反復(fù)胚胎移植失敗中醫(yī)個(gè)體化方案治療1例

俞楚儀，溫小慧，馬紅霞，賴毛華

作者單位：1廣州中醫(yī)藥大學(xué)青蒿研究中心，廣東 廣州510405；

2廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院中醫(yī)科，廣東 廣州510120

盡管體外受精-胚胎移植（IVF-ET）的臨床妊娠率已大幅度提高，近年國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道IVF-ET臨床妊娠率達(dá)34%～60%［1-3］，然仍有40%～56%病人經(jīng)歷多次IVF-ET未獲妊娠，同時(shí)也給這些病人帶來(lái)昂貴的費(fèi)用和心理負(fù)擔(dān)［4-5］，而反復(fù)胚胎移植失?。≧IF）發(fā)病率約為10%［6］，其仍是目前棘手的臨床問(wèn)題。在接下來(lái)這個(gè)臨床報(bào)告中，分析呈現(xiàn)了1個(gè)中醫(yī)個(gè)體化方案治療女性試管RIF并成功自然受孕的案例，表明中醫(yī)個(gè)體化方案治療RIF具有可行性和深入研究的價(jià)值。

1 病例資料

女，31歲，體質(zhì)量53 kg，身高160 cm，體質(zhì)量指數(shù)20.7 kg/m2，婚后未避孕未孕3年。自然受孕后胚胎停育行藥物流產(chǎn)，藥物流產(chǎn)后未避孕未孕6年。既往月經(jīng)30～60 d一行。2015年12月17日外院超聲子宮輸卵管造影示左側(cè)輸卵管通暢，右側(cè)輸卵管峽部阻塞、陰道B超可疑多囊、基礎(chǔ)性激素六項(xiàng)正常、免疫檢查正常（抗核抗體譜、抗心磷脂抗體兩項(xiàng)、抗卵巢抗體、抗子宮內(nèi)膜抗體、Anti-I、Anti-II、B2糖蛋白1抗體、抗甲狀腺自身抗體均陰性）、夫精正常、雙方染色體正常。2012年3月連續(xù)4周期氯米芬促排未孕，2015年10月連續(xù)2周期來(lái)曲唑促排未孕，前后4次胚胎移植共8個(gè)胚胎，均著床失敗，其中包括2015年4月2枚卵裂期胚胎移植、2015年8月2枚優(yōu)質(zhì)囊胚移植、2015年11月單枚優(yōu)質(zhì)囊胚移植，2016年4月宮腔鏡下子宮內(nèi)膜息肉切除術(shù)后二步胚胎法移植1枚卵裂期胚胎和1枚優(yōu)質(zhì)囊胚。于2016年6月至廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院中醫(yī)科門(mén)診介入中藥治療。

2016年6月23日首診：婚久不孕，月經(jīng)后期，量中，色暗紅，額部痤瘡多，伴腰酸腿軟，精神疲憊，形體中等，面色晦暗，容易煩躁。大便溏，小便正常，睡眠一般，胃納差。舌質(zhì)暗淡，苔薄黃，脈沉細(xì)澀。G1P0A1，末次月經(jīng)2016年6月4日，C20，有同房，有痛經(jīng)，可忍受。

根據(jù)中醫(yī)辨證論治的理論基礎(chǔ)，因病人久病體虛，腎精虧損，沖任不足，脾氣虛弱，氣虛血瘀，瘀而不暢，瘀久化熱，精虧瘀阻熱灼，故血海不能按時(shí)滿溢，故經(jīng)行錯(cuò)后，經(jīng)不調(diào)則難攝精成孕。治療當(dāng)補(bǔ)腎健脾，化瘀清熱，調(diào)經(jīng)種子。故予13味常用的中藥顆粒組方而成：菟絲子20 g、白術(shù)30 g、黃芪20 g、淫羊藿20 g、鹿角霜20 g、巴戟天20 g、丹參30 g、石菖蒲6 g、桔紅6 g，黃芩10 g、膽南星3 g、茯苓20 g、麥芽30 g。水沖服，7劑，日1劑。病人自述口服上藥后精神好轉(zhuǎn)，白帶量較前稍增，痤瘡減少。繼續(xù)原方加減至2016年7月10號(hào)月經(jīng)來(lái)潮，檢查C2基礎(chǔ)性激素六項(xiàng)：促卵泡激素（FSH）9.40 mIU/mL，促黃體生成素（LH）13.6 ng/L，雌二醇43.4 ng/L，孕酮1.12μg/L，泌乳素12.08μg/L，睪酮0.8 nmol/L。 調(diào)整藥物予炔雌醇環(huán)丙孕酮片配合原方加減。連續(xù)治療2個(gè)月經(jīng)周期后9月6號(hào)復(fù)查C2基礎(chǔ)性激素六項(xiàng)：促卵泡生成素7.50 IU/L，促黃體生成素6.32 IU/L，雌二醇83.00 ng/L。與7月11日對(duì)比，恢復(fù)正常。

