血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）與神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)性研究進(jìn)展

賈月欣，楊光路

（內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)，內(nèi)蒙古 呼和浩特）

1 介紹

血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是廣泛存在于組織中高度特異的血管內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂原，可增加血管通透性，是調(diào)節(jié)血管生成的關(guān)鍵因子。VEGF 也是神經(jīng)與血管之間密切聯(lián)系的關(guān)鍵因子，在神經(jīng)系統(tǒng)具有多效性，參與多種疾病的病理過程。由于腦組織的毛細(xì)血管在結(jié)構(gòu)和功能上與體內(nèi)其他組織不同，而且在血腦屏障中發(fā)揮重要作用，故研究VEGF 與神經(jīng)系統(tǒng)的相關(guān)性尤為重要。

2 血管內(nèi)皮生長因子及其受體

VEGF 為同源二聚體糖蛋白是直接作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞的特異性有絲分裂原。與VEGF 具有相似功能，可由多種細(xì)胞通過自分泌或旁分泌機(jī)制作用于相應(yīng)受體的生長因子，被統(tǒng)稱為VEGF家族，包括VEGF-A、-B、-C、-D、-E，以及胎盤生長因子（placenta growth factor，PIGF）[1]，蛋白水解VEGFA（以下簡(jiǎn)稱VEGF）可產(chǎn)生各種具有不同生物學(xué)活性的異構(gòu)體，因成熟蛋白質(zhì)中末端氨基酸殘基的數(shù)量不同，人類主要為VEGF121、VEGF65 和VEGF189 三型[2]。VEGF 家族需依賴VEGF 受體（VEGFreceptor，VEGFR）發(fā)揮相應(yīng)生物學(xué)功能。目前已知的VEGF 受體及相關(guān)受 體 有VEGFR-1（FIt-1）、VEGFR-2（FIk-1/kDR）、VEGFR-3（FIt-4）、神經(jīng)纖維蛋白-1 和神經(jīng)纖維蛋白-2。VEGFR-1 和VEGFR-2 是主要受體，生理?xiàng)l件下，神經(jīng)系統(tǒng)中的VEGFR-1 和VEGFR-2 的表達(dá)位置不同。VEGFR2 是促進(jìn)神經(jīng)前體細(xì)胞，分化的神經(jīng)元細(xì)胞有絲分裂的主要受體，而VEGFR-1 則為促進(jìn)膠質(zhì)發(fā)育及存活的主要受體。VEGFR-2 是性質(zhì)最為明確的VEGF 受體，介導(dǎo)絕大部分VEGF 的分子應(yīng)答，廣泛分布于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)[3]。現(xiàn)已大量研究表明，在神經(jīng)系統(tǒng)中，VEGF 可直接作用于神經(jīng)細(xì)胞，參與多種疾病的病理過程，例如癲癇[4,5]、孤獨(dú)癥譜系疾病[6,7]、缺血缺氧性腦病[8,9]等。

