腫瘤患者爆發(fā)性疼痛相關(guān)研究進展△

李黎，盧幻真#，丁利萍，于嘉翔，張妹寧，楊恒

1廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院射波刀治療中心，南寧530011

2廣西中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，南寧530001

2017年，中國抗癌協(xié)會癌癥康復(fù)與姑息治療專業(yè)委員會（Committee of Rehabilitation and Palliative Care，CRPC）提出，爆發(fā)性癌痛（breakthrough cancer pain，BTcP）是難治性癌痛的一種[1]，患者可出現(xiàn)睡眠障礙、焦慮、絕望感和無助感[2]，增加醫(yī)療負擔(dān)，影響日常生活，降低生活質(zhì)量[3-4]。研究表明，BTcP的發(fā)生率為23%～93%，主要與腫瘤的進展情況及臨床環(huán)境等因素有關(guān)[5]；BTcP在骨及腹部的發(fā)生率較高，分別為73.9%、33.1%[6]。目前，中國對BTcP的評估尚未形成統(tǒng)一。本文就BTcP的發(fā)展、診斷、評估、影響因素及預(yù)防策略進行綜述，旨在為進一步制定預(yù)防BTcP的方案提供參考。

1 BTcP的發(fā)展

1990年，Portenoy和Hagen將BTcP定義為“一次暫時性的大于中等強度的嚴(yán)重或折磨人的痛苦感受”[7]，但這一定義受到諸多學(xué)者的反對，隨后，其他關(guān)于BTcP的定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)陸續(xù)發(fā)表，其中最合理的定義為：以“充分控制基礎(chǔ)性疼痛”為前提而發(fā)生的劇烈疼痛。目前，國際上普遍推薦的是2009年英國和愛爾蘭姑息治療協(xié)會（Association Palliative Medicine Great Britain Ireland，APM）發(fā)表的定義[8]，即在基礎(chǔ)性疼痛控制相對穩(wěn)定的前提下，自發(fā)或某些因素的誘發(fā)下突然出現(xiàn)的短暫疼痛加重，分為誘發(fā)痛和自發(fā)痛。

2002年，歐洲姑息治療協(xié)會首次就BTcP的評估和給藥方式達成專家共識[9]，指出從患者出現(xiàn)BTcP至消失期間的疼痛強度、部位、性質(zhì)及加重或誘發(fā)因素應(yīng)進行動態(tài)評估，并采用簡明疼痛量表（brief pain inventory，BPI）記錄疼痛情況，輔助動態(tài)觀察BTcP的強度。對于大部分放化療的腫瘤患者而言，不良反應(yīng)不可避免，進行BTcP初級治療的價值有待進一步確定。2014年，護士將歐洲腫瘤護理學(xué)會制定的BTcP指南[10]中的新理論、新知識應(yīng)用于臨床實踐中，對BTcP的進一步理解和管理也將更好的提升腫瘤患者爆發(fā)性疼痛的評估及全面管理。隨后，西班牙[11]、加拿大[12]及意大利[13]也相繼就BTcP的評估、管理及治療達成共識。一般的腫瘤疼痛指南繼續(xù)支持口服類阿片類藥物作為治療藥物，而特定的BTcP指南始終支持使用透皮貼劑作為緩解藥物。2019年，CRPC制定了中國的BTcP專家共識[14]，共識包括BTcP的診斷標(biāo)準(zhǔn)、評估方法、治療原則、阿片類藥物風(fēng)險評估及管理等方面。目前，尚無BTcP的國際共識，若對BTcP的定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)達成國際共識，對BTcP的管理將非常有益。

