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    新型冠狀病毒肺炎

    2020-12-25 21:11:27金榮華
    關(guān)鍵詞:細(xì)胞因子受體肺炎

    金榮華

    (首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院,北京 100069)

    新發(fā)和死灰復(fù)燃的傳染病是人類永恒的挑戰(zhàn)。2019年12月底,我國(guó)湖北省武漢市陸續(xù)報(bào)告了多例新型冠狀病毒感染的肺炎患者,而在此后的一個(gè)多月間,又報(bào)告了多個(gè)相關(guān)病例。我國(guó)31個(gè)省(自治區(qū)、直轄市)和新疆生產(chǎn)建設(shè)兵團(tuán),目前累計(jì)報(bào)告確診病例超過7萬例。2020年1月31日,世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)將本次疫情列為國(guó)際關(guān)注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件(Public Health Emergency of International Concern,PHEIC),并在2020年2月11日正式將該病命名為COVID-19,即 “2019年冠狀病毒疾病(coronavirus disease 2019)”。2020年2月22日,國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)(以下簡(jiǎn)稱國(guó)家衛(wèi)健委)發(fā)布《關(guān)于修訂新型冠狀病毒肺炎英文命名事宜的通知》,決定將“新型冠狀病毒肺炎”英文名稱修訂為“COVID-19”,與WHO命名保持一致。目前,有關(guān)這一新發(fā)/突發(fā)傳染病的病原學(xué)、流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、臨床特點(diǎn),以及治療方案和預(yù)防策略等方面的研究正在全球范圍內(nèi)積極展開,本文就相關(guān)方面的最新研究進(jìn)展綜述如下。

    1 病原學(xué)

    引起COVID-19的新型冠狀病毒被稱作2019-nCoV,后因發(fā)現(xiàn)其基因序列與引起2003年嚴(yán)重急性呼吸綜合征(severe acute respiratory syndrome,SARS)的SARS-CoV病毒同源性較高,國(guó)際病毒分類學(xué)委員會(huì)將其命名為“嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2(SARS-CoV-2)”[1]。

    2019-nCoV是一種有包膜的單股正鏈RNA病毒,顆粒呈圓形或橢圓形,常為多形性,直徑60~140 nm,屬于巢病毒目(Nidovirales),冠狀病毒科(Coronaviridae),冠狀病毒亞科(Coronavirus)[2]。

    冠狀病毒共分為4個(gè)屬,即:α、β、γ和δ[3]。2019年以前發(fā)現(xiàn)的人冠狀病毒共有6種:包括α冠狀病毒屬的HCoV-229E、HCoV-NL63和β冠狀病毒屬的HCoV-HKU1、HCoV-OC43、SARS-CoV以及中東呼吸綜合征冠狀病毒(Middle East respiratory syndrome coronavirus,MERS-CoV)[4-8]。HCoV-229E、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、HCoV-OC43通常是上呼吸道感染的常見病原體[3],很少侵犯下呼吸道,且大部分僅引起輕度疾病。SARS-CoV和MERS-CoV可以感染下呼吸道,且引起人類嚴(yán)重的呼吸綜合征[9]。

    此次引起COVID-19暴發(fā)的新型冠狀病毒也屬于冠狀病毒β屬,是目前已知的第7種可以感染人的冠狀病毒[10]。序列分析顯示,2019-nCoV與SARS-CoV的核苷酸同源性為79.0%,與MERS-CoV的同源性為51.8%,而其整個(gè)序列與一種蝙蝠冠狀病毒的相似度達(dá)96%[11],推斷蝙蝠可能是其最終來源,但是否通過某些中間宿主傳播還不清楚[12]。2020年2月,華南農(nóng)業(yè)大學(xué)沈永義教授等[13]通過對(duì)穿山甲樣品進(jìn)行宏基因組分析,提出穿山甲為新型冠狀病毒潛在中間宿主。

