來那度胺在初治多發(fā)性骨髓瘤維持治療中的療效和安全性Meta 分析

王莉

（內(nèi)蒙古呼倫貝爾市人民醫(yī)院 血液科，內(nèi)蒙古 呼倫貝爾）

0 引言

多發(fā)性骨髓瘤是一種以異常漿細(xì)胞在骨髓內(nèi)惡性增殖為特征的惡性腫瘤，會(huì)導(dǎo)致患者單克隆免疫球蛋白大量增加，引發(fā)感染、貧血和腎功能損傷，在血液系統(tǒng)腫瘤中有10%的發(fā)病率，多發(fā)于65～75 歲中老年人，男性發(fā)病率略高于女性，隨著人口老齡化的程度的加深，多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)病率有上升趨勢(shì)[1]。對(duì)于多發(fā)性骨髓瘤的治療，隨著蛋白酶體抑制劑的問世以及自體造血干細(xì)胞移植的應(yīng)用，多發(fā)性骨髓瘤患者的預(yù)后有了更好的前景，該病雖然無法根治，但可進(jìn)行誘導(dǎo)、鞏固和維持治療，研究表明，對(duì)未移植的患者進(jìn)行維持治療能抑制殘留病灶，改善患者的臨床癥狀[2]。來那度胺是一種新型免疫調(diào)節(jié)劑，相比第一代的沙利度胺，有更強(qiáng)的抗炎、免疫調(diào)節(jié)和抗腫瘤作用，且患者耐受性和副作用均較小，用于多發(fā)性骨髓瘤的維持治療效果顯著[3]。為了評(píng)估來那度胺用于多發(fā)性骨髓瘤維持治療的效果，本研究對(duì)國內(nèi)外相關(guān)研究進(jìn)行Meta 分析，探討來那度胺維持治療的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

電子檢索中外數(shù)據(jù)庫關(guān)于治療多發(fā)性骨髓瘤的文獻(xiàn)，搜索語種設(shè)置為英語和中文，對(duì)收集到的文獻(xiàn)進(jìn)行人工二次檢索，排除非RCT 文獻(xiàn)，排除觀察指標(biāo)不明確和未提供干預(yù)措施的文獻(xiàn)，排除描述性研究，排除樣本量小和重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.2 測量指標(biāo)

主要測量患者的無進(jìn)展生存期和總生存期，次要測量患者的惡性腫瘤緩解率和不良反應(yīng)，不良反應(yīng)主要包括血液學(xué)毒性（血小板減少、中粒細(xì)胞減少、貧血）和非血液學(xué)毒性（血栓形成、感染、周圍神經(jīng)病變）。

1.3 數(shù)據(jù)提取

經(jīng)過篩選后選出5 篇文獻(xiàn)，提取內(nèi)容如下：（1）一般情況，包括：文獻(xiàn)的標(biāo)題、作者、時(shí)間、出處和患者信息；（2）方法學(xué)，包括：隨機(jī)方法、分組方法、盲法和設(shè)計(jì)類型；（3）研究對(duì)象，包括：研究對(duì)象招募的時(shí)間、地點(diǎn)、人數(shù)、納入和排除標(biāo)準(zhǔn)、種族、性別、年齡等；（4）干預(yù)措施；（5）結(jié)局指標(biāo)；（6）分析；（7）結(jié)果。

2 結(jié)果

2.1 無進(jìn)展生存期

5 項(xiàng)研究中使用來那度胺進(jìn)行維持治療后，多發(fā)性骨髓瘤患者的無進(jìn)展生存期均有不同程度的受益，無論患者是否進(jìn)行過自體干細(xì)胞移植，都能在進(jìn)行來那度胺治療后延長無進(jìn)展生存期。

2.2 總生存期

5 項(xiàng)研究中使用來那度胺進(jìn)行維持治療后，多發(fā)性骨髓瘤患者的總存期均無明顯受益，無論患者是否進(jìn)行過自體干細(xì)胞移植，都不能在進(jìn)行來那度胺治療后延長總生存期。

2.3 客觀療效評(píng)價(jià)

5 項(xiàng)研究中使用來那度胺進(jìn)行維持治療后，患者的治療期間整體反映率無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，無論患者是否進(jìn)行過干細(xì)胞移植，惡性腫瘤緩解率均無明顯改變，表明來那度胺無法提高多發(fā)性骨髓瘤的客觀療效。

