急性胰腺炎并發(fā)感染性壞死的治療進展

龔焌飛，李鉞

(1. 重慶醫(yī)科大學研究生院，重慶；2. 重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院肝膽外科，重慶)

0 引言

急性胰腺炎（AP）作為一種炎癥性病變，壞死性胰腺炎高達20%，在壞死性胰腺炎中。所有病例中有38%導致早期器官衰竭，而15%導致死亡。38%的患者需要臨床干預[2]。根據(jù)2019年修訂后的亞特蘭大分類標準[3]，胰腺感染性壞死（IPN）是混合液體、胰腺和（或）胰周壞死組織積聚，再此基礎上繼發(fā)感染所致。IPN的治療標準是引流膿液、沖洗膿腔并輔以抗生素的使用。如未及時臨床干預，預后極差，最終可導致敗血癥、多器官衰竭和死亡等，病死率高。因此，早期手術干預IPN的臨床進展，徹底清除感染病灶顯得至關重要。但是，IPN的治療相當復雜，對這些患者的精確治療策略是一個持續(xù)討論的主題，因而對其有一個正確的治療認識具有重大的臨床意義。

1 手術引流

1.1 開放手術引流

開放性壞死組織清除術是過去治療IPN的金標準。手術的目的主要是清除感染病灶，防止持續(xù)感染和減少炎癥介質釋放。通過開腹探查，清除膿液，切除部分壞死的胰腺組織，術后置管引流，反復進行沖洗。開放手術的好處是更好地顯示壞死組織與周圍器官組織關系，以進行更有選擇性的清創(chuàng)，并且能夠將臨床干預控制在一次手術內[4]。但IPN患者在急性發(fā)病時處于全身炎癥應激狀態(tài)，術后大概率出現(xiàn)胰瘺、腸瘺、膽瘺和大出血等各種并發(fā)癥[5]。Rasslan Roberto等[6]報道了在疾病早期，壞死組織與正常胰腺組織分界不清，難以取舍切除范圍，術中可能導致切除過多或者切除不徹底，切除后遠期存在內分泌及外分泌不足的風險。Hollemans RA等[7]研究結果表明胰腺酶替代治療和抗糖尿病藥物的成本有逐年升高趨勢，故遠期預后欠佳?，F(xiàn)在，人們認為在AP發(fā)病后推遲手術干預4周以上可以降低死亡率。最近的一項系統(tǒng)性綜述和薈萃分析比較了三種手術干預時機（72小時，12天和30天），并得出結論，延遲手術對這些患者都有明顯的生存益處[8]。因此手術治療應選擇適當時機，適當延遲手術不失為一個好選擇。近年來，隨著醫(yī)療器械的進步，微創(chuàng)理念深入人心，開腹手術已有逐漸被其他微創(chuàng)方式所取代的趨勢。

1.2 腹腔鏡手術引流

2006年Parekh等[9]報道了手輔助下腹腔鏡胰腺壞死組織清除術的案例，并提出腹腔鏡手術避免了剖腹手術的炎癥反應，降低了切口疝發(fā)生的風險。Sileikis等人[10]報道了全腹腔鏡下胰腺壞死組織清除術獲得成功，以上臨床報道術后復查CT均證實壞死清除較為徹底。在一些研究中，腹腔鏡壞死切除術也被評估為開放式壞死切除術的替代方案。國內曹峰等[11]研究表明在一些病情穩(wěn)定，能耐受早期手術的患者中，一步法（直接行腹腔鏡手術）對比微創(chuàng)漸進式療法（先進行經(jīng)皮或內窺鏡引流，再行腹腔鏡手術）不會增加器官衰竭和死亡率，并且手術次數(shù)更少，住院時間更短。因此，在一些情況尚可，能耐受手術打擊的IPN患者中，早期腹腔鏡干預是可以考慮的，但這些腔鏡的報道較少，技術的有效性和臨床效益仍然需要在更多的研究中進一步討論。