3 VEGF 與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的關(guān)系

3.1 VEGF 與癲癇病

癲癇是一種慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其特征是反復(fù)發(fā)作，目前，抗癲癇藥僅在不到三分之一的癲癇患者中有效[10]。最近研究發(fā)現(xiàn)，VEGF 在癲癇發(fā)作后的神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)表達(dá)上調(diào)，以對(duì)抗癲癇所致的神經(jīng)退化，而VEGF 這些作用主要是由受體VEGFR-2（FIk-1）介導(dǎo)實(shí)現(xiàn)的。VEGF 可以通過FIk-1 受體抑制由4- 氨基吡啶（AP4）和0Mg2+( 鎂離子濃度為零) 所致的發(fā)作期和發(fā)作間期的癲癇樣活動(dòng)[11]。同時(shí)，VEGF 能夠抗細(xì)胞凋亡，癲癇發(fā)作后可有腦內(nèi)血氧飽和不足狀態(tài)，而腦對(duì)缺氧最敏感，缺氧時(shí)會(huì)造成神經(jīng)細(xì)胞受損。研究發(fā)現(xiàn)VEGF 可以保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞免于DNA 雙鏈損傷，抑制缺血腦組織內(nèi)含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶（Caspase）-3 活化，促進(jìn)細(xì)胞存活；抑制Caspase-3 依賴的凋亡通路可能是VEGF 的一個(gè)重要保護(hù)機(jī)制[12]。VEGF 是迄今增加血管通透性效果最強(qiáng)的物質(zhì)之一，效應(yīng)較組胺強(qiáng)5000 倍。有實(shí)驗(yàn)表明，癲癇發(fā)作可引起VEGF 的表達(dá)，VEGF 及其受體VEGFR-2通過激活膠原酶、肝素酶、纖溶酶原激活物和基質(zhì)金屬酶促進(jìn)血管生成和血管通透性，VEGF 在誘導(dǎo)皮質(zhì)血管新生之前可致血腦脊液屏障的破壞，引起炎性反應(yīng)和腦水腫，因此，認(rèn)為小劑量VEGF在促進(jìn)血管形成前期能增加血管滲透性，引起炎性反應(yīng)和血管擴(kuò)張，改變?nèi)硌鲃?dòng)力學(xué)，并導(dǎo)致血腦脊液屏障破壞。也有研究表明，癲癇可導(dǎo)致血腦屏障的破壞，進(jìn)而引起血漿蛋白和離子的滲出，從而影響神經(jīng)生長環(huán)境，這種病理狀況促進(jìn)了癲癇、水腫及免疫炎性反應(yīng)的發(fā)生[13]。血管生成及通透性的動(dòng)力學(xué)體內(nèi)研究表明，癲癇也可以導(dǎo)致VEGF/VEGFR-2 的過度表達(dá)，反過來有促進(jìn)血管屏障的破壞作用，這種惡性循環(huán)可以由急性或慢性的腦血管異常及嚴(yán)重的癲癇發(fā)作所誘發(fā)。如何促進(jìn)VEGF 的血管生成作用而減少血管通透性作用，有研究在海人酸誘導(dǎo)海馬癲癇發(fā)作后，予抗VEGF 的抗體，觀察到它完全可以阻止血管生成及血腦脊液屏障緊密連接蛋白的分解，但同時(shí)VEGF 相關(guān)的神經(jīng)保護(hù)信號(hào)也被阻斷，最后發(fā)現(xiàn)非受體酪氨酸激酶(Src)通路在不影響神經(jīng)元生存狀況下可保持血腦脊液屏障的完整性，因此，通過選擇性的作用于Src 信號(hào)通路可以有效避免VEGF 通過VEGFR 產(chǎn)生的血腦屏障破壞作用。這可能為癲癇病提供了新的治療策略。

3.2 VEGF 與缺血缺氧性腦病

圍生期窒息所致缺血缺氧性腦病（hypoxia-ischemic encephalopathy，HIE），是導(dǎo)致新生兒死亡和遺留神經(jīng)系統(tǒng)慢性損傷的主要原因[14]。研究發(fā)現(xiàn)，VEGF 在缺血缺氧性腦損傷（hypoxia-ischemic brain damage，HIBD）中表達(dá)，而且缺氧是誘導(dǎo)VEGF 表達(dá)增加的最主要因素，大腦在缺氧條件下，可上調(diào)VEGFmRNA 表達(dá)，從而升高VEGF 蛋白水平。研究表明，VEGF的上調(diào)機(jī)制與缺氧誘導(dǎo)因子（hypoxia-inductively factor，HIF）-1密切相關(guān)[15]。缺氧時(shí)，HIF-1 在細(xì)胞內(nèi)保持穩(wěn)定水平，由細(xì)胞質(zhì)向細(xì)胞核轉(zhuǎn)移，并結(jié)合VEGF 基因的5’末端存在的一個(gè)由28 個(gè)堿基構(gòu)成的增強(qiáng)子序列，即缺氧反應(yīng)單元，誘導(dǎo)基因轉(zhuǎn)錄。正常情況下，發(fā)育期大腦的VEGF 信號(hào)系統(tǒng)極為活躍，VEGF 在星形膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元及微血管等均表達(dá)；但在正常成年大腦中，VEGF 信號(hào)幾乎不能被檢測(cè)到，然而VEGF 信號(hào)通路在發(fā)育期大腦和成熟期大腦的不同表達(dá)及其不同生物學(xué)效應(yīng)還需進(jìn)一步探究。VEGF在HIE 中參與其病理生理過程的研究表明，利用藥物或基因調(diào)控方法激活內(nèi)源性VEGF 信號(hào)通路，或采用外源性VEGF 刺激HIBD后血管新生恢復(fù)損傷區(qū)域血流、修復(fù)受損神經(jīng)、促進(jìn)神經(jīng)再生，可能為治療新生兒HIE 提供新思路和新方法。但是，值得注意的是，VEGF 一方面可促進(jìn)新生血管形成，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用及神經(jīng)再生；另一方面可增加血管通透性與血管漏，可能導(dǎo)致嚴(yán)重腦水腫。VEGF 在HIBD 的不同時(shí)期，可能發(fā)揮不同的生物學(xué)效應(yīng)，作為一把雙刃劍，VEGF 在缺氧缺血的急性期，主要增加血腦屏障通透性，在缺血缺氧恢復(fù)期，則主要發(fā)揮神經(jīng)恢復(fù)作用與促進(jìn)血管生成作用。因此在研究VEGF 治療HIE 時(shí)，仍需進(jìn)一步探索VEGF 給藥方式，時(shí)機(jī)及劑量，以發(fā)揮最優(yōu)的治療效果。

