Ⅱ型糖尿病并發(fā)骨質(zhì)疏松性骨折研究進(jìn)展

劉力暢，宋會平，荊楠，野炳釗

(華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院，河北 唐山)

0 引言

骨質(zhì)疏松患者的骨密度（BMD）水平下降，但在T2DM患者中，骨密度也可表現(xiàn)為正常或升高[10]。過去認(rèn)為T2DM患者骨折風(fēng)險(xiǎn)較低，但越來越多的研究表明，即使骨密度升高，T2DM患者仍然會發(fā)生脆性骨折，骨折的風(fēng)險(xiǎn)仍然可能增加[11,12]。基于DXA的骨密度數(shù)據(jù)和骨折數(shù)據(jù)，Liefde等人針對T2DM做了一項(xiàng)大樣本量研究[13]，包括792例老年T2DM患者（483名女性和309名男性；平均年齡：74歲）和5863名非糖尿病對照者，證實(shí)了盡管T2DM患者經(jīng)治療后股骨頸和腰椎骨密度提高但骨折風(fēng)險(xiǎn)仍然增加。因此，T2DM患者骨折風(fēng)險(xiǎn)的升高可能與骨密度以外的因素有關(guān)，T2DM對骨量的積極影響可能被其他相關(guān)危險(xiǎn)因素所抵消。研究表明，病程延長、糖尿病并發(fā)癥、血糖控制不佳、胰島素的使用以及跌倒風(fēng)險(xiǎn)的增加都會不同程度的增加骨折風(fēng)險(xiǎn)[14-16]。骨強(qiáng)度是指骨量和骨質(zhì)量的總和[10]，如果我們只關(guān)注骨密度值，T2DM患者骨折的風(fēng)險(xiǎn)可能被低估。

1 T2DM并發(fā)骨松骨折的因素

1.1 跌倒風(fēng)險(xiǎn)

糖尿病并發(fā)低血糖與跌倒風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[17]。在糖尿病患者中始終觀察到平衡受損、肌力下降、體能測試低下，這些都是跌倒風(fēng)險(xiǎn)因素[18]。骨質(zhì)疏松性骨折的研究數(shù)據(jù)表明，患有糖尿病的女性跌倒風(fēng)險(xiǎn)增加，原因是這些女性的平衡能力比非糖尿病對照組差，并且接受胰島素治療的患者跌倒風(fēng)險(xiǎn)顯著升高[19,20]。這些數(shù)據(jù)表明，接受胰島素治療的糖尿病患者通常有更嚴(yán)重的疾病或長期的并發(fā)癥，患者視力不良、周圍神經(jīng)病變、慢性步態(tài)和平衡障礙風(fēng)險(xiǎn)增加，所致跌倒風(fēng)險(xiǎn)增加。此外，接受胰島素治療的患者比未接受胰島素治療的患者更容易發(fā)生低血糖，從而增加跌倒的風(fēng)險(xiǎn)。

1.2 骨強(qiáng)度降低

①骨轉(zhuǎn)換率低。骨鈣素由成骨細(xì)胞產(chǎn)生，是骨形成的標(biāo)志。一項(xiàng)意大利研究發(fā)現(xiàn)了HbA1c和骨鈣素水平之間呈負(fù)相關(guān)，并且在T2DM患者中，非羧化骨鈣素和羧化骨鈣素的血清濃度也低于單獨(dú)匹配的對照組[21]。一項(xiàng)評估T2DM患者骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物水平的meta分析顯示，骨鈣素和I型膠原蛋白c端肽（CTX，一種骨吸收的標(biāo)志物）降低，I型前膠原蛋白氨基末端前肽（P1NP）、I型膠原蛋白n端肽（NTX）和脫氧吡啶啉在糖尿病患者中的表達(dá)也較非糖尿病對照組低[22]。在組織水平上，T2DM患者的成骨細(xì)胞數(shù)量減少，骨樣細(xì)胞數(shù)量減少[23]。在T2DM患者的骨活檢中，松質(zhì)骨、皮質(zhì)內(nèi)和皮質(zhì)內(nèi)表面的骨形成率也有所下降，這與相對較低的骨轉(zhuǎn)換狀態(tài)一致[24,25]。因此，糖尿病患者低水平的骨轉(zhuǎn)換率對其骨強(qiáng)度有負(fù)面影響，這也是糖尿病患者骨質(zhì)疏松發(fā)展和骨折的重要因素。