2 經(jīng)皮穿刺引流（percutaneous catheter drainage，PCD）

2.1 單純性PCD

自從1976年Droeke等首次報道在B超引導下行囊腫單針穿刺抽吸囊液獲得成功[12]，此種方式在IPN的治療中也逐漸開展起來。其最大的優(yōu)勢是減少了開放手術帶來的創(chuàng)傷及痛苦。但是，單純性PCD存在一定的局限性，若膿腔內存在較厚分隔，難以完全引流，或膿腔中存在大量壞死碎片堆積，引流管容易堵塞，影響置管引流效果，并且胰酶容易滲入周圍組織，從而導致胰瘺的形成。因此臨床上得到有效引流患者僅為40%[13]左右。此種方式主要適用于以下情況：①SAP的初始階段，尚未出現(xiàn)胰腺組織壞死，單純PCD可以徹底引流；②早期急性期患者難以耐受內鏡或手術入路，PCD可以作為中間過渡方式達到早期緩解癥狀的目的，亦可為再次手術贏得時間，在病人的血液動力學穩(wěn)定后，可考慮行手術治療。但盡管有這些局限性，大量的研究表明在許多情況下，PCD被證明是最終的治療方式，沒有必要再次進行手術干預[14]，因此就目前而言對大多數(shù)患者來說是首選的微創(chuàng)治療方案。

2.2 PCD聯(lián)合經(jīng)皮腎鏡治療

為解決壞死組織易堵塞引流管的問題，Shelat 和Diddapur[15]提出了聯(lián)合經(jīng)皮腎鏡治療的方式，在PCD基礎上，穿刺通路形成竇道之后，通過擴大竇道，持續(xù)低壓沖洗胰腺膿腔，待膿液沖盡后，置入腎鏡使用抓鉗鉗夾胰腺壞死組織。Ross等[16]報道了臨床15例患者，均具有良好的預后。相關研究中，Gluck等[17]，Rana SS等[18]及Saransh Jain[19]等均比較了單純經(jīng)皮穿刺引流治療同聯(lián)合治療（腎鏡和經(jīng)皮穿刺引流相結合），結論為聯(lián)合治療明顯縮短了患者住院時間，是治療IPN的有效策略。此種方式具有良好的發(fā)展前景，在今后可能會發(fā)展成為主流方式之一。

3 超聲內鏡（endoscopic ultrasonography，EUS）

EUS是近年來發(fā)展起來治療IPN的新技術，包括EUS壞死切除術及EUS引流術。Wiersema等人[20]于1996年首次報道完全借助于超聲內鏡引流的病例。在內鏡直視下，能夠對PA進行準確的定位，對穿刺途徑實時監(jiān)測，能準確放置各種導管或支架，確保感染灶可以得到有效的引流[21]，內鏡下經(jīng)胃引流術是首先被提出的一種方式，隨著十二指腸入路的增加，內鏡技術及設備的改進，內鏡下引流變得更具有可行性，能達到PCD不易處理的部位。此方式主要并發(fā)癥是穿孔，多因感染灶同消化道管壁間有較大距離時發(fā)生，故要求感染灶與胃壁或十二指腸壁之間的距離不超過1 cm[22]，其余還容易出現(xiàn)出血、感染、引流管脫落、支架易位等并發(fā)癥。2017年van Brunschot Sandra及其同事展示了他們的研究成果[23]，比較了內窺鏡和外科手術治療感染性胰腺壞死的效果，最終得出接受內窺鏡治療的患者在胰瘺發(fā)生率顯著降低以及較短的平均住院時間，但死亡率沒有差異。2018年Adler,D.G[24]報道了1例在EUS引導下以經(jīng)胃方式放置金屬支架成功治療IPN的個案。在過去的10年中，全覆膜自膨式金屬支架已經(jīng)被開發(fā)出來，并且已經(jīng)被許多醫(yī)生用于引流IPN，因為這些支架具有更大的引流直徑以及防止支架脫落[25]，因此單純內鏡引流而不進行壞死切除的治療成功率可能會增加，然而，關于使用的安全性和精確方案還需要進一步的研究。內窺鏡治療作為一種新穎的技術，目前越來越多的研究表明EUS已成為晚期IPN的首選治療方法，在EUS可能成功的情況下，盡量傾向于內鏡引流或內鏡壞死切除術。隨著對內鏡下通路的熟悉，不久的將來內窺鏡方法似乎有成為大多數(shù)治療中心一線治療的可能，最終可能成為IPN的治療的中流砥柱。

4 微創(chuàng)漸進式療法(step-up approach)

