新型冠狀病毒肺炎藥物預(yù)防、診斷、治療與出院管理臨床實踐指南：證據(jù)評價（一）

李明珍，許霞美，何韶華，沈美華，靳英輝,4*，譚力銘

1.懷化市第二人民醫(yī)院精準醫(yī)學(xué)中心（湖南懷化 418000）

2.懷化市第二人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科（湖南懷化 418000）

3.懷化市第二人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科（湖南懷化 418000）

4.武漢大學(xué)中南醫(yī)院循證與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心（武漢 430071）

5.懷化市第二人民醫(yī)院臨床藥學(xué)部（湖南懷化 418000）

自2019年12月以來，新型冠狀病毒肺炎（Corona virus disease 2019，COVID-19）迅速威脅全人類健康，已成為全球性重大的公共衛(wèi)生事件[1]。截至2020年10月31日，全球已向WHO報告45 140 131例COVID-19確診病例，其中死亡病例1 182 747例[2]。在COVID-19疫情爆發(fā)早期，本研究團隊根據(jù)WHO的快速建議指南手冊[3]基于間接證據(jù)發(fā)布了COVID-19診斷與治療的快速建議指南[4]。疫情爆發(fā)后國內(nèi)外針對COVID-19的大量臨床研究陸續(xù)發(fā)表，為COVID-19的臨床實踐管理提供了直接研究證據(jù)。這些證據(jù)推動我們更新COVID-19藥物預(yù)防、診斷、治療與出院管理臨床實踐指南（以下簡稱指南）[5]。本文對指南納入的COVID-19治療方面的系統(tǒng)評價進行再評價，旨在全面評估COVID-19治療相關(guān)系統(tǒng)評價的可靠性，以期為COVID-19后續(xù)指南的制作及更新提供證據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 文獻納入標準與排除標準

1.1.1 納入標準

①研究類型為系統(tǒng)評價/Meta分析；②研究對象為確診COVID-19的成人患者,其性別、種族、嚴重程度等均不限；③干預(yù)措施為對COVID-19患者實施治療，治療方式不限；④結(jié)局指標：關(guān)鍵指標為死亡率、危重轉(zhuǎn)化率、重癥監(jiān)護室的入住率或入住時間以及序貫器官衰竭估計評分。重要指標為氧合指數(shù)/氧合血紅蛋白飽和度、SARSCoV-2 RT-PCR檢測陽性轉(zhuǎn)陰性時間/比率、肺部影像學(xué)改善或病變吸收時間/比率、臨床改善時間、臨床治愈時間/比率、肺炎嚴重程度指數(shù)、體溫/體溫恢復(fù)正常的時間、住院時間、機械通氣的發(fā)生率/時間以及病毒載量。

1.1.2 排除標準

①重復(fù)發(fā)表的研究(保留信息最全面或最新的研究)；②無法獲取全文；③無法提取數(shù)據(jù)；④非中英文文獻。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索PubMed、The Cochrane Library、Embase、中國知網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)庫，補充檢索部分感染或呼吸相關(guān)的重要醫(yī)學(xué)期刊（新英格蘭、柳葉刀、JAMA雜志等）、預(yù)印本平臺（bioRxiv、chemRxiv、中國科學(xué)院科技論文預(yù)發(fā)布平臺等）和臨床試驗注冊中心（中國臨床試驗注冊中心、歐盟臨床試驗注冊中心、國際臨床試驗注冊中心）收集新型冠狀病毒肺炎治療相關(guān)系統(tǒng)評價/Meta分析。檢索時間為2019年12月1日至2020年7月8日。此外，追溯納入文獻的參考文獻作為補充檢索。檢索采取主題詞和自由詞相結(jié)合的方式。中文檢索詞包括新型冠狀病毒、新型肺炎、系統(tǒng)評價、Meta分析等。英文檢索詞包括 COVID-19、SARS- CoV-2、systematic review、Meta analysis等。以PubMed檢索COVID-19免疫療法為例，見框1。其余部分的檢索策略詳見已發(fā)表的英文版指南[6]。

1.3 文獻篩選與資料提取

由2名評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則通過討論或由第三方解決。篩選文獻時首先閱讀文題與摘要，在排除明顯不相關(guān)的文獻后，通過進一步閱讀全文，確定是否最終納入。資料提取內(nèi)容包括：①納入研究的基本信息，包括原始研究數(shù)量、納入研究類型、樣本量、主要結(jié)論等；②質(zhì)量評價的相關(guān)要素，如質(zhì)量評價工具的選擇。