②脂肪細(xì)胞因子。在T2DM中，高血糖對骨骼的不良影響在很大程度上被肥胖對BMD的積極影響所抵消。成骨細(xì)胞和脂肪細(xì)胞均來源于非造血間充質(zhì)干細(xì)胞，脂肪細(xì)胞釋放的可溶性因子（脂肪因子）是各種人類疾病的重要介質(zhì)，包括骨質(zhì)疏松癥。瘦素是迄今為止最具特征的脂肪因子，它在一定程度上介導(dǎo)了肥胖對骨骼的保護(hù)作用。瘦素刺激成骨細(xì)胞分化，抑制破骨細(xì)胞生成[26,27]。因此，血清瘦素水平與骨密度呈正相關(guān)。另一方面，瘦素參與全身炎癥細(xì)胞因子反應(yīng)，與動脈粥樣硬化和高血壓相關(guān)，介導(dǎo)飲食誘導(dǎo)的血管損傷后新內(nèi)膜增厚。因此，盡管脂肪因子可能對T2DM患者的骨骼有積極的凈效應(yīng)，但它們對心血管系統(tǒng)的不良影響可能會導(dǎo)致跌倒風(fēng)險(xiǎn)的增加，所以盡管骨密度較高，骨折的風(fēng)險(xiǎn)仍然可能增加。

③AGEs和高血糖癥。由于高血糖和氧化應(yīng)激水平升高，糖尿病患者的晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）水平增加，這在T2DM患者骨質(zhì)疏松的發(fā)展中起著關(guān)鍵作用。激活人骨源性細(xì)胞中表達(dá)的AGEs受體（RAGE）可以增強(qiáng)炎癥細(xì)胞因子和活性氧（ROS）的產(chǎn)生，從而導(dǎo)致慢性炎癥和骨吸收的惡性循環(huán)[28]。骨中AGEs的積累與皮質(zhì)骨和松質(zhì)骨的生物力學(xué)特性呈負(fù)相關(guān)，AGE交聯(lián)導(dǎo)致骨骼更加脆弱，使骨骼在骨折前不易變形[29]。AGEs還能通過抑制I型膠原和骨鈣素的合成、成骨細(xì)胞成熟結(jié)節(jié)的形成和成骨細(xì)胞的礦化作用而減少骨形成[30-32]。戊糖素是目前最具代表性的AGEs，T2DM患者的血清戊糖素、AGEs水平均高于非糖尿病患者[33,34]。

體外研究表明高血糖對成骨細(xì)胞有直接的負(fù)面影響[35]。急性高血糖及其相關(guān)的高滲性可抑制骨鈣素基因和參與成骨細(xì)胞成熟的基因的表達(dá)[36,37]；慢性高血糖可降低骨鈣素基因的表達(dá)和成骨細(xì)胞對鈣的吸收[38]。高血糖和氧化應(yīng)激可影響間充質(zhì)干細(xì)胞的分化，使脂肪形成大于骨形成[39]。這些結(jié)果表明高血糖通過AGEs的產(chǎn)生直接或間接地對骨骼產(chǎn)生有害影響。

④促炎細(xì)胞因子。促炎細(xì)胞因子參與了T1DM和T2DM的發(fā)展，也參與了兩種疾病的微血管和大血管并發(fā)癥的發(fā)展。促炎細(xì)胞因子也在糖尿病性骨病中起作用。促炎細(xì)胞因子水平升高可激活破骨細(xì)胞形成，抑制成骨細(xì)胞分化。TNF也被證明可以刺激破骨細(xì)胞生成并抑制成骨細(xì)胞生成[40,41]。已有研究表明，肥胖和糖尿病患者中TNF和IL-6水平升高。并且，組織暴露于高血糖狀態(tài)下釋放的炎性細(xì)胞因子，如IL-1、IL-6和TNF，可產(chǎn)生ROS，直接影響破骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞的分化和存活[42]。所以，高血糖狀態(tài)下促炎細(xì)胞因子的釋放，對T2DM患者的骨質(zhì)量存在消極影響。

