白血病的治療

田劭丹 張靜嫻

白血病是一類造血干細(xì)胞的惡性克隆性疾病，臨床可表現(xiàn)為發(fā)熱、貧血、淋巴結(jié)腫大、乏力、多汗等。根據(jù)白血病細(xì)胞的分化成熟程度和自然病程的不同，可分為急性白血病和慢性白血病兩大類。其次，根據(jù)主要受累的細(xì)胞系列可將急性白血病分為急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）和急性髓系白血?。ˋML）;慢性白血病則分為慢性髓系白血病（CML）和慢性淋巴白血?。–LL）及少見(jiàn)類型白血病，如毛細(xì)胞白血病、幼淋巴細(xì)胞白血病等。

治療目標(biāo)

根據(jù)患者具體情況（包括年齡、病情、身體狀況、是否合并其他系統(tǒng)疾病、患者和家屬的治療意愿、經(jīng)濟(jì)條件等），結(jié)合經(jīng)治醫(yī)院醫(yī)療條件和醫(yī)護(hù)人員技術(shù)水平，制定適合該患者的整體治療策略和具體治療方案。由于白血病分型和預(yù)后分層復(fù)雜，因此沒(méi)有統(tǒng)一固定的治療方法，治療模式亦因不同類型而異，需要結(jié)合細(xì)致的分型和預(yù)后分層制定治療方案。

一般治療

1.緊急處理高白細(xì)胞血癥。當(dāng)循環(huán)血液中白細(xì)胞數(shù)>100×109/升，可緊急使用血細(xì)胞分離機(jī)，單采清除過(guò)高的白細(xì)胞（AML-M3慎用）;也可按白血病分類診斷實(shí)施相應(yīng)化療方案?；熐白龆唐陬A(yù)處理，急性淋巴細(xì)胞白血病用地塞米松靜脈注射;急性髓系白血病用羥基脲，然后進(jìn)行聯(lián)合化療。同時(shí)需預(yù)防白血病細(xì)胞溶解誘發(fā)的高尿酸血癥、酸中毒、電解質(zhì)紊亂、凝血異常等并發(fā)癥。

2.積極防治感染。白血病患者常伴有粒細(xì)胞減少，特別在化療、放療后。住院患者宜住層流病房或消毒隔離病房，必要時(shí)可應(yīng)用促粒細(xì)胞集落刺激因子。發(fā)熱應(yīng)做細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)，迅速進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療。

3.成分輸血支持。嚴(yán)重貧血可吸氧、輸濃縮紅細(xì)胞，維持血紅蛋白>80克/升。但白細(xì)胞淤滯時(shí)不宜馬上輸紅細(xì)胞，以免進(jìn)一步增加血黏度。血小板計(jì)數(shù)過(guò)低會(huì)引起出血，需輸注單采血小板懸液。

4.防治高尿酸血癥腎病。由于白血病細(xì)胞大量破壞，特別在化療時(shí)更甚，血清和尿中尿酸濃度增高，積聚在腎小管引起阻塞而發(fā)生高尿酸血癥腎病。因此應(yīng)鼓勵(lì)患者多飲水，并充分靜脈補(bǔ)液，保持尿液堿性。在化療同時(shí)給予別嘌醇，可抑制尿酸合成。

5.營(yíng)養(yǎng)支持。白血病屬惡性消耗性疾病，特別是在化療、放療期間常合并消化道黏膜炎及消化功能紊亂，加重營(yíng)養(yǎng)不良。故對(duì)白血病患者應(yīng)注意補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)，維持水電解質(zhì)平衡，給予高蛋白、高熱量、易消化食物，必須時(shí)可經(jīng)靜脈補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)。

抗白血病治療

1.化療?？拱籽≈委煹牡谝浑A段是誘導(dǎo)緩解治療。化學(xué)治療是此階段白血病治療的主要方法，目標(biāo)是使患者迅速獲得完全緩解。達(dá)到完全緩解后進(jìn)入治療的第二階段，即緩解后治療，主要方法為化療和造血干細(xì)胞移植。誘導(dǎo)緩解獲完全緩解后，體內(nèi)仍有殘留的白血病細(xì)胞，稱為微小殘留病灶。為爭(zhēng)取患者長(zhǎng)期無(wú)病生存和痊愈，必須進(jìn)行鞏固和維持治療，以清除微小殘留病灶。治療方案需要考慮年齡、分型、治療后的微小殘留病灶和耐藥性、是否有干細(xì)胞供體及靶向治療藥物等進(jìn)行選擇。誘導(dǎo)緩解治療常用藥物如長(zhǎng)春新堿、柔紅霉素、去甲氧柔紅霉素、阿霉素、米托蒽醌、糖皮質(zhì)激素等;鞏固強(qiáng)化治療常用藥物如阿糖胞苷。

2.異基因造血干細(xì)胞移植。除了少數(shù)特殊患者可能會(huì)從自體移植中受益，絕大多數(shù)白血病患者應(yīng)該做異體移植。隨著移植技術(shù)的進(jìn)步，供者選擇、移植風(fēng)險(xiǎn)及遠(yuǎn)期預(yù)后等方面都已經(jīng)有顯著進(jìn)步。因此，異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）目前是各種中高危白血病重要的根治性手段。