2016年9月10復(fù)診：病人月經(jīng)規(guī)律，色紅，量中，白帶量中。額部痤瘡基本恢復(fù)，精神佳，胃納可，睡眠好，大小便正常。舌暗紅，苔薄黃，脈沉弦。予氯米芬50 mg配合補(bǔ)腎健脾兼化瘀清熱中藥顆粒加減治療+指導(dǎo)同房，未孕。10月8日月經(jīng)來(lái)潮后予氯米芬50 mg配合補(bǔ)腎健脾兼化瘀清熱中藥顆粒加減治療，10月19號(hào)陰道B超提示右側(cè)卵巢見(jiàn)優(yōu)勢(shì)卵泡，指導(dǎo)同房，2016年11月11日血人絨毛膜促性腺激素（HCG）1 702.00 mIU/mL，診斷早孕。予補(bǔ)腎健脾安胎中藥顆粒：紫河車3 g、菟絲子20 g、桑寄生30 g、續(xù)斷20 g、阿膠3 g、白術(shù)20 g、黨參10 g、茯苓20 g、陳皮6 g。水沖服，7劑，日1劑。后繼續(xù)補(bǔ)腎健脾安胎藥?kù)柟?個(gè)月。

2 結(jié)果

2016年12月19日陰道B超：示宮腔內(nèi)見(jiàn)妊娠囊25 mm×12 mm×26 mm，可見(jiàn)心管搏動(dòng)。2017年7月2日外院順產(chǎn)1活男嬰。

3 討論

一般來(lái)說(shuō)，RIF定義為至少3個(gè)IVF周期，且每個(gè)周期均有1～2個(gè)優(yōu)質(zhì)胚胎移植，均沒(méi)有著床［7］。引起RIF主要原因有子宮內(nèi)膜容受性差［8-9］，胚胎缺陷［10］，或者復(fù)合因素的原因［11-12］，而此例RIF考慮上述因素都具備。子宮內(nèi)膜容受性差與宮腔形態(tài)和容積、子宮內(nèi)膜厚度和病變、內(nèi)膜和內(nèi)膜下血流、黏附分子及免疫因子表達(dá)、輸卵管積水以及血雌、孕激素水平等密切相關(guān)［13］。男方或女方的遺傳學(xué)異常、精子缺陷、胚胎非整倍體及透明帶硬化等是移植失敗中胚胎方面的因素。而同時(shí)影響子宮內(nèi)膜容受性和胚胎方面的因素有肥胖、甲狀腺功能低下、甲狀腺功能亢進(jìn)、全身和子宮局部免疫細(xì)胞如輔助性T細(xì)胞及其細(xì)胞因子異常、子宮內(nèi)膜自然殺傷細(xì)胞異常、抗心磷脂抗體和抗核抗體陽(yáng)性。RIF的治療以提高子宮內(nèi)膜容受性和促進(jìn)胚胎著床能力為主，主要包括宮腔鏡檢查及治療、囊胚移植、序貫移植、輔助孵化、免疫治療、植入前胚胎遺傳學(xué)篩查等。宮腔鏡檢查本身可能有一個(gè)附加的好處，可以通過(guò)機(jī)械性刺激增加子宮內(nèi)膜容受性［14］。在治療方面，宮腔鏡切除不孕癥病人子宮內(nèi)膜息肉可提高妊娠率［15］。囊胚移植技術(shù)在輔助生殖技術(shù)中已比較成熟，Kaur等［16］的前瞻性研究提出囊胚移植的臨床妊娠率與胚胎移植率明顯高于卵裂期胚胎移植。序貫移植在治療RIF中逐漸興起，療效可觀［17］，但尚待進(jìn)一步評(píng)估。而目前尚無(wú)充分證據(jù)證明輔助孵化技術(shù)有利于妊娠結(jié)局，用在輔助生殖技術(shù)的免疫治療主要針對(duì)有異常免疫危險(xiǎn)因素的病人［18］，且運(yùn)用不廣泛。此例病人先后行1次卵裂期胚胎移植、2次囊胚移植、1次宮腔鏡序貫移植仍然失敗，療效不理想，因條件限制，未能行胚胎植入前染色體病篩查以排除胚胎染色體方面的因素，進(jìn)而求助中醫(yī)治療。

