急性缺血性腦卒中顱內(nèi)動脈粥樣硬化的識別與治療進(jìn)展

孫松堂，王麗娜，朱良付，李天曉,*

(1.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院，河南 新鄉(xiāng)；2.鄭州大學(xué)人民醫(yī)院河南省人民醫(yī)院腦血管科，河南 鄭州)

0 引言

急性缺血性腦卒中(acuteischemic stroke，AIS)為臨床最常見的卒中類型，因高發(fā)病率、致殘率和死亡率，給家庭及社會帶來了沉重的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。顱內(nèi)動脈粥樣硬化疾病(intracranial atherosclerotic disease ，ICAD)是造成AIS 最重要的機制。研究示我國ICAD 的發(fā)病率高，且伴ICAD 的AIS 患者臨床癥狀重，救治更加困難，卒中復(fù)發(fā)率更高[1]。

1 ICAD 的流行病學(xué)

ICAD 的發(fā)病率在不同國家、種族間具有差異，在亞洲國家AIS 病因中ICAD 所占比例可達(dá)到33-55%，遠(yuǎn)高于黑種人的15～29%及白種人的8%～10%[2]。來自中國顱內(nèi)動脈粥樣硬化研究的數(shù)據(jù)(Chinese Intracranial Atherosclerosis Study，CICAS)顯示，在AIS 及TIA 患者中，ICAD 比例達(dá)到46.6%[1]。該研究團隊的另一項研究結(jié)果表明ICAD 在不同地區(qū)、性別方面存在差異。華北地區(qū)ICAD 患者的比例顯著高于華南地區(qū)(50.22%vs 41.88%)，可能原因是北部地區(qū)的患者更容易飲酒和吸煙，在有糖尿病、中風(fēng)家族史、既往卒中史、心臟病及更高的體重指數(shù)的比例相對更高。整體上ICAS 在男女之間的分布沒有顯著差異(46.09%vs 47.72%)，在≤63 歲的患者中也未見明顯差異，但對于年齡大于63 歲的患者，女性的ICAS 百分比明顯高于男性(51.51% vs 45.40%)[3]。

2 ICAD 所致AIS 發(fā)病機制及特征

ICAD 所致AIS 的病理生理過程可能如下：(1)局部管腔狹窄引起遠(yuǎn)端灌注不足(2)斑塊表面纖維帽破裂，壞死物質(zhì)及脂質(zhì)等形成栓子，并進(jìn)入血液而發(fā)生栓塞；(3)狹窄部位堵塞穿支，引起穿支動脈閉塞；(4)在原管腔狹窄的基礎(chǔ)上，斑塊內(nèi)出血、血栓形成等使管腔進(jìn)一步狹窄。臨床上常根據(jù)患者的病史、責(zé)任血管狹窄部位及供血范圍、影像學(xué)病灶的特點等，將患者的卒中機制分為：(1)原位血栓形成；(2)動脈-動脈栓塞；(3)穿支閉塞；(4)低灌注；(5)混合機制[4]。Kim 等研究[5]顯示ICAD 致AIS 最常見的機制為動脈-動脈栓塞；而國內(nèi)Wang W 等[6]的研究認(rèn)為ICAD 所致AIS 中穿支動脈閉塞最常見。

ICAD 性AIS，血管閉塞發(fā)生在管腔重度狹窄基礎(chǔ)上，為建立側(cè)支循環(huán)提供了時機，因此患者可僅表現(xiàn)為小缺血病灶或輕微癥狀，也可因原位血栓脫落移位導(dǎo)致遠(yuǎn)端栓塞而致癥狀波動，或因栓塞導(dǎo)致短時間內(nèi)嚴(yán)重的神經(jīng)功能缺損。AIS 癥狀與斑塊病變的速度、受累腦組織的部位、側(cè)枝循環(huán)的程度、持續(xù)灌注下降時間等多種因素有關(guān)。整體上講，ICAD 性AIS 臨床易波動、進(jìn)展，不穩(wěn)定性板塊的脫落，是造成該類患者卒中再發(fā)、進(jìn)展波動的基礎(chǔ)。