2 BTcP的早期診斷

2.1 BTcP的診斷標(biāo)準(zhǔn)

1999年，APM的Portenoy等[15]最早提出BTcP的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并于2011年由Davies[16]更新，更新后的BTcP診斷標(biāo)準(zhǔn)需同時滿足以下3個方面：①患者在前1周的疼痛時間＞12 h/d；②基礎(chǔ)性疼痛得到充分控制（充分控制即患者沒有疼痛或出現(xiàn)輕微疼痛，疼痛時間＜12 h/d）；③有緩慢加劇的疼痛。2019年，中國的BTcP專家共識[14]將疼痛強度具體化，使篩選的標(biāo)準(zhǔn)更加明確，包括以下3個方面：①患者前1周存在持續(xù)性的基礎(chǔ)性疼痛；②患者前1周的基礎(chǔ)性疼痛得到充分控制（疼痛數(shù)字評分≤3分）；③存在短暫疼痛加重的現(xiàn)象（疼痛數(shù)字評分≥4分）。

2.2 BTcP的特異性評估工具

BTcP的有效管理有賴于充分的評估、個體化治療及充分的再評估過程，理想的評估工具可多方面了解爆發(fā)痛，并對爆發(fā)痛的動態(tài)變化作出評估。臨床常用的疼痛評估工具包括數(shù)字分級評分法（numerical rating scale，NRS）、視覺模擬評分（visual analog score，VAS）、Wong-Baker面部表情疼痛量表（faces pain scale，F(xiàn)PS）及口述描繪評分法（verbal descriptor scale，VDS），但這些方法只能單維的評估患者的疼痛強度；多維評估工具可用于疼痛患者的整體評估，包括BPI、麥吉爾疼痛問卷（McGill pain questionnaire，MPQ）、整體疼痛評估量表（global pain scale，GPS）等，但對爆發(fā)痛的部位、性質(zhì)、頻率、持續(xù)時間、誘發(fā)因素及用藥后疼痛緩解滿意度等方面不能進行特異性的評估，目前，國外常用于評估BTcP的工具包括Alberta爆發(fā)性疼痛評估工具（Alberta breakthrough pain assessment tool，ABPAT）和爆發(fā)痛評估工 具（breakthrough pain assessment tool，BPAT）。

2.2.1 ABPAT 1990年，Portenoy和Hagen[7]提出爆發(fā)痛問卷（breakthrough pain questionnaire，BPQ），該問卷雖早已用于臨床研究，但尚未得到正式驗證。2008年Hagen等[17]學(xué)者在此基礎(chǔ)上制定了ABPAT，包括基礎(chǔ)性疼痛、爆發(fā)痛強度、部位、性質(zhì)、持續(xù)時間、發(fā)生頻率、可預(yù)測性、用藥效果等，共3個模塊，第一模塊（1個條目）及第三模塊（2個條目）由醫(yī)師或護士完成，第二模塊（15個條目）由患者完成，該工具的總體一致性水平在國家專家組成員中為80%，在國際專家組成員中為88%。2015年，Sperlinga等[18]開展的共納入249例腫瘤患者的多中心研究證實，ABPAT是一個公認(rèn)的BTcP評估和特征描述工具，有利于發(fā)現(xiàn)腫瘤患者未被滿足的需求及探索BTcP的治療結(jié)果。但ABPAT條目較長，不便于爆發(fā)痛的臨床評估，將其用于BTcP評估的研究較少[4,19]。目前，國內(nèi)尚未發(fā)現(xiàn)ABPAT的中文版。

2.2.2 BPAT 2014年，Webber等[20]制定了 BPAT，共14個條目，其中9個條目涉及患者在過去1周的爆發(fā)痛發(fā)生情況，包括部位、頻率、誘發(fā)因素、緩解因素、發(fā)作持續(xù)時間、最強疼痛強度、典型疼痛強度、爆發(fā)痛發(fā)生時的沮喪程度和爆發(fā)痛發(fā)生時的對正常生活的阻礙程度；其余5個條目與爆發(fā)痛疼痛治療相關(guān)，包括藥物類型、藥物的有效性、藥物發(fā)揮作用的時間、患者是否出現(xiàn)不良反應(yīng)和不良反應(yīng)的困擾程度。Shin等[21]將其韓化（BPAT-K），參與者均能在10 min內(nèi)完成評估，Cronbach'α為0.743，重測信度為0.782，95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）=0.694～0.854，與 BPI、疼痛管理指數(shù)、美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperation Oncology Group，ECOG）體力狀態(tài)評分密切相關(guān)，證實BPAT-K是一種考慮腫瘤部位、ECOG體力狀態(tài)評分及照護環(huán)境，有效且可靠的BTcP評估工具。目前，國內(nèi)尚未發(fā)現(xiàn)該工具的中文版。

