頭頸癌患者頜骨放射性骨壞死的預防和管理：最佳證據(jù)總結

施郁潔，高 嶺，胡傳宇，李 霞，李俊穎，劉 銳，謝 尚，楊輝俊，閻轉君0，鐘 凡，張繼斌，邵 軍,*

1.暨南大學口腔醫(yī)學院（廣州 510632）

2.青島大學附屬醫(yī)院口腔頜面外科（山東青島 266000）

3.華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院口腔頜面外科（武漢 430030）

4.佛山科學技術學院口腔醫(yī)學院（廣東佛山 528225）

5.佛山市口腔醫(yī)院口腔黏膜科（廣東佛山 528000）

6.美國密歇根大學牙學院牙周科（美國密歇根州安娜堡 48109）

7.陸軍軍醫(yī)大學大坪醫(yī)院口腔科（重慶 400042）

8.北京大學口腔醫(yī)院口腔頜面外科（北京 100081）

9.北京大學深圳醫(yī)院口腔醫(yī)學中心口腔頜面外科（廣東深圳 518036）

10.青海大學附屬醫(yī)院口腔修復科（西寧 810001）

11.廣州市第八人民醫(yī)院口腔科（廣州 510060）

12.廣州市番禺區(qū)中心醫(yī)院口腔科（廣州 511400）

13.廣州市中西醫(yī)結合醫(yī)院口腔中心（廣州 510800）

頭頸癌（Head and Neck Cancer, HNC）患者常采用放射治療作為主要的或輔助性治療方式，然而放療也常常伴隨著照射區(qū)軟硬組織的毒性反應，其中放射性骨壞死（Osteoradionecrosis, ORN）是一種嚴重的并發(fā)癥[1-2]。近年來的研究顯示，頭頸癌放療后 ORN的發(fā)病率為 4.6%～7.7%[3-6]。ORN的臨床可表現(xiàn)為疼痛、張口受限、吞咽困難、骨暴露、軟組織瘺管、長期溢膿、死骨形成、甚至是病理性骨折[7]，上述癥狀可進一步導致頭頸癌幸存者營養(yǎng)不良、出血、依賴鴉片制劑、容貌外形損毀等[8]。此外，ORN病程發(fā)展緩慢，往往在治療后數(shù)月到數(shù)年出現(xiàn)癥狀并進行性加重，這在很大程度上降低了頭頸癌幸存者的生存質(zhì)量，同時也增加了經(jīng)濟負擔[9]。

關于ORN的發(fā)病機制目前尚不明確，其中最經(jīng)典的假設為“三低”學說，即放療引起輻射區(qū)域組織低氧、低細胞和低血管密度。Delanian等[10]則于2004年提出“放療誘導纖維萎縮”（Radiation-induced fibroatrophic process, RIF）的假設。ORN的治療大體上可分為非手術治療和手術治療兩大類。其中非手術治療包括局部應用生理鹽水、雙氧水或氯己定進行沖洗；使用抗菌藥物、止痛藥物；基于“三低”學說提出的高壓氧治療；基于RIF理論的抗纖維化治療，如使用己酮可可堿聯(lián)合維生素E等；超聲波治療；細胞生長因子治療和中醫(yī)中藥治療等。手術治療則包括病灶刮除術、死骨切除術以及死骨切除術后血管組織瓣修復等。

盡管自1922年Regaud[11]提出“放射性骨壞死”這一概念以來，有關ORN的研究日益增多，但迄今為止，國內(nèi)外對ORN的預防和診療尚缺乏公認的標準，尚無專門針對ORN預防和管理的指南，本研究旨在通過系統(tǒng)檢索有關頭頸癌患者放射性骨壞死預防和管理方面的文獻，匯總當前最佳證據(jù)，為臨床實踐提供參考。