3 ICAD 的識別

臨床上對于ICAD 的識別存在不同的標(biāo)準(zhǔn)，大部分研究中認(rèn)為在DSA 檢查中發(fā)現(xiàn)血管局部狹窄≥50%或者75%，結(jié)合患者合并ICAD 高危因素如高血壓、糖尿病、高脂血癥等，可初步認(rèn)定為ICAD 性AIS。但這一標(biāo)準(zhǔn)病不統(tǒng)一，且略顯粗糙，可能造成ICAD 的漏診，進(jìn)而會影響治療策略的選擇，導(dǎo)致不同的臨床預(yù)后。故根據(jù)臨床可獲取的資料充分詳細(xì)評估是否為ICAD 病變十分重要，尤其是對于ICAD 性大血管閉塞需要進(jìn)行血管內(nèi)治療(Endovascular Treatment，EVT)的患者。

3.1 危險因素及生化指標(biāo)識別

研究認(rèn)為，ICAD 性AIS 的危險因素中，相關(guān)性最強的為高血壓、糖尿病、吸煙史[7]。研究表明，長期高血壓導(dǎo)致血管壁肥厚和重塑，降低血管順應(yīng)性，促進(jìn)動脈粥樣硬化形成，同時引起血管內(nèi)皮功能損傷激活炎性反應(yīng)，導(dǎo)致動脈粥樣硬化斑塊形成及血管腔的狹窄，最后導(dǎo)致腦梗死的發(fā)生[8]；糖尿病可通過形成糖基化終產(chǎn)物，引起組織缺氧導(dǎo)致血管壁損害；同時造成機體血管內(nèi)皮細(xì)胞間黏附分子增加，引起廣泛的微血管損害并促進(jìn)血栓的形成，導(dǎo)致糖尿病腦梗死的發(fā)生[9]。

血清膽固醇水平與ICAD 具有相關(guān)性。一項比較ICAD 與栓塞性疾病不同危險因素的研究鐘，通過多因素分析發(fā)現(xiàn)高膽固醇水平為ICAD 的獨立預(yù)測因素(1.02[1.0 1～1.0 3]，P=0.008)[10]。血清HDL-C 水平與ICAD 可能具有相關(guān)性。研究認(rèn)為HDL-C 水平與頸動脈粥樣硬化性狹窄顯著相關(guān)，狹窄患者的HDL-C 水平明顯低于非狹窄患者，且HDL-C 水平高低與動脈狹窄程度相關(guān)[11]。研究未能發(fā)現(xiàn)HDL-C 與ICAD 的明確相關(guān)性，但該研究僅納入了123 例患者，且組間分布不均，未來關(guān)于HDL-C 對ICAD 的影響還需要進(jìn)一步探討。

此外，尚有研究報道血清鈣濃度與ICAD 相關(guān)。在納入361 例卒中患者的研究中，未校正的血清鈣濃度為(2.35±0.09)mmol/l，經(jīng)校正的血清鈣濃度為(2.24±0.08)mmol/l。與最低四分位數(shù)相比，校正后的血清鈣濃度在前3/4 的患者ICAD 風(fēng)險明顯更高(OR3.50，95%CI 1.50-8.15)，兩者呈正相關(guān)。

3.2 無創(chuàng)影像學(xué)檢查識別

經(jīng)顱多普勒超聲(transcranial Doppler，TCD)：通過采集血流參數(shù)來反應(yīng)顱內(nèi)某特定血管在不同深度的血流速度來估計狹窄率，可作為ICAD 的初篩檢查。研究顯示TCD 對于ICAD 的診斷具有較好的陰性預(yù)測值(85%)，但陽性預(yù)測值值僅50%[12]。且TCD 結(jié)果的準(zhǔn)確性因操作者自身的經(jīng)驗及檢測儀器的不同都會使結(jié)果存在偏倚，人為因素不易控制。

三維時間飛躍(three-dimensional time-of-flight，3D-TOF)MRA：為臨床上常用的檢查顱內(nèi)血管的檢查方法，能夠清楚顯示顱內(nèi)動脈的走形及病變特點。但對于血管狹窄率較高及血流速度較慢的病變，MRA 可能會夸大病變，造成假陽性。同樣，MRA 對于ICAD 的陰性預(yù)測值達(dá)到了87%，但陽性預(yù)測值僅66%[12]。因此，在EVT 前可作為參考性的檢查手段。

CT 血管成像(Computer tomography angiography，CTA)：通過靜脈注射造影劑，經(jīng)計算機后處理程序重建顯示顱內(nèi)血管，能夠準(zhǔn)確的顯示病變情況。研究認(rèn)為CTA 對于ICAD 的診斷的敏感性和特異性達(dá)到了95%以上[13]。但是，其缺點為具有電離輻射，對人體具有傷害，因此對于某些人群并不適用。

