原發(fā)性支氣管肺癌中醫(yī)虛實(shí)辨證的分子生物學(xué)研究概述

劉攀，唐瑞

（成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，四川 成都）

0 引言

肺癌是目前世界上發(fā)病率和死亡率較高的惡性腫瘤[1]。“中國癌癥的現(xiàn)狀與疾病負(fù)擔(dān)”研究[2]中指出肺癌是我國新增案例數(shù)、新增死亡數(shù)最高的腫瘤性疾病，給人類健康和社會(huì)經(jīng)濟(jì)都帶來了沉重的負(fù)擔(dān)。中醫(yī)藥治療肺癌在改善患者生存質(zhì)量、降低復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率、延長遠(yuǎn)期生存時(shí)間和調(diào)節(jié)免疫功能方面均具有一定的優(yōu)勢。聯(lián)合化療[3]、放療[4]、靶向治療[5]還有增效減毒的作用，同時(shí)還有改善耐藥的作用[6]。而辨證論治是中醫(yī)治療的關(guān)鍵也是精髓，通過分子生物學(xué)手段揭示肺癌中醫(yī)證型的生物學(xué)本質(zhì)，為肺癌中醫(yī)證型提供分子生物學(xué)基礎(chǔ)。對(duì)于中醫(yī)藥治療肺癌提供寶貴經(jīng)驗(yàn)推廣和臨床水平提高都具有重要意義。

1 肺癌病因病機(jī)

古籍中無“肺癌”記載，現(xiàn)多根據(jù)臨床特點(diǎn)將肺癌歸屬于中醫(yī)“肺積”、“癌病”等范疇。《雜病源流犀燭·積聚癥瘕痃癖痞源流》提到“邪積胸中，阻塞氣道，氣不宣通，為痰，為食，為血，皆得與正相搏，邪既勝，正不得而制之，遂結(jié)成形而有塊”?！毒霸廊珪しe聚》曰“治積之要，在知攻補(bǔ)之宜，而攻補(bǔ)之宜，當(dāng)于熟緩熟急中辨之”。從以上古籍中的記載可以看出古代醫(yī)家指出了肺癌腫塊主要為正氣內(nèi)虛、邪毒內(nèi)侵而成，臨床當(dāng)辨清虛實(shí)，治分攻補(bǔ)。現(xiàn)今大多醫(yī)家[7-9]認(rèn)為肺癌是因虛致實(shí)，虛實(shí)夾雜，多為本虛標(biāo)實(shí)之病。加之手術(shù)、放療、化療、靶向等西醫(yī)治療方式干預(yù)，正虛與邪實(shí)隨病情進(jìn)展或治療而演變。可見虛實(shí)為本病辨證和治療的關(guān)鍵點(diǎn)。筆者主要討論從虛證、實(shí)證兩個(gè)方面以分子生物學(xué)相關(guān)指標(biāo)探索肺癌辨證分型分子機(jī)制的研究。

2 分子生物學(xué)與肺癌虛實(shí)辨證關(guān)系

2.1 EGFR基因突變

肺癌分子分型對(duì)指導(dǎo)肺癌預(yù)后判斷及個(gè)體化治療具有重要意義，其中表皮生長因子受體（ epidermal growth factor receptor，EGFR）突變?cè)诜切〖?xì)胞肺癌中占總體突變率的51.3%，是非小細(xì)胞肺癌的常見驅(qū)動(dòng)基因類型[10]。王君[11]在102例肺腺癌常見基因突變與中醫(yī)證型關(guān)系的研究中指出EGFR基因突變下肺腺癌中醫(yī)證型之間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中以氣陰兩虛證表達(dá)為主，且氣陰兩虛證主要見于Ⅲ、Ⅳ期患者；童鳳軍[12]在對(duì)EGFR的表達(dá)與中醫(yī)證型的相關(guān)性研究中發(fā)現(xiàn)，EGFR在正常肺組織中不表達(dá)，而在痰濕蘊(yùn)肺型、氣滯血瘀型、陰虛熱毒型、氣陰兩虛型中依次增加，最低者痰濕蘊(yùn)肺型和最高者氣陰兩虛型以及正常粘膜比較有顯著性差異，P＜0.05。張永軍[13]在研究中也指出EGFR在氣陰兩虛中表達(dá)較高。從以上研究中肺癌證型間EGFR表達(dá)的高低看，EGFR在氣陰兩虛這類虛證中表達(dá)可能性大，由此EGFR可作為反映肺癌患者正虛邪實(shí)病機(jī)及不同證型的正虛邪實(shí)狀況的較好指標(biāo)，有利于判斷病情、指導(dǎo)治療。臨床運(yùn)用扶正、祛邪時(shí)應(yīng)當(dāng)有所側(cè)重。