2.4 不良事件發(fā)生率

相比未使用來那度胺進(jìn)行維持治療的對(duì)照組患者，使用來那度胺進(jìn)行維持治療的觀察組患者出現(xiàn)明顯的血小板減少、中粒細(xì)胞減少和貧血癥狀，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明來那度胺有明顯的血液學(xué)毒性。

相比未使用來那度胺進(jìn)行維持治療的對(duì)照組患者，使用來那度胺進(jìn)行維持治療的觀察組患者出現(xiàn)感染和血栓的幾率明顯更高，而周圍神經(jīng)病變的發(fā)生率無明顯差異，表明在非血液學(xué)毒性方面，來那度胺感染和血栓發(fā)生率高，不會(huì)增加周圍神經(jīng)病變的發(fā)生率。

2.5 第二腫瘤的發(fā)生

5 項(xiàng)研究中有4 項(xiàng)報(bào)告了第二腫瘤的發(fā)生情況，結(jié)果顯示使用來那度胺進(jìn)行維持治療的觀察組第二腫瘤的發(fā)生率高于未使用來那度胺進(jìn)行維持治療的對(duì)照組，其中血液腫瘤和實(shí)體瘤的發(fā)生率均高于對(duì)照組。

3 討論

來那度胺是第一代免疫調(diào)節(jié)劑沙利度胺的衍生物，作為一種新型的免疫調(diào)節(jié)劑，可通過以下兩種方式作用于骨髓瘤細(xì)胞，一是免疫作用，來那度胺可激活和增強(qiáng)T 細(xì)胞，促進(jìn)白介素2 的大量分泌，使NK 細(xì)胞大量增殖，進(jìn)而使腫瘤細(xì)胞凋亡[4]；二是非免疫途徑，來那度胺能降低血管內(nèi)皮甚至因子，促進(jìn)抗血管生成，切斷腫瘤供血使腫瘤細(xì)胞缺乏養(yǎng)分而凋亡，來那度胺還能抑制骨髓瘤細(xì)胞增殖，對(duì)骨髓瘤細(xì)胞進(jìn)行直接的殺傷，抑制腫瘤壞死因子α，IL-1b 和IL1-2 等[5]。

本次選取的5 項(xiàng)研究均采用隨機(jī)分組的方式，觀察組采用來那度胺治療，對(duì)照組采用安慰劑治療，并將患者再次分為移植組和非移植組，經(jīng)過統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，來那度胺維持治療能延長患者無進(jìn)展生存期，不能提高總生存率。以上結(jié)構(gòu)存在異質(zhì)性，分析原因如下。

（1）各項(xiàng)研究所用來那度胺的劑量、用藥時(shí)間和療程長短有所不同，患者的分組方法、基本條件、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性等因素，均可影響治療效果和患者的不良反應(yīng)發(fā)生率，從而影響統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果[6]。（2）各項(xiàng)研究所采用的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)不一致，患者的種族、腎功能情況等因素不同，病情分期有差異，以及LDH 水平和高危細(xì)胞遺傳學(xué)特征差異等影響統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果。（3）多發(fā)性骨髓瘤患者進(jìn)行維持治療，一般要先經(jīng)過誘導(dǎo)治療和鞏固治療，在前兩組治療中所用藥物和治療方式的治療劑量、治療持續(xù)時(shí)間和患者耐受程度等因素的差異，導(dǎo)致結(jié)果的異質(zhì)性[7]。

在來那度胺的維持治療中，患者的年齡和藥物耐受度，合并癥情況對(duì)治療效果和安全性有很大影響，由于來那度胺需經(jīng)過腎臟排泄，因此腎功能不全的患者在用藥時(shí)需要減少劑量，此外，患者的種族、細(xì)胞遺傳學(xué)異常以及骨髓瘤分型對(duì)治療也有一定的影響，還需要進(jìn)一步分析來那度胺維持治療對(duì)不同種族和分型的適應(yīng)性[8]。

綜上所述，目前臨床可用于多發(fā)性骨髓瘤維持治療的藥物腫瘤較多，主要為免疫調(diào)節(jié)劑和蛋白酶體抑制劑，理想的維持治療藥物除了要延長患者的無進(jìn)展生存期、提高總生存率外，還應(yīng)該安全性高、攜帶和服用方便，來那度胺在現(xiàn)階段的可選擇藥物中，有一定的優(yōu)勢(shì)，可以作為多發(fā)性骨髓癌維持治療的選擇。