3.靶向治療。①費(fèi)城染色體陽(yáng)性的急性淋巴細(xì)胞白血?。≒h+ALL）有復(fù)發(fā)率高、無(wú)病生存時(shí)間短、預(yù)后差等特點(diǎn)。隨著酪氨酸激酶抑制劑（TKI）的出現(xiàn)，Ph+ALL患者的療效及預(yù)后得到顯著提高。伊馬替尼是第一個(gè)在Ph+ALL中靶向BCR-ABL融合基因的TKI，隨后逐漸開(kāi)發(fā)了第二代TKI尼羅替尼、達(dá)沙替尼、博舒替尼以及第三代TKI普納替尼。盡管TKI聯(lián)合化療在治療反應(yīng)方面取得了顯著療效，但頻繁的復(fù)發(fā)、耐藥仍然是目前面臨的一項(xiàng)挑戰(zhàn)。造血干細(xì)胞移植（HSCT）一直被認(rèn)為是治愈Ph+ALL的唯一辦法。對(duì)于移植后TKI的應(yīng)用，新一代TKI維持治療可能降低移植后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)被視為有價(jià)值的治療選擇。②B細(xì)胞受體（BCR）信號(hào)通路的過(guò)度活化與慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。Bruton酪氨酸激酶（BTK）、磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）和脾酪氨酸激酶（SYK）作為該通路的關(guān)鍵激酶已成為CLL靶向治療的研究熱點(diǎn)。BTK抑制劑依魯提尼、PI3K 抑制劑Idelalisib和Duvelisib已獲批用于臨床，毒性低且在某些高?；颊撸ㄈ?7P缺失等）中表現(xiàn)出較好療效。這些新型靶向藥在CLL治療中的地位越來(lái)越顯著，將可能逐漸取代傳統(tǒng)的化學(xué)免疫療法。③目前，急性髓系白血?。ˋML）的總體長(zhǎng)期生存率仍然不高，高危難治患者及老年患者的預(yù)后仍不理想。但AML是一種復(fù)雜的異質(zhì)性疾病，具有多種突變基因。故針對(duì)某些突變基因的新型靶向藥物的產(chǎn)生，為復(fù)發(fā)難治或高危AML患者，以及發(fā)生某種基因突變的AML患者帶來(lái)了希望。如FLT3抑制劑索拉非尼、米哚妥林、奎扎替尼;IDH抑制劑伊沃替尼和恩西地平等;Bcl-2抑制劑維奈托克;等等。合理應(yīng)用靶向藥物將極大地提高AML患者的生存率。④以伊馬替尼為代表的TKI是治療慢性髓系白血?。–ML）的一線藥物，可顯著提高CML治療效率及早期患者的生存率。但該藥物并不能治愈CML，且可能出現(xiàn)耐藥，對(duì)晚期CML患者療效欠佳，不能阻止疾病的復(fù)發(fā)和進(jìn)展。二代TKIs（尼洛替尼、達(dá)沙替尼、博舒替尼）對(duì)除T315I外的一系列BCR-ABL突變均有效。三代TKIs則可靶向性抑制含有T315I突變的BCR-ABL陽(yáng)性CML細(xì)胞。

4.免疫治療。①CAR T細(xì)胞療法：嵌合抗原受體（CAR）修飾的T細(xì)胞（CAR T）因?yàn)榫哂袑?duì)腫瘤抗原特異性結(jié)合的特征而在B細(xì)胞惡性血液腫瘤的治療中取得了顯著的緩解率，其顛覆性的抗腫瘤效果使得抗CD19的CAR T細(xì)胞產(chǎn)品迅速被美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)，為難治性患者提供了新的有效治療手段。除了B細(xì)胞惡性腫瘤之外，CAR T最新在骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤以及CLL等惡性血液腫瘤中的進(jìn)展也同樣迅速。但其廣泛應(yīng)用仍面臨重大挑戰(zhàn)，包括與治療相關(guān)的毒性、治療后的較高復(fù)發(fā)率及在AML等其他惡性血液腫瘤中的有效率局限。②免疫檢查點(diǎn)抑制劑：在過(guò)去的幾十年里，化療、放射治療和異基因造血干細(xì)胞移植使AML患者的總體存活率得到了提高。然而，大量 AML患者即使在接受了所有不同治療的組合后仍然會(huì)復(fù)發(fā)。免疫檢查點(diǎn)抑制劑作為新的免疫治療方法在 AML中可能發(fā)揮重要作用。多個(gè)PD-1抑制劑和PD-L1單克隆抗體正在進(jìn)行多種實(shí)體瘤和血液系統(tǒng)腫瘤的臨床研究。免疫檢查點(diǎn)抑制治療作為新的免疫治療手段在AML中進(jìn)行臨床試驗(yàn)的初步結(jié)果，讓我們看到了免疫治療AML的希望。未來(lái)研究的主要方向?qū)⑹歉玫膭?chuàng)新組合，以確定更準(zhǔn)確地免疫靶點(diǎn)，并通過(guò)更精確的檢查，篩選最有可能從免疫檢查點(diǎn)抑制治療中受益的AML患者，同時(shí)幫助我們了解如何將免疫相關(guān)毒性的風(fēng)險(xiǎn)降至最低。③分子疫苗：針對(duì)急性白血病的WT1基因多肽疫苗;細(xì)胞疫苗：以WT1基因?yàn)榘悬c(diǎn)的DC腫瘤疫苗。④基于自然殺傷細(xì)胞（NK）治療AML等。