3 BTcP的影響因素

3.1 患者因素

3.1.1 基礎(chǔ)性疼痛BTcP的發(fā)生率與患者基礎(chǔ)性疼痛的評估時間及強度有關(guān)，復(fù)雜性、傷害性或神經(jīng)性的基礎(chǔ)性疼痛等均可導(dǎo)致BTcP。采用NRS評估疼痛的強度，當(dāng)基礎(chǔ)性疼痛強度由3升高到4時，爆發(fā)痛的發(fā)生率也相繼由15%提高至20%；采用ABPAT評估患者過去1周、48 h及24 h的基礎(chǔ)性疼痛強度，其BTcP的發(fā)生率會依次升高[22]。研究顯示，患者存在的基礎(chǔ)性疼痛強度更高時，會導(dǎo)致爆發(fā)痛的發(fā)生率增高[23-24]；嚴(yán)重的基礎(chǔ)性疼痛強度是BTcP強有力的預(yù)測因子[19]。表明腫瘤患者應(yīng)對癌痛的過程中，應(yīng)優(yōu)化基礎(chǔ)性疼痛的鎮(zhèn)痛方案以限制BTcP的發(fā)生次數(shù)。

3.1.2 腫瘤類型 疼痛是腫瘤患者常見的癥狀之一，爆發(fā)痛是患者恐懼出現(xiàn)的強烈不適體驗。不同類型的腫瘤患者會發(fā)生不同強度及頻率的爆發(fā)痛。Mercadante等[23]研究顯示，與肺癌、胃腸道腫瘤及乳腺癌等惡性腫瘤患者相比，頭頸部腫瘤患者BTcP的發(fā)生率較高，這可能與患者在接受長時間頭頸部放療過程中，出現(xiàn)的吞咽困難、口腔黏膜炎等誘發(fā)因素有關(guān)。但另一項研究發(fā)現(xiàn)，前列腺癌患者發(fā)生BTcP的頻率較高，而乳腺癌患者發(fā)生BTcP的強度較低[25]，這可能與研究的樣本量較少、研究較早有關(guān)。研究顯示，接受盆腔三維放射治療合并肛周痛的腫瘤患者，BTcP的發(fā)生率為48.6%[26]。目前，關(guān)于BTcP與腫瘤類型的關(guān)系，尚無系統(tǒng)研究，隨著時間變化，可能與醫(yī)療技術(shù)水平治療方式及患者認(rèn)知的提高有關(guān)，也可能與納入研究對象的基線差別較大有關(guān)。

3.1.3 年齡及卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評分 研究顯示，除環(huán)境因素外，老年及KPS評分較高患者的BTcP發(fā)生率相對較高[23,25]。這可能與老年人耐受性相對較差或發(fā)生不可預(yù)測的神經(jīng)性疼痛較少、體力活動更多有關(guān)。但也有研究得出了相反的結(jié)果，Deandrea等[27]納入19篇觀察性研究，對BTcP的發(fā)生率進行了系統(tǒng)評價，結(jié)果顯示，年齡對BTcP的發(fā)生無影響。這可能與各研究中研究對象年齡的選擇上較隨意或納入文獻較早有關(guān)，故不能輕易地下定論某特定的年齡組BTcP的發(fā)生率。