    2 流行病學(xué)特點(diǎn)

    本次新型冠狀病毒肺炎疫情的傳播過程,大致可以分為三個(gè)階段:①湖北省武漢市華南海鮮市場(chǎng)(以下簡(jiǎn)稱海鮮市場(chǎng))為核心的局部暴發(fā)階段。這一階段的病例大多與海鮮市場(chǎng)的暴露有關(guān);②疫情擴(kuò)散形成的社區(qū)傳播階段。病毒通過接觸海鮮市場(chǎng)的人群擴(kuò)散到社區(qū),形成社區(qū)傳播;③疫情蔓延形成的大范圍傳播階段。疫情迅速擴(kuò)大和蔓延到我國(guó)湖北以外的其他地區(qū),同時(shí)世界范圍內(nèi)病例逐漸增多[14]。WHO估算2019-nCoV的基本傳染數(shù)(basic reproduction number,R0值)在1.4~2.5之間[15]。

    對(duì)截至2020年2月11日中國(guó)內(nèi)地報(bào)告的超過7萬病例的流行病學(xué)特征進(jìn)行描述和分析,結(jié)果表明,平均潛伏期為 5.2 d(95%CI∶4.1~7.0),在確診病例中,大多數(shù)年齡在30~79歲(86.6%),湖北省占74.7%,以輕、中癥病例為主(80.9%)。粗病死率為2.3%,≥80歲年齡組的粗病死率最高為14.8%[16]。在死亡病例中,大多數(shù)為60歲及以上患者,且患有基礎(chǔ)性疾病,如高血壓、心血管疾病和糖尿病等。

    2.1 傳染源

    主要是COVID-19患者。無癥狀的2019-nCoV感染者或潛伏期感染者甚至恢復(fù)期感染者是否能將病毒傳播給他人還有待進(jìn)一步證實(shí)[17-18]。

    2.2 傳播途徑

    目前認(rèn)為,經(jīng)呼吸道飛沫傳播和密切接觸傳播是主要的傳播途徑。在相對(duì)密閉環(huán)境中長(zhǎng)時(shí)間暴露于高濃度氣溶膠情況下存在氣溶膠傳播的可能。在血液和糞便標(biāo)本中已檢測(cè)到2019-nCoV病毒RNA,然而,尚不清楚這些標(biāo)本是否含有傳染性病毒。糞-口傳播、母嬰傳播等途徑也有待研究證實(shí)[19-22]。

    2.3 易感人群

    所有人群普遍易感。

    3 發(fā)病機(jī)制

    目前,不僅對(duì)2019-nCoV,人們對(duì)所有冠狀病毒的致病機(jī)制認(rèn)識(shí)都非常有限,前期的研究初步有以下結(jié)論。

    3.1 進(jìn)入宿主細(xì)胞的受體

    Spike蛋白(S蛋白)是穿過病毒包膜的高度糖基化的三聚體蛋白,其 S1亞基與受體結(jié)合,S2介導(dǎo)病毒與宿主細(xì)胞膜融合,并刺激中和抗體產(chǎn)生及細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞激活等一系列免疫反應(yīng)。序列分析顯示,2019-nCoV病毒的S蛋白受體結(jié)合區(qū)域與SARS-CoV病毒非常相似,因此推測(cè),兩種病毒很可能使用相同的受體,即血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(angiotensin converting enzyme 2,ACE2)進(jìn)入細(xì)胞[23],實(shí)現(xiàn)類似的致病機(jī)制,并且2019-nCoV與ACE2的結(jié)合更加緊密。

    ACE2受體廣泛分布于動(dòng)脈和靜脈內(nèi)皮細(xì)胞,動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞、小腸上皮和呼吸道。在呼吸道中,ACE2表達(dá)于肺泡、氣管和支氣管等。ACE2是血管緊張素轉(zhuǎn)換酶ACE蛋白的同源物,兩者都是腎素-血管緊張素系統(tǒng)的關(guān)鍵酶。在SARS-CoV等感染情況下,ACE2下調(diào),導(dǎo)致ACE產(chǎn)生過量的血管緊張素Ⅱ與1a型血管緊張素Ⅱ受體(AGTR1A)結(jié)合,增加肺血管通透性,促進(jìn)肺損傷發(fā)生。