高分辨磁共振成像(HR-MRI)：對于識別相對困難的ICAD，可利用高分辨磁共振成像進(jìn)行識別。研究認(rèn)為在血管壁成像上偏心動脈增厚和纖維帽增強現(xiàn)象更傾向于ICAD 性病變[14]。另有研究認(rèn)為HR-MRI 不僅能夠識別ICAD，甚至能夠區(qū)分急性癥狀性和無癥狀性基底動脈斑塊[15]。

多模式MRI：研究顯示多模式MRI 上顯示SVS(Susceptibility Vessel Sign)征象有助于心源性和ICAD 性大血管閉塞的鑒別[16]；黑血序列、磁共振動脈自旋標(biāo)記成像上早期征象也有助于判斷大血管閉塞原因[17,18]。

3.3 DSA 術(shù)中判斷

腦血管造影(Digital subtractioin angiography，DSA)：可以觀察顱內(nèi)血管全程影像，包括動脈期、毛細(xì)血管期、靜脈期及靜脈竇期，為評估血管病變的金標(biāo)準(zhǔn)。在DSA 術(shù)中出現(xiàn)的某些現(xiàn)象可能提示ICAD 性病變。

微導(dǎo)管“首過效應(yīng)”(Microcatheter “First-Pass Effect”)[19]：即當(dāng)血管造影微導(dǎo)管穿過血管完全閉塞區(qū)域，在閉塞近端收回時，血流在閉塞部位緩慢而短暫地流過血管腔。研究對61 例顱內(nèi)大動脈閉塞所致AIS 的患者進(jìn)行微導(dǎo)管首過效應(yīng)檢測。結(jié)果示“微導(dǎo)管首過效應(yīng)”預(yù)測ICAD 的敏感性、特異性、陽性預(yù)測值和準(zhǔn)確性分別為90.9%、87.2%、80.0%和88.5%。但該研究為回顧性分析，樣本量小，未來需更多數(shù)據(jù)進(jìn)一步來驗證。

“錐形閉塞”(tapered occlusions)[20]：研究根據(jù)DSA 圖像上閉塞血管閉塞形態(tài)進(jìn)行分類，分為錐形、彎月形、截斷形、軌道形及其他未能確定形閉塞?！板F形”表示閉塞血管腔逐漸變窄，閉塞遠(yuǎn)端與血管壁呈銳角。最終發(fā)現(xiàn)“錐形閉塞”較非錐形閉塞ICAD 病變更常見(54.8vs.18.0%；P＜0.001)，且在錐形閉塞組內(nèi)更多見到以下現(xiàn)象：主干型閉塞，伴其他血管狹窄，近端血管造影顯示不規(guī)則輪廓，再通后遺留殘余狹窄。同樣，該研究樣本量有限且存在分布偏倚，納入的131 例患者中僅30 例為錐形閉塞，我們未來需要進(jìn)一步驗證。

“即刻再閉塞”(instant re-occlusions)[21]：在EVT 期間，成功再通的血管在10 分鐘內(nèi)造影顯示再次閉塞。研究分析168 名接受EVT 的患者，觀察EVT 期間血管“即刻再閉塞”情況，并于手術(shù)后5-7 天行MRA 或CTA 確認(rèn)閉塞血管是否為ICAD。結(jié)果顯示，ICAD 組內(nèi)成功再通后發(fā)生“即刻再閉塞”的發(fā)生率明顯更高(65%vs3.3%， P＜0.001)。該研究還提示，對于此類“即刻再閉塞”患者，術(shù)中小小劑量替羅非班動脈內(nèi)給藥可能是有效和安全的。未來需要多中心前瞻性試驗來驗證。

4 治療

針對ICAD 性AIS 的治療，除了采用抗血小板治療、他汀類藥物應(yīng)用以及嚴(yán)格控制高血壓和糖尿病等保守治療外，根據(jù)影像學(xué)評估患者的腦血管灌注、穿支卒中風(fēng)險及側(cè)支循環(huán)情況后，可選擇EVT，尤其是ICAD 所致顱內(nèi)大血管閉塞的患者，此類患者癥狀重，保守治療致死、致殘率極高。對于此類閉塞，單純可回收支架取栓治療后常遺留局部狹窄，閉塞血管前向血流不易維持，可能需要血管成形或者支架成形治療[22]作為補救性治療措施，目前針對ICAD 性AIS 的EVT 策略無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。