3.1.4 心理狀態(tài) 多項研究探討了BTcP對心理狀態(tài)的影響，而對患者發(fā)生BTcP前心理狀態(tài)的關(guān)注較少[2-3,19]。研究顯示，采用腫瘤患者心理分期評估的心理狀態(tài)與BTcP的發(fā)生率密切相關(guān)，處于協(xié)議期及接受期患者BTcP的發(fā)生率較低，而處于否認(rèn)期、憤怒期及沮喪期患者BTcP的發(fā)生率較高[28]。因此，BTcP發(fā)生之前心理狀態(tài)的負性變化可能對BTcP發(fā)生也存在影的響。醫(yī)務(wù)人員應(yīng)重視評估及預(yù)防存在負性情緒或有負性情緒危險的患者，減少BTcP的發(fā)生。

3.1.5 服藥依從性 按時正確服用止痛藥物的患者，BTcP的發(fā)生率相對較低[28]。范祖燕等[29]研究的結(jié)論與此相同，服藥依從性高的患者的BTcP發(fā)生率較低。臨床醫(yī)師應(yīng)根據(jù)患者的基礎(chǔ)疾病、基礎(chǔ)性疼痛、BTcP的發(fā)作特征及對疾病進程的全面評估，制訂個體化的治療方案以穩(wěn)定基礎(chǔ)性疼痛，然而臨床中部分患者擔(dān)心藥物的成癮性及對用藥相關(guān)知識的欠缺，服藥依從性較差。由于藥物在體內(nèi)藥代動力學(xué)及藥效動力學(xué)的變化，患者未按時按量服藥，可導(dǎo)致血藥濃度未達到有效濃度而誘發(fā)BTcP。

3.2 醫(yī)務(wù)人員因素

柏冬麗等[30]發(fā)現(xiàn)，護士對BTcP相關(guān)知識的知曉率偏低，其中，知曉率最低的部分是對BTcP的評估，正確率僅為7.1%。陳樂等[31]的研究顯示，僅46.1%的護士對惡性腫瘤患者的BTcP進行了評估，34.4%的護士使用了疼痛評估工具評估BTcP，醫(yī)護人員在BTcP評估內(nèi)容的記錄上實施率均不高；護士對BTcP知識的正確率為37.6%，處于偏低水平[32]；護士區(qū)分基礎(chǔ)性疼痛與BTcP的能力隨著腫瘤護理經(jīng)驗的積累而呈正向變化。臨床工作中，腫瘤患者發(fā)生爆發(fā)痛時，一般由主管醫(yī)生處理，而護士在此過程中只給予傳達的作用。同時，護士對BTcP的未及時評估或相關(guān)知識欠缺，也可能會增加患者爆發(fā)痛的發(fā)生率。此外，主管醫(yī)師未及時評估或調(diào)整患者疼痛及止痛藥的服用情況，使鎮(zhèn)痛治療不足、止痛藥給藥次數(shù)或劑量間隔過長，也會導(dǎo)致BTcP的發(fā)生，即所謂的“劑量結(jié)束時疼痛”。BTcP的發(fā)生可能還與醫(yī)務(wù)人員BTcP相關(guān)知識欠缺、評估不及時、多學(xué)科疼痛管理團隊意識不足、較少優(yōu)先考慮疼痛病理生理學(xué)來決定治療方法及神經(jīng)性癌痛治療困難等因素有關(guān)[33]。

3.3 環(huán)境因素

與普通腫瘤病房及癌痛病房相比，在姑息治療環(huán)境下的患者，發(fā)生爆發(fā)痛的次數(shù)相對較少[6]。居住于姑息治療環(huán)境的多為老年及KPS較低的腫瘤患者，這類患者時長伴有混合性疼痛綜合征，且腫瘤科醫(yī)師在患者疾病治療過程中，通常有更多的機會對爆發(fā)痛進行早期診斷，而姑息治療的醫(yī)師只在患者臨終階段才診斷爆發(fā)痛[34]；此外，在腫瘤治療和姑息治療中，爆發(fā)痛發(fā)生率的差異可能僅僅是由于抽樣設(shè)計所致。Deandrea等[27]研究顯示，臨終關(guān)懷病房爆發(fā)痛的發(fā)生率較高，疾病的不同階段可能與不同的嚴(yán)重程度、轉(zhuǎn)移灶的數(shù)量和大小及疼痛的不同致病機制有關(guān)，臨終關(guān)懷醫(yī)師可能比其他醫(yī)師更敏感地認(rèn)識到這一臨床情況。關(guān)于BTcP與環(huán)境的關(guān)系，應(yīng)在嚴(yán)格設(shè)計研究的基礎(chǔ)上，擴大樣本量及控制變量，進一步探討。