1.3 降糖藥物影響

①胰島素。研究表明[43]，接受胰島素治療的T2DM患者骨折幾率增加。因?yàn)榉靡葝u素的患者通常病程較長且存在并發(fā)癥（微血管疾病和、周圍神經(jīng)病變），這些并發(fā)癥可能損害骨骼質(zhì)量和個(gè)體平衡，并增加跌倒的風(fēng)險(xiǎn)。HABC研究結(jié)果顯示，如果接受胰島素治療的患者的HbA1c水平≤6%，那么他們跌倒的風(fēng)險(xiǎn)就會增加[44]。因此，對老年患者積極的治療可能會增加低血糖事件的發(fā)生，進(jìn)而增加跌倒和骨折的風(fēng)險(xiǎn)。

②二甲雙胍。二甲雙胍是治療糖尿病的一線用藥。臨床數(shù)據(jù)顯示，其對骨代謝有正性或中性的影響[45,46]。同樣，大多數(shù)臨床證據(jù)顯示二甲雙胍對不同的、大隊(duì)列的骨密度和骨折風(fēng)險(xiǎn)有正性或中性的影響[47-49]。

③磺脲類藥物。磺脲類藥物的特征在于對骨代謝標(biāo)志物水平的基本中性作用。然而它們的臨床效果尚未明確確定，因?yàn)橐延醒芯康贸龌请孱愃幬镏委熎陂g骨折風(fēng)險(xiǎn)增加的結(jié)果[50]?？紤]到與這些藥物相關(guān)的低血糖的高發(fā)率[51]，一般應(yīng)避免在有骨質(zhì)疏松骨折風(fēng)險(xiǎn)的患者中使用這些藥物。

④噻唑烷二酮類。噻唑烷二酮（TZD）激活過氧化物酶體增殖物激活受體（PPARs），對PPARγ具有最大的特異性。已有研究闡述了噻唑烷二酮類藥物在體內(nèi)和體外對骨代謝的影響，確定了此類藥物促使脂肪生成增加和成骨細(xì)胞生成受損[52]。對10項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)（共13,715名參與者）和兩項(xiàng)觀察性研究（共31,679名參與者）進(jìn)行的綜合meta分析證實(shí)，接受吡格列酮或羅格列酮治療的女性骨折風(fēng)險(xiǎn)增加[53]。并且，隨后進(jìn)行的一項(xiàng)meta分析，包括22項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)，也發(fā)現(xiàn)吡格列酮和羅格列酮均與女性骨折風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[54]。因此，絕經(jīng)后婦女應(yīng)避免使用這些藥物。

2 臨床建議與展望

在臨床用藥中，目前還沒有關(guān)于T2DM患者如何以及在何種階段開始抗骨質(zhì)疏松治療的指南。目前基于OP和T2DM患者參加骨質(zhì)疏松骨折試驗(yàn)的研究，支持在這些患者中使用抗吸收和合成代謝藥物，如特立帕肽。但是，目前還沒有研究表明抗骨質(zhì)疏松藥物對具有非骨質(zhì)疏松BMD水平但骨折風(fēng)險(xiǎn)較高的糖尿病患者具有抗骨折作用。目前正在開發(fā)的新型骨質(zhì)疏松藥物，如硬化蛋白抗體，可特異性地改善骨細(xì)胞功能、皮質(zhì)骨微結(jié)構(gòu)和骨強(qiáng)度，這可能為測試它們也能特異性地改善糖尿病患者骨強(qiáng)度提供新的機(jī)會。

在臨床常規(guī)中，T2DM患者對骨質(zhì)疏松癥的診斷和治療應(yīng)根據(jù)個(gè)人情況和骨質(zhì)疏松程度而定。對患者教育需要強(qiáng)調(diào)的是，負(fù)重鍛煉和食用富含鈣的食物不僅可以預(yù)防骨質(zhì)疏松癥，還可以降低體重指數(shù)、降低血壓、改善血脂和控制糖尿病，這些都是糖尿病患者骨質(zhì)疏松骨折的風(fēng)險(xiǎn)因素。此外，常規(guī)篩查危險(xiǎn)因素和對患者進(jìn)行骨密度評估十分重要，應(yīng)推薦給所有糖尿病患者。應(yīng)向所有糖尿病患者，特別是骨折高?；颊吆屠夏耆送扑]適當(dāng)?shù)募彝グ踩胧?，以減少跌倒的風(fēng)險(xiǎn)。

未來的研究需要前瞻性、大樣本研究，包括不同部位的骨質(zhì)量評估（不僅僅是骨密度）、BMI、糖尿病持續(xù)時(shí)間、性別、血糖控制和并發(fā)癥，以確定糖尿病和骨質(zhì)疏松癥之間的關(guān)系。