1 方法

1.1 檢索策略

以“頭頸癌OR頭頸部腫瘤OR頭頸部癌OR頭部癌癥OR頸癌OR頸腫瘤OR氣管消化道上部腫瘤OR頭頸部腫瘤OR口腔癌OR口腔腫瘤OR面部腫瘤OR氣管腫瘤OR口咽腫瘤OR鼻咽腫瘤OR咽腫瘤OR喉腫瘤OR食管腫瘤OR甲狀腺腫瘤 OR甲狀旁腺腫瘤,頜骨放射性骨壞死OR放射性骨壞死OR頜骨放射性骨髓炎OR放射性頜骨骨髓炎OR放射性骨髓炎”為中文關鍵詞，以“head and neck OR upper aerodigestive tract OR UADT OR esophageal OR otorhinolaryngologic OR nasopharyngeal OR oropharyngeal OR pharynx OR larynx OR parathyroid OR thyroid OR tracheal OR oral OR mouth OR facial，neoplas* OR cancer OR tumor OR carcinoma OR maglinan*，osteoradionecrosis OR osteoradionecrosis OR radiation osteomyelitis OR osteomyelitides OR ORN”為英文關鍵詞。計算機檢索 PubMed、Web of science、Cochrane Library、CINAHL、中國知網(wǎng)（China National Knowledge Infrastructure，C N K I）、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（Chinese BioMedical Literature Database，CBM）、萬方（Wanfang Data）、維普（VIP Database for Chinese Technical Periodicals，VIP），指南數(shù)據(jù)庫平臺及相關專業(yè)學會組織信息見表1。檢索時間為建庫至 2020年6月18日。中英文數(shù)據(jù)庫檢索策略舉例見框1-4。

表1 指南數(shù)據(jù)庫與相關專業(yè)學會組織網(wǎng)址Table 1.Guideline databases and relevant professional institutes

1.2 文獻納入標準和排除標準

納入標準：①研究內(nèi)容涉及頭頸癌患者放射性骨壞死的預防或管理；②文獻類型為公開發(fā)表的指南、專家共識及系統(tǒng)評價，其中納入的指南應符合以下特點：由特定領域的專業(yè)組織制定，經(jīng)系統(tǒng)檢索文獻證據(jù)并對證據(jù)水平和推薦強度進行分級或推薦意見基于專家共識；③發(fā)表語言僅限于中英文；④指南、系統(tǒng)評價的最新版本。

排除標準：①重復發(fā)表；②無法獲取全文；③方法學質(zhì)量較低；④會議摘要；⑤已在指南數(shù)據(jù)庫平臺或?qū)I(yè)學會組織官網(wǎng)撤銷的指南；⑥文中內(nèi)容有提及頜骨放射性骨壞死但未形成明確的有關預防或管理方面的推薦意見。

1.3 文獻質(zhì)量評價標準

1.3.1 指南的質(zhì)量評價

采用AGREE（Appraisal of Guidelines,Research and Evaluation）協(xié)作網(wǎng)發(fā)布的指南研究與評價工具——AGREE Ⅱ[12-13]進行指南質(zhì)量評價，該工具涵蓋 6 個領域（范圍和目的、參與人員、嚴謹性、清晰性、應用性和獨立性），共23個條目[14]。每個條目用 1-7 分表示是否符合要求，符合程度越高則得分越高，完全符合 7 分，完全不符合1 分，不完全符合則為2～6分。每個領域得分等于該領域中每一個條目分數(shù)的總和，并標準化為該領域可能的最高分數(shù)的百分比，即標準化百分比=（實際得分-最小可能得分）/（最大可能得分-最小可能得分）×100%。得分越高則指南的整體質(zhì)量越高。當6個領域的得分均≥60%，推薦等級為A級；當存在得分＜60%的領域，但至少有3個領域≥30%時，推薦等級為B級；當至少有3個領域的得分＜30%時，推薦等級為C級。

框1 PubMed檢索策略Frame 1.PubMed search strategy

框2 Cochrane Library檢索策略Frame 2.Cochrane Library search strategy

框3 CNKI檢索策略Frame 3.CNKI search strategy

框4 CBM檢索策略Frame 4.CBM search strategy

1.3.2 專家共識的質(zhì)量評價

采用澳大利亞JBI循證衛(wèi)生保健中心（2016）的工具進行評價[15]，共 6 個項目。每個項目分別以“是”“否”“不清楚”“不適用”進行評價。

1.3.3 系統(tǒng)評價的質(zhì)量評價

采用系統(tǒng)評價方法學質(zhì)量評價工具（Assessment of Multiple Systematic Reviews 2，AMSTAR 2）[16-17]。該工具共 16 個條目，其中有 7 個關鍵條目，分別為條目 2、4、7、9、10、11、13 和 15，其余為非關鍵條目，每個條目以“是”“部分是”“否”進行評價，其中條目11、12、15的評價選項還包括“未進行Meta分析”，系統(tǒng)評價的整體方法學質(zhì)量分為高、中、低和極低。