3.4 可預(yù)測性因素

可預(yù)測性的BTcP發(fā)病更快，可預(yù)測癌痛患者的BTcP峰值時間和持續(xù)時間較短[4]。體力活動和吞咽是誘發(fā)BTcP發(fā)作的最常見因素，約35%的患者存在可預(yù)測的BTcP[25]。一般情況下，接受化療或放療的患者常出現(xiàn)的黏膜損傷，也可能在吞咽時產(chǎn)生可預(yù)測的BTcP[35]；而腹部內(nèi)臟惡性腫瘤患者，在進食時易出現(xiàn)BTcP[36]，這可能與進食后胃腸蠕動，腫瘤刺激神經(jīng)有關(guān)。具有普遍傷害性部分（如骨轉(zhuǎn)移）的患者往往會出現(xiàn)可預(yù)測的BTcP，而患有神經(jīng)性疼痛的患者更可能出現(xiàn)不可預(yù)測的BTcP，且疼痛強度較強[23]；從病理生理學(xué)分析，體力活動引起的BTcP與傷害性纖維的分子作用靶點異凝集素 B4（griffonia simplicifolia isolectin B4，IB4）結(jié)合纖維有關(guān)，而與表達瞬時感受器電位香草酸受體1（transient receptor potential vanniloid receptor 1，TRPV1）的纖維無關(guān)[37]。

3.5 其他因素

研究發(fā)現(xiàn)，BTcP強度與人體血漿內(nèi)皮素1（endothelin 1，ET1）水平呈線性相關(guān)[38-39]；當(dāng)ET1水平＞30 pg/ml時，患者易發(fā)生BTcP，這可能與ET1可直接激活傷害感受器有關(guān)[40]。一項針對乳腺癌患者的研究顯示，患者夜間睡眠中斷，BTcP的發(fā)作頻率會增加[41]，這與疼痛知覺的晝夜節(jié)律相關(guān)；Campagna等[42]研究發(fā)現(xiàn)，接受家庭護理和臨終關(guān)懷的晚期惡性腫瘤患者，BTcP發(fā)作高峰在中午12:00和下午1:15，骨轉(zhuǎn)移和內(nèi)臟轉(zhuǎn)移患者BTcP發(fā)作的高峰在下午12:15和12:30。國內(nèi)研究者利用疼痛的時辰學(xué)理論，調(diào)整肝癌患者給藥的陣痛方案，可明顯改善疼痛控制效果及患者滿意度[43]。

4 BTcP的預(yù)防策略

4.1 加強護理人員培訓(xùn)

腫瘤科護士是癌痛管理的主體，在控制癌癥患者的疼痛和減輕痛苦方面起著關(guān)鍵和積極作用，其對BTcP的認(rèn)知水平將直接影響其對BTcP患者的管理。研究顯示，64%的護士所護理的患者中有41%～80%的患者經(jīng)歷過BTcP，但大多數(shù)護士不確定BTcP發(fā)作的基本特征；約1/3的受訪護士表示，他們沒有使用BTcP評估工具或指南來幫助診斷BTcP[44]；國內(nèi)的一項調(diào)查顯示，99.6%的護士希望參加BTcP的相關(guān)培訓(xùn)[29]。醫(yī)院或科室可通過提供?？婆嘤?xùn)班、科室教學(xué)查房、專題講座、學(xué)術(shù)會議及進修學(xué)習(xí)等提高護士BTcP相關(guān)知識水平。在常規(guī)控制癌痛時，護士需要了解患者的心理狀態(tài)、止痛治療方案、BTcP引起的疼痛強度變化，以及未緩解的疼痛的有害影響和患者的社會文化背景等。Mercadante等[45]在急性疼痛緩解和姑息治療病房中實施BTcP的監(jiān)測和管理方案，對護士進行強制性的知識理論培訓(xùn)，提高其評估和治療BTcP的能力，定時評估、定期檢查，并嚴(yán)格記錄BTcP發(fā)生時患者的需求，BTcP發(fā)生的時間、強度、頻率、用藥及療效等，此方案的實施使得護士能正確評估發(fā)作次數(shù)及從護士使用BTcP藥物中受益的患者例數(shù)，值得研究者參考借鑒。