楚瑞閣、徐曉翌[14-15]等在研究中指出肺癌中醫(yī)辨證分型與EGFR基因表達(dá)之間有一定的相關(guān)性, 可以為中醫(yī)辨證施治提供一定的參考依據(jù)，但并未顯示出肺癌中醫(yī)虛實(shí)辨證在EGFR表達(dá)上的差異。由此可見，中醫(yī)虛實(shí)證型與EGFR表達(dá)相關(guān)性，目前各個(gè)研究仍不統(tǒng)一。筆者認(rèn)為宏觀來說可能是樣本量大小、地域差異、疾病不同時(shí)期、藥物干預(yù)等原因引起結(jié)果的偏差性，所以需要開展大樣本多中心的研究；微觀來說EGFR有多個(gè)突變位點(diǎn)，是否更細(xì)致的分子生物學(xué)能揭示其中關(guān)聯(lián)性。

2.2 KRAS基因突變、EML4-ALK融合、ROS1基因融合

多個(gè)研究[11,16]中指出EML4-ALK融合下肺癌中醫(yī)證型比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。目前尚無肺癌中醫(yī)證型與KRAS基因突變、ROS1基因融合的關(guān)聯(lián)性分析。

2.3 VEGF

肖氏與董氏[17-18]在研究中觀察到氣血瘀滯證的患者血清VEGF值明顯高于氣虛痰濕、陰虛熱毒、氣陰兩虛。綜上VEGF在實(shí)證中表達(dá)較高，特別是氣血瘀滯證，VEGF對(duì)于實(shí)證的判別具有重要意義，同時(shí)指導(dǎo)VEGF表達(dá)陽性中醫(yī)臨床治療中側(cè)重于祛邪，尤其是活血化瘀。

2.4 MGMT啟動(dòng)子甲基化

在DNA損傷修復(fù)方面，O6-甲基鳥嘌呤-DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶（O6-Methylguanine-DNA methylt ransferase，MGMT） 的高表達(dá)是腫瘤對(duì)化療藥物產(chǎn)生耐藥性的重要機(jī)制。MGMT啟動(dòng)子甲基化陽性則出現(xiàn)耐藥不明顯，若為非甲基化則易出現(xiàn)耐藥。李雪梅等[19]檢測100例中晚期非小細(xì)胞肺癌MGMT啟動(dòng)子甲基化陽性率：肺陰虛90.00%、肺脾氣虛85.00%、氣陰兩虛75.00%、痰熱阻肺20.00%、氣滯血瘀15.00%，由此可見MGMT在虛證中表達(dá)較高，在實(shí)證中表達(dá)低，對(duì)支氣管肺癌虛實(shí)辨證具有一定意義，同時(shí)可見實(shí)證較虛證在化療中更易出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象，用中醫(yī)理論解釋，化療相當(dāng)于中醫(yī)祛邪藥物，耐藥相當(dāng)于中醫(yī)邪退來復(fù)，邪氣盛才能出現(xiàn)邪退來復(fù)的現(xiàn)象。

3 小結(jié)與展望

辨證論治是中醫(yī)治療的優(yōu)勢也是特色，更是保證臨床療效的根本，中國古代醫(yī)家從臨床癥狀進(jìn)行辨證論治，現(xiàn)代已有眾多醫(yī)家學(xué)者分別從組織病理[20]、TMN分期[21]、腫瘤標(biāo)志物[22]、免疫指標(biāo)[23]等方面開展了肺癌的中醫(yī)證型客觀化研究，并取得一定成果，也揭示出中西醫(yī)有其共通之處。近年來生命科學(xué)及相關(guān)技術(shù)的發(fā)展迅速，為研究者從多學(xué)科、多角度進(jìn)一步認(rèn)識(shí)中醫(yī)證的本質(zhì)提供了更多的方法學(xué)基礎(chǔ)和技術(shù)條件。中科院院士沈自尹教授[24-25]也提出“宏觀與微觀相結(jié)合的結(jié)合點(diǎn)將要落實(shí)在建立“證”的基因表達(dá)譜”?！袄霉δ芑蚪M學(xué)的研究成果，建立中醫(yī)‘證’的基因表達(dá)譜，將是 21 世紀(jì)中醫(yī)藥學(xué)的主要發(fā)展方向”，均提示從基因表達(dá)調(diào)控和基因產(chǎn)物的功能入手，是現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究發(fā)展的趨勢，也是不斷揭示重大醫(yī)學(xué)問題的根本。中醫(yī)證型與分子生物學(xué)研究將進(jìn)一步推動(dòng)肺癌中醫(yī)虛實(shí)辨證甚至具體證型的生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)的建立。當(dāng)仍需要多中心、大樣本的研究。