1.3.4 證據(jù)體質(zhì)量評價

采用 GRADE 系統(tǒng)[18]對系統(tǒng)評價中的結局指標進行質(zhì)量評價，當納入的是無嚴重缺陷的隨機對照實驗（Randomized controlled trial,RCT），初始證據(jù)質(zhì)量為高質(zhì)量，然后分別從研究的局限性、不一致性、間接性、不精確性及發(fā)表偏倚 5 個方面進行降級[19]。當系統(tǒng)評價納入的研究為觀察性研究時，初始證據(jù)質(zhì)量為低質(zhì)量，但也可根據(jù)效應量大、可能的混雜因素會改變療效、劑量-效應關系進行升級[20]。證據(jù)質(zhì)量評價結果分為高、中、低、極低4個等級[21]，高級證據(jù)——我們對估計值接近真實值非常有信心；中級證據(jù)——我們對估計值有一定的信心：真實值很可能與估計值接近，但也有可能是完全不同的；低級證據(jù)——我們對估計值的信心是有限的：真實值可能與估計值有本質(zhì)上的不同；極低級證據(jù)——我們對估計值幾乎沒有信心：真實值很可能與估計值有本質(zhì)上的不同。

1.4 文獻檢索與篩選

由兩名研究者獨立檢索數(shù)據(jù)庫、指南數(shù)據(jù)庫平臺及相關專業(yè)學會組織，按照文獻的納入及排除標準進行獨立篩選，當意見不一致時通過協(xié)商解決或由第3名研究者裁定。

1.5 文獻質(zhì)量評價過程

文獻經(jīng)篩選后由2名研究者獨立使用上述相應的工具進行評價，當意見不一致時相互討論協(xié)商，若仍存在分歧則咨詢第3名研究者以達成共識。

1.6 證據(jù)匯總

對最終納入的文獻用內(nèi)容分析法提取和整合證據(jù)，其中包括研究者、發(fā)表年份、證據(jù)類型、證據(jù)來源、推薦意見或證據(jù)內(nèi)容。

2 結果

2.1 文獻篩選流程

在檢索相關數(shù)據(jù)庫、指南平臺、專業(yè)學會網(wǎng)站后，共獲得4 275篇文獻，排除重復文獻1 213篇后，根據(jù)納入和排除標準，最終納入11篇文獻，其中包括6篇指南[22-27]，3篇專家共識[28-30]，2篇系統(tǒng)評價[31-32]。篩選流程見圖1。

2.2 納入文獻的一般情況

一般情況包括發(fā)表年份、證據(jù)來源、證據(jù)類型、題名、國家來源等，具體見表2。

2.3 文獻質(zhì)量評價結果

2.3.1 指南的質(zhì)量評價結果

本研究共納入6篇指南，評價結果見表3。在“范圍和目的”領域，各指南標準化百分比均大于80%，表明納入的指南均較明確的描述了總目的、涵蓋的衛(wèi)生問題及適用人群。在“參與人員”、“清晰性”領域的得分均＞55%，在“制定的嚴謹性”領域各指南得分均＞65%，而在“應用性”領域波動范圍較大，標準化百分比為25%～91.67%。4篇指南的推薦級別為A級，2篇指南的推薦級別為B級。

2.3.2 專家共識質(zhì)量評價結果

本研究納入了3篇專家共識，其中兩篇專家共識[28,30]采用德爾菲法評價法形成共識意見，而另一篇專家共識[29]未具體描述形成共識意見的方法，因而條目4評價為“不清楚”。各條目具體評價結果見表4。

2.3.3 系統(tǒng)評價質(zhì)量評價結果

本研究納入2篇系統(tǒng)評價，整體質(zhì)量高，其方法學質(zhì)量評價結果見表5。

2.3.4 系統(tǒng)評價證據(jù)體質(zhì)量評價結果

本研究納入2篇系統(tǒng)評價，所涉及的研究比較了在拔牙窩中放入含富血小板血漿纖維素泡沫與僅放入纖維素泡沫相比、氟凝膠（450 ppm）與高濃度含氟牙膏（1 350 ppm）相比、高壓氧（Hyperbaric oxygen, HBO）治療ORN與標準治療方案相比、拔牙后使用HBO治療與使用青霉素G相比、牙種植術前HBO治療聯(lián)合圍術期使用抗生素治療與單純使用抗生素治療相比在放射性骨壞死的預防和治療中的作用，關注的結局指標包括ORN的發(fā)生率、使用富血小板血漿、氟凝膠和HBO治療后的不良反應、骨壞死黏膜覆蓋情況、創(chuàng)面愈合情況等指標。表6列出了各結局指標的證據(jù)體質(zhì)量。