4.2 提高患者對BTcP的認(rèn)知能力

良好的認(rèn)知能力可提高患者的服藥依從性，控制基礎(chǔ)性疼痛強度，避免可預(yù)測性的誘發(fā)因素等，從而減少患者BTcP的發(fā)生。最佳疼痛控制的最重要障礙之一是患者對阿片類藥物的認(rèn)知不足。目前，國內(nèi)外對癌痛患者的教育方式多樣，教育形式不僅局限于患者對信息的被動接受，而鼓勵其主動參與也成為有效的教育形式。顏運英等[46]通過明確患者問題、鼓勵其主動表達情感、參與制訂疼痛管理目標(biāo)和計劃及效果評價的賦能教育形式干預(yù)患者的疼痛，干預(yù)4周后，患者BTcP發(fā)生率降低。以患者為中心對患者進行健康教育，促使患者主動參與，從而提高其對疼痛及BTcP的認(rèn)識，緩解其心理壓力。此外，在疼痛教育的同時給予心理干預(yù)也可降低癌痛患者發(fā)生BTcP的每日人均次數(shù)[47]。Shin等[48]研究探討了關(guān)于疼痛特征的患者教育與良好實踐模式之間的聯(lián)系，為使患者對BTcP有良好的認(rèn)知能力，醫(yī)生應(yīng)定期評估患者BTcP發(fā)生的強度及頻次，告知患者BTcP與基礎(chǔ)性疼痛的區(qū)別，提前為患者預(yù)備緩解BTcP的藥物并提供明確的指導(dǎo)。

5 小結(jié)與展望

腫瘤患者爆發(fā)痛的發(fā)生會加重醫(yī)療服務(wù)的負擔(dān)，嚴(yán)重影響其生存質(zhì)量，加強對腫瘤患者BTcP的篩查與評估很有必要，而腫瘤科護士在控制癌癥患者的疼痛和減輕痛苦方面起關(guān)鍵作用。因此，規(guī)范BTcP的篩選評估流程及臨床實踐指南對預(yù)防BTcP的發(fā)生、提高服務(wù)質(zhì)量具有重要意義：①制定基于中國文化背景的BTcP護理實踐指南。目前，臨床實踐存在BTcP的評估、處理、參與管理及健康教育等方面較欠缺，嚴(yán)重影響實踐工作的規(guī)范性和有效性，同時，BTcP的發(fā)生率較高，阻礙治療方案的實施及疾病的轉(zhuǎn)歸。國外已發(fā)布較多BTcP臨床實踐指南，而中國大多基于專家共識或臨床經(jīng)驗規(guī)范護理實踐，尚缺乏基于證據(jù)的BTcP護理實踐指南。②漢化或編制本土化BTcP評估工具，目前，國內(nèi)尚未檢索到特異性BTcP評估工具。中國學(xué)者可在借鑒國外評估工具的基礎(chǔ)上，漢化或編制符合國內(nèi)醫(yī)療服務(wù)環(huán)境及社會文化背景的BTcP評估工具，重視BTcP的篩查與評估，避免誘發(fā)因素，早期干預(yù)，降低其發(fā)生率。