4.1 球囊擴張成形

單純球囊擴張成形往往不是ICAD 性AIS 的首選治療措施，而是作為一種補救方案。國外的研究表明，單純球囊擴張術(shù)治療成功率95.7%；術(shù)后血管狹窄情況明顯改善(術(shù)前79.9% vs 術(shù)后39.5%)；術(shù)后30d 內(nèi)卒中或病死率為6.4%。30 天至術(shù)后1 年內(nèi)同側(cè)AIS 的合并率為9.4%；26.9%的患者觀察到無癥狀性再狹窄[23]。但有研究報道球擴成形術(shù)中夾層形成、擴張后血管狹窄處彈性回縮和術(shù)后血栓形成等并發(fā)癥較高，療效不理想，其平均術(shù)后殘余狹窄率約為40%[24,25]。因此臨床上更多開始探索支架成形治療。

4.2 支架成形治療

研究顯示支架成形治療ICAD 性AIS 安全有效，其血管再通率達(dá)到98.2%；術(shù)后7 天NIHSS 評分顯著改善(2.0 分vs 12.5 分，P＜0.05)；90 天良好預(yù)后(mRS ≤2 分)率79.1%[26]。但對植入支架的類型臨床意見不統(tǒng)一。

球囊擴張式支架植入：相較單純球囊擴張治療ICAD 性病變，球擴式支架植入術(shù)后殘余狹窄率顯著降低。中國癥狀性顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄支架治療的多中心登記研究結(jié)果顯示：對于重度狹窄的ICAD 患者，使用血管成形的血管重建成功率為97.3%，其中球囊擴張式支架組30D 主要終點事件率為4.4%，操作失敗率為1.3%，殘余狹窄率為6.1%[27]。但是VISSIT 研究卻不支持不支持對癥狀性ICAD 狹窄患者使用球囊擴張支架，該研究納入人群隨機分成兩組，分別接受球囊擴張支架加藥物治療(支架組，n=59)和單純藥物治療(藥物組，n=53)，最終發(fā)現(xiàn)，與藥物治療相比，使用球囊擴張支架會增加同一地區(qū)12 個月內(nèi)增加中風(fēng)或TIA 的風(fēng)險，并增加30 天內(nèi)發(fā)生任何中風(fēng)或TIA 的風(fēng)險[28]。因此，對于球擴支架置入治療需要進(jìn)一步研究。

自膨式支架置入：目前常用的有Enterprise、Wingspan。該類支架的優(yōu)點為順應(yīng)性好，對于迂曲血管更易上行，并能適應(yīng)血管特點，降低圍手術(shù)期高灌注綜合征的發(fā)生。有關(guān)研究表明應(yīng)用Wingspan 支架治療顱內(nèi)動脈狹窄是安全有效的[29,30]。但Wingspan 支架為開環(huán)設(shè)計，一旦釋放后不能再次通過導(dǎo)管回收，而Enterprise 為閉環(huán)支架，通過微導(dǎo)管釋放，在釋放不超過三分之二時可回收。相關(guān)研究顯示Enterprise 支架應(yīng)用于治療ICAS技術(shù)成功率在95%-100%，且并發(fā)癥發(fā)生率為8.1-10%，術(shù)后癥狀性再狹窄發(fā)生率為9.3-13.3%[31-33]。自膨式支架的徑向支撐力相對不足，在狹窄嚴(yán)重、斑塊質(zhì)地較硬時，殘余狹窄率相對較高(22.8±4.8)%，甚至可能出血支架展開不佳或塌陷會引起血管內(nèi)急性血栓形成甚至血管急性閉塞，造成嚴(yán)重后果[33]。

其他：研究發(fā)現(xiàn)Solitaire 支架置入治療癥狀性ICAD 的技術(shù)成功率為100%，并發(fā)癥率為9.09%，30 天支架內(nèi)再狹窄率為11.36%[25]。藥物洗脫支架：研究表明應(yīng)用藥物洗脫支架治療ICAD性狹窄手術(shù)成功率可達(dá)90%-96.2%，隨訪期內(nèi)，支架內(nèi)再狹窄率在3.3-5%左右，較球擴式支架及自膨式支架再狹窄率均低[34-36]。

5 總結(jié)和展望

目前對于ICAD 所致AIS 的救治已經(jīng)具有初步經(jīng)驗。但對于ICAD 性AIS 的早期識別方法、最佳血管內(nèi)再通治療策略及預(yù)后因素等仍欠明確，未來期待有進(jìn)一步前瞻性的多中心研究數(shù)據(jù)來給予回答相關(guān)問題。