤的晚期或多發(fā)性共病，絕大多數(shù)患者無法接受手術治療。內(nèi)鏡下膽道引流術是緩解黃疸和瘙癢的主要姑息治療方法，已取代經(jīng)皮或外科膽腸引流術成為一線治療手段[25][26]。施佩爾等人發(fā)表了第一篇前瞻性文章，經(jīng)皮穿刺引流與內(nèi)鏡下支架置入術的隨機對照研究。他們顯示，內(nèi)鏡手術的成功率顯著提高（81%對61%，P=0.017），30 天死亡率顯著降低（15%對33%，P=0.016）[27]。傳統(tǒng)上，內(nèi)鏡的作用主要是姑息性治療的，僅限于梗阻性黃疸患者的膽管引流，然而，新的治療方案，如光動力療法（Photodynamic therapy ，PDT)和射頻消融術（Radiofrequency ablation，RFA），已經(jīng)顯示出改善患者生存的希望[28]。

2.4 肝移植

對于不可切除或R0 切除不能實現(xiàn)的病人，肝移植或許是一種潛在的治療方式。既往研究數(shù)據(jù)表明，初期嘗試行肝移植治療肝門部膽管癌的病人，預后較差、復發(fā)率較高，歷史上，肝門部膽管癌的肝移植與長期生存率低相關，許多患者的5年生存率低于30%。這些生存率與其他肝病的肝移植相比很低，因此，肝門部膽管癌被許多人認為是移植的禁忌癥[29][30]。盡管最初的結(jié)果令人失望，但梅奧診所引入了更嚴格的移植前方案，包括改進患者的選擇標準，以及加入新輔助療法，現(xiàn)在已經(jīng)使肝門部膽管癌患者肝移植后5年無復發(fā)生存率達到65-70%[18]。然而，臨床上還需要進一步的研究來更好地確定納入標準以及新輔助治療，以期更好的治療效果[31]。

3 結(jié)語與展望

肝門部膽管癌是一種罕見的膽道惡性腫瘤，對于腫瘤可切除的患者，手術是唯一治愈的機會，但實現(xiàn)R0 切除是至關重要的。不可切除性患者的最佳輔助治療仍在研究中，使用輔助化療、局部姑息治療以及肝移植等方式可改善預后。基因組分析的新進展有助于更好地理解肝門部膽管癌分子改變的前景，未來的研究應繼續(xù)集中于針對解除管制的信號通路，新的診斷技術和分子靶向治療的探索，以期對肝門膽管癌的患者進行個性化治療。隨著影像學以及肝膽外科的發(fā)展，肝門部膽管癌的診斷和治療取得了一定的進步，但總體治療水平及預后還需進一步的規(guī)范和提高。