    值得注意的是,HCoV-NL63也使用ACE2受體進(jìn)入細(xì)胞,這說明受體的使用可能不是決定感染嚴(yán)重性的唯一因素[24-25]。

    3.2 免疫逃逸

    病毒入侵后,干擾素(interferon,IFN)細(xì)胞因子IFN-α、IFN-β 和IFN-γ啟動(dòng)干擾素刺激基因(IFN-stimulated genes,ISGs)的轉(zhuǎn)錄來殺傷病毒,調(diào)節(jié)機(jī)體體液免疫和細(xì)胞免疫的功能。但是,SARS-CoV和MERS-CoV可以延遲這一反應(yīng)機(jī)制的發(fā)生,從而抑制機(jī)體免疫對(duì)病毒的清除作用[26-27]。2019-nCoV是否具有相似的作用機(jī)制尚不清楚。

    3.3 宿主細(xì)胞的損傷機(jī)制

    既往針對(duì)SARS-CoV發(fā)病機(jī)制的研究[28]表明,SARS-CoV可通過結(jié)合ACE2受體侵犯肺泡上皮細(xì)胞、小血管內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞等,其誘導(dǎo)的損傷機(jī)制包括:①細(xì)胞內(nèi)病毒復(fù)制直接導(dǎo)致的細(xì)胞損傷;②高細(xì)胞因子血癥或“細(xì)胞因子風(fēng)暴”(cytokine storm)誘發(fā)的免疫病理?yè)p傷。肺泡上皮細(xì)胞的損傷以及血?dú)馄琳系钠茐?,?dǎo)致炎細(xì)胞浸潤(rùn)、肺水腫、纖維蛋白原的滲出,激活的巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞可釋放細(xì)胞因子和自由基,進(jìn)一步增加肺泡毛細(xì)血管的通透性和誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞增生[29]。

    所謂細(xì)胞因子風(fēng)暴是指機(jī)體感染微生物后引起體液中多種細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子α-(tumor necrosis factor-alpha,TNF-α)、白細(xì)胞介素-1(interleukin-1,IL-1)、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、白細(xì)胞介素-12(interleukin-12,IL-12)、干擾素-α(interferon-α,IFN-α)、干擾素-β(interferon-β,IFN-β)、干擾素-γ(interferon-γ,IFN-γ)、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1,MCP-1)、和白細(xì)胞介素-8(interleukin-8,IL-8)等迅速大量產(chǎn)生的現(xiàn)象,是引起急性呼吸窘迫綜合征和多器官衰竭的重要原因。此前研究顯示,在SARS患者血清中促炎細(xì)胞因子[如IL-1β、IL-6、IL-12、IFN-γ、干擾素γ誘導(dǎo)蛋白10(interferon-γ-induced protein 10,IP-10)和MCP-1]的增加與SARS患者的肺部炎性反應(yīng)和廣泛的肺損傷有關(guān)。而MERS-Cov感染引起促炎細(xì)胞因子(IFN-γ、TNF-α、IL-15和IL-17)濃度升高[30-31]。