根據(jù)病人的體質(zhì)特點(diǎn)進(jìn)行針對(duì)性個(gè)體化治療是中醫(yī)學(xué)的特點(diǎn)。本例病人婚久不孕，月經(jīng)后期，量中，色暗紅，有痛經(jīng)，偶有血凝塊，平素帶下量少，額部痤瘡多，腰酸腿軟，精神疲憊，形體中等，面色晦暗，容易煩躁。大便溏，小便正常，睡眠一般，胃納差。舌質(zhì)暗淡，苔薄黃，脈沉細(xì)澀。結(jié)合病人的臨床特點(diǎn)，其符合脾腎虛夾有瘀熱的診斷。腎為先天之本，藏生殖之精，腎精包括先天之精和后天之精，先天之精來(lái)源于父母，后天之精來(lái)源于脾胃，先天之精必得后天之精的充養(yǎng)，才能充盛。脾為后天之本，氣血生化之源，助母體孕育胎元正常發(fā)育。因病人脾腎虧虛，則生殖之精不全，天癸不能如期而至，加上久病氣機(jī)不暢有瘀，瘀則胞脈不通，瘀久化熱，熱擾沖任，故不能正常排卵，或黃體功能不全，自難受孕或易生化流產(chǎn)。再加上腎虛失于閉藏，脾虛導(dǎo)致氣血不足不能鞏固胎元，故可出現(xiàn)RIF。

根據(jù)中醫(yī)的理論，對(duì)于女子不孕，不應(yīng)急于種子，應(yīng)根據(jù)病人的體質(zhì)特點(diǎn)進(jìn)行辨證論治，首重調(diào)經(jīng)［19］。根據(jù)此例病人的體質(zhì)特點(diǎn)，采用補(bǔ)腎健脾，活血化瘀兼祛熱的治療方法，使腎精得充，腎充則精血俱旺，脾健氣血化生有源，脾健則氣血充盛而流自暢，活血?jiǎng)t瘀化暢通，佐以祛熱則沖任得安，用藥予炔雌醇環(huán)丙孕酮片配合補(bǔ)腎健脾兼化瘀清熱中藥，中醫(yī)個(gè)體化方案治療實(shí)現(xiàn)了上述目標(biāo)。正所謂“男精壯而女精調(diào)，有子之道也。”，循序漸進(jìn)，故以氯米芬結(jié)合補(bǔ)腎健脾兼化瘀清熱中藥治療，兩個(gè)周期后成功實(shí)現(xiàn)攝精成孕，且受孕當(dāng)月為右側(cè)卵巢見(jiàn)優(yōu)勢(shì)卵泡，可推測(cè)中藥治療后右側(cè)輸卵管復(fù)通，成功受孕。

此病人曾進(jìn)行連續(xù)4周期氯米芬促排未孕，連續(xù)2周期來(lái)曲唑促排未孕，前后4次胚胎移植共8個(gè)胚胎均著床失敗，而通過(guò)連續(xù)5個(gè)月循序漸進(jìn)的中醫(yī)個(gè)體化方案治療，成功自然受孕并活產(chǎn)?？傊趥€(gè)人體質(zhì)的辯證論證和個(gè)體化中醫(yī)替代治療，為女性試管RIF提供了新的治療方法。當(dāng)然，此案例的結(jié)果需要大規(guī)模臨床研究進(jìn)一步證實(shí)，其具體作用機(jī)制也需更深入的研究調(diào)查。