2006年荷蘭胰腺炎研究小組提出了一種所謂的階梯治療方法，包括一系列微創(chuàng)技術的綜合性治療方式，如經(jīng)皮引流、內鏡引流和視頻輔助腹膜后壞死切除術等[26]。一項多中心隨機試驗證實，階梯治療方法有助于降低新發(fā)多器官衰竭、糖尿病和切口疝的發(fā)生率[27]。微創(chuàng)技術作為開放性壞死切除術的替代方法，如上述提及的PCD，EUS和腹腔鏡下壞死切除術，已逐漸顯示出更好的效果，這些微創(chuàng)方式的目的是控制感染源，而不是試圖完全切除受感染的壞死組織，依靠侵襲性較小的方法引流感染的液體（內窺鏡或經(jīng)皮），逐步過渡到開放的壞死切除，甚至避免手術壞死組織的切除。這種結合的方式為廣大醫(yī)療工作者所認可。

5 經(jīng)自然腔道腔鏡手術（Natural Orifice Translumenal Endoscpic Surgery，NOTES）

NOTES是一種新興的外科微創(chuàng)技術[28]，近年來受到廣泛關注。它通過人體身體的自然孔道，如胃，直腸、膀胱或陰道等，通過軟性內徑置入操作器械進行。此種方式在外科一些領域內取得了成功，比如2017年Schoenberg Markus B等[29]報道了經(jīng)胃闌尾切除術的可行性，2018年Schwaitzberg Steven D等[30]報道了經(jīng)陰道膽囊切除術后無重大不良事件發(fā)生，故此類手術在IPN上的應用仍然值得期待，需要遠期通過臨床實踐來證明，是今后新型治療方式的發(fā)展趨勢。

6 討論

綜上所述，對于IPN患者不同的治療策略，治療的最終目標是相似的。主要目標是快速降低SIRS炎癥反應和避免出現(xiàn)器官功能衰竭。達到這一目標的第一步是抗生素管理，這在一定程度上可能會推遲手術干預，甚至在某些情況下可能會完全避免手術干預[31]。但若出現(xiàn)感染灶聚集，抗生素無法遏制疾病進展，及時進行手術干預是必須的。近年來壞死性胰腺炎的干預措施已經(jīng)有了相當大的發(fā)展，現(xiàn)在首選的是微創(chuàng)漸進式療法的方法。根據(jù)文獻，最好的方法是內窺鏡和/或經(jīng)皮導管引流，如果需要，再進行內窺鏡或微創(chuàng)外科壞死切除術。當PTC或EUS策略不能改善患者時，常規(guī)開腹手術在治療中仍然具有不可取代的作用[1]。微創(chuàng)漸進式療法是在長期的臨床實踐研究中，且基于以上多種方式相結合的基礎上總結出來的，適應當前醫(yī)療的發(fā)展形勢。通過整理多篇文獻，微創(chuàng)漸進式療法在近幾年越來越為醫(yī)療工作者所接受，很大程度上減少了患者手術治療的創(chuàng)傷，改善患者預后，取得了一定的效果。但隨著相關研究的進行，一些研究也提出微創(chuàng)漸進式療法并不完全適用于每個患者，通過比較不同治療方式，確定哪種技術最適合哪些患者，這是今后研究中需要繼續(xù)完善的部分，將對于臨床治療上具有積極的指導意義。

7 總結

AP伴有IPN高達30%的死亡率，治療費用高，在臨床上仍然是一種毀滅性的疾病[32]。在過去20年中，隨著各種微創(chuàng)技術的發(fā)展和堅持不懈的研究，目前治療進展有了翻天覆地的變化。顯然，在病情允許的情況下，更微創(chuàng)的方法可以改善預后。從最基礎的使用抗生素開始，盡量延遲疾病進展，避免手術干預。若手術干預無法避免，盡可能從侵襲性較小的策略開始，循序漸進。每個患者均具有其特異性，針對不同患者制定個性化的治療方法是提高臨床治療效果、縮短治療時間、降低患者痛苦的關鍵，而選擇最合適的治療策略是一個多學科的決定。目前通過醫(yī)療的進步，已將IPN患者發(fā)病率和死亡率盡可能降低。但我們始終相信，在隨著醫(yī)療器械的進步，醫(yī)療水平的提高，多學科的結合，相信在不久的將來，新型治療會進一步被開發(fā)，會有更多的患者得到最適合自己的治療方式，最終最大程度上解決AP并發(fā)IPN患者的痛苦。