框1 PubMed檢索策略Box 1.PubMed search strategy

1.4 方法學(xué)質(zhì)量評價方法

采用AMSTAR 2[7]評價系統(tǒng)評價/Meta分析的方法學(xué)質(zhì)量。AMSTAR 2包括16個條目，從選題、研究設(shè)計、數(shù)據(jù)提取等過程進行全面評價，且具有較好的評價者間一致性和實用性[8]?？紤]COVID-19類文獻發(fā)表具有時效性且研究時間有限，本研究將關(guān)鍵條目調(diào)整為4個條目，分別為條目1、4、9和11。各條目評價結(jié)果為“是”、“部分是”、“否”三個答案。每個研究依據(jù)評價的總體質(zhì)量進行質(zhì)量分級，依次劃分為高、中、低、極低4個等級[8]。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻基本特征

納入6篇系統(tǒng)評價/Meta分析，其納入原始研究的類型為RCT、隊列研究、病例系列、NRSI、非對照NRSI。研究主題涉及藥物治療、免疫治療。偏倚風(fēng)險評價工具主要為Cochrane偏倚風(fēng)險評估工具、NOS、ROBINS-I、ROB2.0。納入研究的基本特征見表1。

2.2 AMSTAR 2評價結(jié)果

納入6篇系統(tǒng)評價/Meta分析，AMSTAR 2評價結(jié)果顯示1篇研究方法學(xué)質(zhì)量為高，3篇為中等，1篇為低，1篇為極低。針對具體條目：納入研究中僅2篇提前注冊前期方案，提供了注冊號；僅1篇解釋納入研究類型的原因；2篇檢索過程不規(guī)范，文中未提及是否采用雙人重復(fù)式文獻選擇；1篇數(shù)據(jù)提取不規(guī)范，文中未提及是否為雙人重復(fù)式數(shù)據(jù)提取；4篇僅在文獻篩選流程圖中簡略概述排除原因，但未列出具體的排除文獻清單；1篇未使用質(zhì)量評價工具評價原始文獻；僅1篇Cochrane系統(tǒng)評價報道了納入研究的資助來源，其余文獻均未提及納入研究是否有資助來源；3篇在討論每個研究結(jié)果時未考慮納入研究的偏倚風(fēng)險；3篇未對異質(zhì)性進行合理的解釋；3篇未對發(fā)表偏倚進行充分調(diào)查；1篇未報告是否存在潛在的利益沖突。具體評價結(jié)果見表2。

表1 納入文獻的基本特征Table 1.Basic characteristics of the included studies

3 討論

目前，COVID-19發(fā)病機制尚未完全明了，尚無特效療法及特效藥物[15]。全球各國家、各地區(qū)的科學(xué)工作者也一直致力于COVID-19治療的研究，陸續(xù)有臨床研究發(fā)表。同時，清楚的介紹和解釋研究結(jié)果，并適當?shù)南蚺R床醫(yī)生、公眾及政策制定者傳達研究結(jié)果也至關(guān)重要[16]。本文納入了研究團隊制作指南中的6篇系統(tǒng)評價/Meta分析，其中4篇為藥物治療、2篇為免疫治療。

納入研究的4篇藥物治療中， 1篇為糖皮質(zhì)激素治療、3篇為抗病毒治療。目前，國內(nèi)外對藥物治療COVID-19相繼開展了多項臨床試驗，研究多集中于瑞德西韋、阿比多爾、干擾素、羥氯喹等[17-19]，其中爭議較大的為瑞德西韋、羥氯喹。本文納入的證據(jù)表明，氯喹或羥氯喹并不能改善COVID-19的臨床結(jié)局[9,11]，這與指南推薦意見一致[5]。本文納入的證據(jù)認為瑞德西韋治療COVID-19患者可能是有效和安全的，大部分益處發(fā)生在治療開始的前14天[10]，指南推薦意見為弱推薦。指南提出由于瑞德西韋治療效果的不一致性和研究的局限性，對證據(jù)級別進行降級（詳細內(nèi)容見英文版指南的證據(jù)總結(jié)表）。盡管瑞德西韋對COVID-19患者生存率的影響尚不清楚，考慮后續(xù)的研究結(jié)果可能為這種治療提供有力的證據(jù)，因此指南推薦建議為弱推薦[5]。指南發(fā)布后，10月8日Beigel等[20]在新英格蘭雜志發(fā)表了瑞德西韋治療COVID-19的最終報告，結(jié)果顯示在第15天，瑞德西韋組的死亡率為6.7%，安慰劑組的死亡率為11.9%，研究認為瑞德西韋組患者比安慰劑組患者更有可能在第15天獲得臨床改善。National Institute of Health于今年10月發(fā)布的指南中提出根據(jù)COVID-19患者的不同臨床分型給予不同的推薦意見[21]。10月22日，瑞德西韋獲美國食品藥品管理局正式授權(quán)，成為美國首個獲批的新冠治療藥物[22]。系統(tǒng)評價基于證據(jù)認為使用地塞米松可能有效降低重癥COVID-19的死亡率[13]。在此證據(jù)中，納入的大多數(shù)隊列研究的樣本量較小，且研究結(jié)果具有不一致性，難以推斷皮質(zhì)類固醇的確切保護作用，但考慮其中一項多中心、大樣本的RECOVERY試驗仍清楚地證實了糖皮質(zhì)激素治療在降低重癥患者死亡率方面的有效性，因此指南建議當重型或危重型的COVID-19患者出現(xiàn)病情急劇惡化時，可考慮使用小劑量、短療程的糖皮質(zhì)激素治療[5]。這與我國國家衛(wèi)生健康委員會最新版診療方案的推薦意見一致[23]。