3.3 VEGF 與孤獨(dú)癥譜系疾病

孤獨(dú)癥譜系疾病（ASD）是一種復(fù)雜的神經(jīng)發(fā)育障礙疾病，其特征是社交互動(dòng)和溝通障礙，并且患者經(jīng)常表現(xiàn)出重復(fù)的行為。盡管全球ASD 的患病率呈上升趨勢(shì)，但對(duì)ASD 的病因和治療知之甚少，而且目前關(guān)于ASD 的診斷僅僅是基于對(duì)行為特征的臨床觀察。目前，許多基因被認(rèn)為是影響神經(jīng)元和突觸穩(wěn)態(tài)的共同途徑[16]，環(huán)境因素也可能起作用。先前的研究表明，成年ASD 小鼠的血管密度（BVD）異常，血管內(nèi)皮生長因子A（VEGF-A）是BVD 最重要的調(diào)節(jié)劑之一，并且其異常表達(dá)是患ASD 最可能的原因。最近的研究表明，在成年ASD 腦中表達(dá)升高的mTORC1 下游蛋白之一是VEGF-A[17]。VEGF-A 是腦血管生長最主要的調(diào)節(jié)劑之一，也是我們先前觀察到的成年ASD 小鼠脈管系統(tǒng)增加的最可能解釋[18]。有趣的是，除了在血管內(nèi)皮細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)外，在神經(jīng)元的突觸后也發(fā)現(xiàn)了顯著的VEGF-A 受體[19]，而且將VEGF-A降低至野生型水平可以緩解某些ASD 的異常。目前的研究已經(jīng)著手于檢查ASD 小鼠中這些VEGF 蛋白，以及他們的受體和潛在的新皮層血管密度的發(fā)育表達(dá)，來確定他們介導(dǎo)的ASD 異常的潛力。盡管尚不清楚介導(dǎo)這些異常的具體機(jī)制，但一種潛在的解釋在于對(duì)下游產(chǎn)物mGIuR（代謝型谷氨酸受體）的調(diào)節(jié)。FMRP 神經(jīng)元功能的最著名理論之一表明，它通過mTORC1（雷帕霉素的哺乳動(dòng)物靶標(biāo)）激活來調(diào)節(jié)各種蛋白質(zhì)的mGLuR 依賴性合成。mTORC1 是一種蛋白質(zhì)復(fù)合物，可介導(dǎo)各種細(xì)胞底物的活化并在ASD 中表現(xiàn)出高水平的磷酸化作用[20]。mTORC1 已顯示出介導(dǎo)HIF1a（缺氧誘導(dǎo)因子1，α）的激活，HIF1a 是一種促進(jìn)VEGF轉(zhuǎn)錄的轉(zhuǎn)錄因子[21]。與這些發(fā)現(xiàn)一致的是，在癌細(xì)胞中阻斷mTORC1 會(huì)降低VEGF-A 的表達(dá)。這些發(fā)現(xiàn)表明，在ASD 中，缺少FMRP 會(huì)導(dǎo)致mTORC1 磷酸化增加，隨后磷酸化HIF1a，導(dǎo)致VEGF 產(chǎn)生增加。該機(jī)制可以證明該研究和其他研究中觀察到的成人ASD 腦中VEGF-A 表達(dá)的增加以及最可能導(dǎo)致脈管系統(tǒng)增加的原因。綜前所述，通過對(duì)VEGF-A 在ASD 中表達(dá)的理解，來糾正異常發(fā)育表達(dá)模式可能會(huì)為治療和干預(yù)ASD 提供新的方向。

3.4 其他

另外，VEGF 還在重度抑郁癥，阿爾茲海默病等疾病中發(fā)揮作用。如VEGF 激活了一些神經(jīng)保護(hù)性抗凋亡因子（PI3K，Akt，和HIF），這些因子在大腦中促進(jìn)神經(jīng)可塑性進(jìn)程。通過神經(jīng)退行性疾病和精神疾病對(duì)VEGF 依賴的血管生成和神經(jīng)營養(yǎng)作用的理解可能會(huì)促進(jìn)選擇性藥物或相關(guān)程序的開發(fā)，并提供新的臨床治療方向。

4 展望

綜上所述，VEGF 參與多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，它可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖和新生血管形成，對(duì)癲癇，孤獨(dú)癥譜系疾病等具有重要價(jià)值。所以，需進(jìn)一步了解VEGF/VEGFR 與各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的關(guān)系，深入研究其作用機(jī)制，以VEGF 和VEGFR 為靶向，制備相應(yīng)制劑或拮抗劑，為各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病提供更為廣闊的診治前景。