圖1 文獻篩選流程圖Figure 1.Flow diagram of literature selection and identification

2.4 證據(jù)匯總及描述

2.4.1 指南或?qū)＜夜沧R推薦意見匯總

因納入文獻所用的證據(jù)質(zhì)量評價系統(tǒng)不一致，故本研究保留原來的證據(jù)等級并標明證據(jù)來源。指南和專家共識推薦意見見表7-12。

2.4.2 系統(tǒng)評價證據(jù)總結

2.4.2.1 HBO與標準治療方案治療ORN比較

證據(jù)摘要：與使用標準治療方案相比，使用HBO治療后完整的粘膜覆蓋的可能性增加了30%。在治療ORN的復雜頭頸部手術后使用標準治療方案后傷口裂開的風險是使用HBO治療后的4.23倍[31]。

證據(jù)描述：與使用標準治療方案相比，對完整粘膜覆蓋率的影響差異具有統(tǒng)計學意義[n=246, RR=1.30, 95%CI（1.09，1.55）,P= 0.003]。在治療ORN的復雜頭頸部手術后使用高壓氧治療相較于使用標準治療方案傷口裂開風險方面存在明顯的差異[n=264,RR=4.23, 95%CI（1.06，16.83）, P=0.04]。

2.4.2.2 拔牙后使用含富血小板血漿的纖維素泡沫與僅使用纖維素泡沫比較

證據(jù)摘要：拔牙后使用富含血小板血漿的纖維素泡沫與單純使用纖維素相比，在ORN發(fā)生風險和拔牙后的平均疼痛評分方面沒有顯著差異[31]。

證據(jù)描述： 拔牙后使用富含血小板血漿的纖維素泡沫或單純使用纖維素泡沫，兩種干預措施在ORN發(fā)生風險和拔牙后的平均疼痛評分方面的差異均無統(tǒng)計學意義[n=44, OR=3.32, 95%CI（0.58，19.09）， P= 0.18; n=44, P=0.09]。

2.4.2.3 氟凝膠（450 ppm）與高濃度含氟牙膏（1350 ppm）比較

證據(jù)摘要：在ORN預防方面，使用氟凝膠（450 ppm）與使用高濃度含氟牙膏（1350 ppm）預防ORN相比較，兩種干預措施在ORN發(fā)生風險和拔牙后不良事件發(fā)生風險方面沒有顯著差異[32]。

表3 納入指南的質(zhì)量評價結果Table 3.Quality of guidelines included

表4 納入專家共識的質(zhì)量評價結果Table 4.Quality of expert consensus included

表5 納入系統(tǒng)評價的AMSTAR 2量表評價結果Table 5.The results of AMSTAR 2 of systematic review included

證據(jù)描述：使用氟凝膠（450 ppm）預防ORN與使用高濃度含氟牙膏（1350 ppm）預防ORN相比較，經(jīng)過12～36個月的隨訪，兩組人群均未發(fā)生ORN（n= 220），也未報道任何的不良事件（n= 220）。

2.4.2.4 HBO 與 圍術期使用抗生素比較

證據(jù)摘要：使用HBO的ORN發(fā)生風險是牙拔除術圍術期使用抗生素的0.18倍，兩種干預措施在ORN發(fā)生風險方面存在顯著差異，而在拔牙后不良事件發(fā)生風險方面沒有顯著差異[32]。

證據(jù)描述：使用HBO與牙拔除術圍術期使用抗生素相比，拔牙后ORN發(fā)生風險有顯著的統(tǒng)計學差異[n= 74, RR=0.18, 95%CI（0.43，0.76）, P = 0.01]，未報道任何的不良事件（n= 74）。

2.4.2.5 HBO聯(lián)合圍術期使用抗生素與單純使用抗生素

證據(jù)描述：使用HBO聯(lián)合圍術期使用抗生素與單純使用抗生素相比，在牙種植術后ORN發(fā)生風險與不良事件發(fā)生風險方面沒有顯著差異[32]。

表6 系統(tǒng)評價GRADE分級結果Table 6.The results of GRADE of systematic review included

證據(jù)摘要：使用HBO聯(lián)合圍術期使用抗生素與單純使用抗生素相比，牙種植術后ORN發(fā)生風險的差異無統(tǒng)計學意義[n= 26,RR=3.00, 95%CI（0.14，65.16）, P ＞ 0.05]，未報道與HBO治療相關的嚴重不良事件（n=26）。

表7 ORN的危險因素Table 7.The risk factor of ORN

表8 放療前ORN的預防Table 8.ORN prevention before radiotherapy

表9 放療中ORN的預防Table 9.Prevention of ORN in radiotherapy

表10 放療后ORN的預防Table 10.The prevention or ORN after radiotherapy

表11 ORN的管理Table 11.The management of ORN

表12 下頜骨ORN 的臨床BS 分類、分期及治療方案[29]Table 12.The clinical BS classification, stages and treatment protocol of mandibular ORN