    此次疫情顯示2019-nCoV感染者體內(nèi)IL-1β、白細(xì)胞介素-1受體拮抗劑(interleukin 1 receptor antagonist,IL-1Rα)、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、粒細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte colony stimulating factor,G-CSF)、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony stimulating factor,GMCSF)、IFN-γ、IP10、MCP1、巨噬細(xì)胞炎性蛋白1α (macrophage inflammatory protein 1alpha,MIP1A)、巨噬細(xì)胞炎性蛋白1β (macrophage inflammatory protein 1Beta,MIP1B)、血小板衍生生長(zhǎng)因子(platelet derived growth factor,PDGF)、TNF-α和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)等細(xì)胞因子的濃度高于健康對(duì)照者;而重癥患者體內(nèi)IL-2、IL-7、IL-10、G-CSF、IP10、MCP1、MIP1A和TNF-α的濃度高于普通感染者。這提示,免疫損傷在COVID-19的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮了作用[30-31]。

    4 臨床表現(xiàn)

    臨床回顧性研究[31]顯示,2019-nCoV感染的潛伏期多為3~7 d(1~14 d),前驅(qū)期癥狀主要癥狀包括發(fā)熱、干咳、乏力、肌痛、腹瀉等,重癥患者多在1周后出現(xiàn)呼吸困難和/或低氧血癥。

    早期總結(jié)2019-nCoV感染武漢患者的臨床特征顯示:98%的患者存在發(fā)熱、76%患者存在干咳,55%患者發(fā)展為呼吸困難,63%的患者存在淋巴細(xì)胞減少癥;32%患者病情進(jìn)展出現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合征和膿毒癥休克等表現(xiàn),15%患者死亡[32]。最新的大樣本(1 099例)臨床回顧性研究[31]表明,發(fā)熱(87.9%)、咳嗽(67.7%)、乏力(38.1%)和咳痰(33.4%)為主要表現(xiàn),其他臨床癥狀還包括氣促(18.6%)、肌痛或關(guān)節(jié)痛(14.8%)、咽喉痛(13.9%)、頭痛(13.6%)、寒戰(zhàn)(11.4%)、惡心或嘔吐(5%)、鼻塞(4.8%)、腹瀉(3.7%)、咯血(0.9%)、結(jié)膜充血(0.8%)等。76.4%的患者存在肺部CT異常。從臨床癥狀出現(xiàn)到發(fā)展為肺炎中位時(shí)間為4 d(2~7 d),胸部CT表現(xiàn)主要為雙側(cè)毛玻璃樣病變,重癥患者胸部CT表現(xiàn)可以為雙側(cè)多發(fā)性小葉和肺段實(shí)變。

    主要合并癥包括:急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS),急性心臟損傷和繼發(fā)感染等[31]。

    5 實(shí)驗(yàn)室診斷方法

    目前的確診方法主要依靠口咽拭子、鼻咽拭子、痰及支氣管、肺泡灌洗液、血液、糞便中檢測(cè)病毒核酸陽(yáng)性。核酸檢測(cè)方法有較高的敏感性和特異性,但是因?yàn)椴蓸拥臉?biāo)本的質(zhì)量難以控制,且受病程影響較大,造成一定的假陰性。并且,因?yàn)閷?duì)檢測(cè)技術(shù)和環(huán)境的要求較高,難于在基層推廣使用。目前正在研究靈敏的抗原抗體檢測(cè)試劑用于核酸方法的補(bǔ)充。

    6 治療方案與策略研究

    對(duì)2019-nCoV感染的治療策略還在探索中,從既往SARS-CoV和MERS-CoV的救治經(jīng)驗(yàn)來看,抑制病毒復(fù)制的藥物可能會(huì)降低病毒引起的直接細(xì)胞損傷,而抑制宿主過激炎性反應(yīng)可減少病毒觸發(fā)的免疫病理?yè)p傷。國(guó)家衛(wèi)健委發(fā)布《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》[33]中建議的治療方案包括:對(duì)癥支持治療、抗病毒治療及對(duì)病情進(jìn)展迅速或過度免疫激活的患者給予適當(dāng)激素或者免疫抑制治療。