表2 AMSTAR2工具評價結(jié)果Table 2.Evaluation results of AMSTAR2 tool

在免疫治療方面，系統(tǒng)評價結(jié)論為在標準化治療中添加托珠單抗可能降低重癥COVID-19的死亡率[12]。但考慮此證據(jù)納入的原始研究中有重要的混雜因素及顯著的異質(zhì)性，因此給予降級處理，故認為沒有足夠的證據(jù)支持或反對使用白細胞介素-6抑制劑[5]。一項Cochrane系統(tǒng)評價的證據(jù)指出對使用恢復(fù)期血漿治療COVID-19患者的安全性和有效性持不確定的態(tài)度[14]，指南對此持相同的意見[5]。

綜上所述，雖然指南基于系統(tǒng)評價的相關(guān)證據(jù)對COVID-19患者的治療給出了推薦意見，但部分結(jié)論尚不能確定，仍需大樣本、長期隨訪的高質(zhì)量研究來證實。

本文納入的系統(tǒng)評價/Meta分析尚存在一些不足：①短時間內(nèi)爆發(fā)COVID-19疫情，疾病本身具有不確定性，且研究時間有限，原始研究質(zhì)量良莠不齊，可能對合并的研究結(jié)果產(chǎn)生影響，降低其真實性和可靠性；②部分系統(tǒng)評價的報告不全面、不完整，其方法學(xué)的嚴格性和科學(xué)性均未描述，導(dǎo)致對結(jié)果的分析產(chǎn)生困難；③前期的研究設(shè)計方案存在缺陷：納入的系統(tǒng)評價中僅2篇提前制定前期研究方案，提供了注冊號；④文獻篩選過程欠嚴謹：2篇系統(tǒng)評價未進行雙人篩選文獻，4篇文獻只在文獻篩選流程圖中簡略概述排除原因，但未列出具體的排除文獻清單；⑤不恰當?shù)暮喜⒀芯糠椒ǎ涸谶M行Meta分析時，異質(zhì)性分析只進行統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性分析，多數(shù)未對異質(zhì)性產(chǎn)生的原因進行亞組分析或解釋,且未評估發(fā)表偏倚，可能對研究結(jié)果的真實性產(chǎn)生影響；⑥對相關(guān)資助來源的報告存在缺陷：本文納入的文獻中5篇均未提及納入研究是否有資助來源，可能潛在影響結(jié)果的客觀性。⑦由于語言限制，本文僅納入中英文文獻，可能對結(jié)果產(chǎn)生影響。

4 結(jié)語

充分認識COVID-19患者病情的演變規(guī)律，提早預(yù)警，識別重癥患者，給予恰當?shù)闹委?，對有效提高治愈率、降低病死率具有重大意義。COVID-19對全球公共衛(wèi)生和人類健康影響廣泛，目前仍為國際研究熱點。研究者在今后的研究中應(yīng)注重研究方案的設(shè)計、注冊及實施，降低本文中提及的問題，從而形成高質(zhì)量的證據(jù)資源，為COVID-19臨床實踐指南的構(gòu)建提供可靠的證據(jù)支持。指南檢索日期截至2020年7月8日，后續(xù)證據(jù)的更新可能會影響結(jié)果。本文為指南納入證據(jù)評價的第一篇，后續(xù)會呈現(xiàn)診斷性研究、非隨機干預(yù)性研究的證據(jù)評價。