3 結語

本研究匯總了有關頭頸癌患者ORN預防和管理方面的推薦內(nèi)容。根據(jù)現(xiàn)有的證據(jù)分別對ORN的危險因素，頭頸癌患者放療前、放療中、放療后ORN的預防以及ORN發(fā)生后的管理這5個方面給與相應的建議。推薦內(nèi)容涉及可能引起ORN的患者因素、腫瘤因素和放療相關因素；頭頸癌的外科預防；放療前的口腔衛(wèi)生教育；放療前的牙科檢查和處理；放療中的口腔和牙科監(jiān)測；放療時的注意事項；放療后的口腔和牙齒監(jiān)測以及齲病和牙周病的預防；放療后拔牙注意事項；影像學檢查；ORN的治療及治療后的療效評價等方面。

關于ORN的分類和分期目前仍無統(tǒng)一標準，1993年Marx等[33]根據(jù)患者對HBO治療的反應將ORN分為Ⅰ～Ⅲ期；2014年，Lyons等[34]基于抗纖維化治療提出了新的分類；本研究提取的關于ORN分類分期的最佳證據(jù)來自2015年He等[35]提出的BS分類、分期，2017年，該系統(tǒng)經(jīng)國內(nèi)放射性骨壞死研究領域的專家充分討論后形成了共識性意見。BS分類分期系統(tǒng)通過臨床表現(xiàn)結合影像學表現(xiàn)，兼顧軟、硬組織損傷來描述下頜骨ORN的嚴重程度，并根據(jù)相應的分期提供了相應治療方案。

根據(jù)所獲得的證據(jù)，在放療前應盡量消除口腔內(nèi)可能的感染源，積極治療可以保留的牙齒，無法保留的牙齒應及時拔除；放療中注意隔離保護，放療方式盡量選擇IMRT，在不影響腫瘤控制的情況下盡量降低輻射劑量（不超過60～70 Gy）；放療后密切隨訪監(jiān)測，如必須進行拔牙或手術時應盡量減少創(chuàng)傷，術前術后進行預防性抗感染治療，應用抗生素治療ORN前推薦進行分泌物培養(yǎng)聯(lián)合藥敏試驗。關于如何使用HBO來預防或治療ORN目前仍無統(tǒng)一的意見，在Bennett等[31]的系統(tǒng)評價中，盡管有中等質(zhì)量的證據(jù)表明使用HBO治療后完整黏膜覆蓋率增加了30%，促進傷口愈合的可能性是使用標準方案治療的4.23倍，但該研究納入的原始文獻數(shù)量較少并且存在樣本量不足等局限性，仍需要大量高質(zhì)量、大樣本的研究來探究HBO的療效，基于現(xiàn)有指南和專家共識中的證據(jù)，不推薦單獨或常規(guī)使用HBO來預防或治療ORN。

總的來說，本研究納入的文獻方法學質(zhì)量整體水平較高，但值得注意的是，本研究中納入的證據(jù)內(nèi)容大多來自于較低水平的證據(jù)或是基于專家共識，證據(jù)內(nèi)容質(zhì)量存在一定局限性。此外，系統(tǒng)評價來源的證據(jù)體因受原始研究局限性與樣本量不足的影響，證據(jù)體大多為“極低”質(zhì)量。因此，本研究匯總的推薦意見可能存在一定偏倚。本研究為醫(yī)務人員如何預防和管理ORN患者提供了一定的參考價值，需要指出的是，在實際應用中，臨床工作者應根據(jù)患者情況和其他綜合因素為患者制定合理的預防和管理方案。本研究納入的循證文獻資料大部分來自國外，國內(nèi)的相關研究相對缺乏。盡管本研究匯總了當前所能獲得的最佳循證資料，但由于缺乏大樣本高質(zhì)量的研究、研究之間存在很大的異質(zhì)性等原因，一些治療策略如使用己酮可可堿和維生素E治療ORN仍無法確定其療效。期待未來國內(nèi)外能開展更多高質(zhì)量的ORN預防和管理方面的研究，以期能夠更全面的認識ORN的危險因素，發(fā)現(xiàn)和明確有效的ORN防治策略。此外，由于頜骨ORN大多發(fā)生在下頜骨，因而有關上頜骨的研究十分有限，需要更多的研究分析來幫助我們深入認識上頜骨ORN，從而完善頜骨ORN的防治策略。