    6.1 抗病毒藥物

    目前國(guó)家衛(wèi)健委發(fā)布《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》[33]推薦的抗病毒藥物包括α-干擾素、洛匹那韋/利托那韋以及利巴韋林聯(lián)合、磷酸氯喹、阿比多爾等。另外,瑞德西韋正在臨床試驗(yàn)階段。一些中醫(yī)藥和其他一些潛在的治療藥物的篩選和試用極度活躍,但獲得有基于循證的證據(jù)不多,亟待規(guī)范。

    6.2 疫苗

    至今尚沒有研制成功冠狀病毒疫苗,包括SARS-CoV和MERS-CoV的疫苗。針對(duì)2019n-CoV的減毒、滅活疫苗、mRNA疫苗和重組蛋白疫苗均在研究中。

    6.3 中醫(yī)中藥

    發(fā)揮我國(guó)中醫(yī)藥特色優(yōu)勢(shì),基于臨床救治實(shí)踐,運(yùn)用中醫(yī)疫病理論對(duì)新型冠狀病毒肺炎進(jìn)行病機(jī)特點(diǎn)分析,對(duì)中醫(yī)治療方案進(jìn)行臨床驗(yàn)證和探索,力爭(zhēng)篩選并評(píng)價(jià)一批對(duì)新型冠狀病毒肺炎具有治療作用的中醫(yī)診療技術(shù)和中藥方劑,提高患者抗病毒抵抗力和治療效果。

    6.4 其他

    除此以外,康復(fù)期患者血漿、中和抗體及其他一些免疫調(diào)節(jié)劑的研究也在進(jìn)行中。

    7 小結(jié)

    傳染病,特別是新發(fā)/突發(fā)傳染病一直嚴(yán)重威脅著人類的健康。從SARS到MERS,再到COVID-19,由于冠狀病毒廣泛分布,其基因組又有巨大的遺傳多樣性和頻繁重組的特點(diǎn),以及人和動(dòng)物間接觸活動(dòng)的增加,跨物種感染和動(dòng)物傳人事件時(shí)有發(fā)生。而這一次的疫情無疑又一次敲響了警鐘。

    傳染病大流行對(duì)現(xiàn)有醫(yī)療服務(wù)模式、公共衛(wèi)生防疫體系和社會(huì)人群健康管理具有巨大影響。經(jīng)典的傳染性疾病流行的動(dòng)因,宿主和環(huán)境思考模式已經(jīng)無法決策應(yīng)對(duì)類似新型冠狀病毒疫情暴發(fā)等救治工作,取而代之應(yīng)是社會(huì)、生態(tài)和全球系統(tǒng)思維的生態(tài)流行病學(xué)模式。

    面對(duì)每次疫情,需要在最短的時(shí)間內(nèi)回答,病原是誰,從哪里來?傳播途徑是什么?病毒傳播力如何?誰是易感染者?發(fā)生嚴(yán)重疾病或死亡危險(xiǎn)因素是什么?如何預(yù)測(cè)、預(yù)警普通型患者向重癥或/和危重癥患者的轉(zhuǎn)化等等。

    臨床研究的重點(diǎn)是找到有效安全的抗病毒藥和新療法,減少或抑制病毒復(fù)制,降低傳染性,減輕器官損傷;減輕或抑制炎性反應(yīng),減緩疾病進(jìn)展或加重;減少合并癥;縮短恢復(fù)病程和降低病死率。在這一過程中,必須進(jìn)行科學(xué)的設(shè)計(jì),獲得醫(yī)學(xué)倫理通過和嚴(yán)格的患者知情同意等。

    面對(duì)一種新發(fā)/突發(fā)病毒傳染病,既往成功經(jīng)驗(yàn)是重要參考,但并非完全適用。在無特效藥或疫苗預(yù)防的前提下,盡快研究其發(fā)病機(jī)制和病原學(xué)特點(diǎn),找到合適的治療靶點(diǎn)和防疫方法,主動(dòng)防控和監(jiān)測(cè)其流行及演變發(fā)展,建立全方位新型公共衛(wèi)生防御體系迫在眉睫。

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