質(zhì)子泵抑制劑在重癥醫(yī)學(xué)科的應(yīng)用進(jìn)展

康雨苗，曾皋

（桂林醫(yī)學(xué)院，廣西 桂林）

0 引言

PPI是目前國內(nèi)外最常用的抑酸藥，它可與胃粘膜壁細(xì)胞質(zhì)子泵結(jié)合，抑制其分泌H+而產(chǎn)生抑酸作用，主要用于預(yù)防應(yīng)激性潰瘍、治療消化道出血等酸相關(guān)性疾病[1]。重癥醫(yī)學(xué)科中的危重病人有較高的應(yīng)激性潰瘍出血的風(fēng)險(xiǎn)，常常需要預(yù)防性使用抑酸劑，然而抑酸劑的使用可增加不良事件的風(fēng)險(xiǎn)。與此同時(shí)，國內(nèi)外大部分研究顯示，質(zhì)子泵抑制劑濫用情況嚴(yán)峻，主要體現(xiàn)在應(yīng)用療程過長、指征把控不規(guī)范等[2]，本文就PPI所帶來的不良反應(yīng)，特別是重癥醫(yī)學(xué)科中的應(yīng)用做一綜述。

1 PPI可能帶來的不良事件

1.1 感染相關(guān)

1.1.1 引起呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎（ventilator associated pneumonia，VAP）

呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎是重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）感染性發(fā)病和死亡的常見原因，以PPI為代表的抑酸劑廣泛用于ICU中機(jī)械通氣患者，而國內(nèi)外多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用PPI會(huì)增加VAP的發(fā)病率及病死率。歐洲一項(xiàng)單中心回顧性隊(duì)列分析[3]發(fā)現(xiàn)使用PPI的患者，比預(yù)防性使用磷酸鋁（不改變胃內(nèi)PH值）的患者更易患VAP，且其病原菌有顯著差異性。另一項(xiàng)回顧性對照試驗(yàn)[4]更證實(shí)上述結(jié)論：其觀察的504例患者中共45例發(fā)生VAP，PPI組33例，對照組12例（P＜0.01）。且PPI組患者VAP的主要致病菌為假單胞菌、革蘭陰性桿菌和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（n=29），而對照組的大多為患者的口咽菌群（n=6；P＜0.001）。但也有不同的結(jié)果，一項(xiàng)來自加拿大[5]的臨床研究將604名患者分為泮托拉唑組和安慰劑，排除混雜因素后，最后統(tǒng)計(jì)泮托拉唑組和安慰劑組分別有6.1%和4.8%的患者出現(xiàn)上消化道出血（P=1.0）,20.4%和14.3%的患者出現(xiàn)呼吸機(jī)相關(guān)肺炎（P=0.58）。其認(rèn)為使用PPI的患者，其上消化道出血、呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎感染率及死亡率并沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異，同時(shí)該作者認(rèn)為因其樣本量較少，偏倚風(fēng)險(xiǎn)大，需要更進(jìn)一步、更大規(guī)模的試驗(yàn)。而至于其發(fā)病機(jī)制，大多數(shù)研究認(rèn)為是PPI改變消化道PH值導(dǎo)致胃腸細(xì)菌過度繁殖，進(jìn)一步反流誤吸導(dǎo)致，即消化道-口咽-呼吸道途徑。故現(xiàn)多項(xiàng)針對VAP集束化管理指南中[6]，均推薦氣管插管病人應(yīng)每日評估拔管及停用PPI指征。

1.1.2 艱難梭菌（CDI）感染

CDI感染是院內(nèi)感染性腹瀉的最常見原因，其可使危重病人在關(guān)鍵時(shí)刻臨床癥狀惡化、住院時(shí)間增長，遠(yuǎn)期死亡率增高。韓國一項(xiàng)回顧性分析[7]中發(fā)現(xiàn)：重癥監(jiān)護(hù)室中使用PPI的患者，其CDI感染風(fēng)險(xiǎn)為使用H2RAs組的3倍，且校正抗生素的因素后，其差異依然存在。另一項(xiàng)來自日本[8]的薈萃分析發(fā)現(xiàn)質(zhì)子泵抑制劑的使用與復(fù)發(fā)性CDI之間存在顯著關(guān)聯(lián)（OR 1.73，95%置信區(qū)間1.39-2.15；P=0.02），且在兒科可得到相同的結(jié)論，但其原因暫不明確。大多數(shù)研究都調(diào)查了質(zhì)子泵抑制劑與艱難梭菌感染（CDI）之間的可能聯(lián)系，多數(shù)假設(shè)PPI通過降低胃腸道酸度來增加孢子的增殖，從而使孢子能夠在改良的胃環(huán)境中存活[9]，進(jìn)而打破腸道菌群的平衡，最終導(dǎo)致CDI的發(fā)生。

1.2 吸收障礙相關(guān)

1.2.1 低鈣血癥

一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)[10]，長期使用PPI的患者骨質(zhì)疏松發(fā)生率明顯增加，故予以監(jiān)測患者血鈣濃度發(fā)現(xiàn)有明顯下降，且其發(fā)病機(jī)制與低氫血癥或瞬時(shí)受體電位TRPM6/7的調(diào)節(jié)改變有關(guān)，同時(shí)提醒我們，若在ICU中，存在同時(shí)使用PPI及噻嗪類利尿劑的患者，因注意其利尿劑導(dǎo)致的高鈣血癥會(huì)掩蓋掉PPI導(dǎo)致的低鈣、低鎂，但目前仍缺乏相關(guān)證據(jù)證實(shí)ICU中短時(shí)間使用PPI的患者是否需要監(jiān)測血鈣濃度。

1.2.2 低鎂血癥

2006年，低鎂血癥首次被描述為PPI治療的并發(fā)癥。2011年，美國食品和藥物管理局發(fā)布了與長期使用PPI相關(guān)的低鎂血癥的警告。實(shí)際上，鎂缺乏可引起的各種潛在的威脅生命的并發(fā)癥，例如癲癇發(fā)作，心律不齊和次級電解質(zhì)紊亂。而國外研究[11]發(fā)現(xiàn)，長期使用PPI導(dǎo)致腸道及腎臟對鎂的處理失衡，若無法停藥，則需要靜脈補(bǔ)鎂治療。印度[12]甚至報(bào)導(dǎo)一名因靜脈注射PPI而導(dǎo)致低鎂性甲狀旁腺功能減退癥從而死亡的40歲女性，引起人們對這種罕見但潛在致命的常用藥物不良反應(yīng)的重視。

1.2.3 缺鐵性貧血

國外一項(xiàng)研究[13]發(fā)現(xiàn)質(zhì)子泵抑制劑以及H2阻斷劑增加了缺鐵性貧血的幾率：其用奧美拉唑治療的小鼠中，十二指腸和脾臟里鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白水平明顯降低，從而得出PPI從抑制十二指腸鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的上調(diào)來抑制鐵吸收，從而直接影響鐵代謝。而另一個(gè)試驗(yàn)[14]也證實(shí)了以上結(jié)論：其首先利用FDA不良事件報(bào)告系統(tǒng)（FDA Adverse Event Reporting System,FAERS）證實(shí)PPIs或H2阻滯劑治療的患者缺鐵性貧血的風(fēng)險(xiǎn)確實(shí)增加，然后進(jìn)一步在體外實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)PPI通過AhR途徑上調(diào)了鐵調(diào)節(jié)蛋白，導(dǎo)致十二指腸和脾臟FPN表達(dá)降低。這些發(fā)現(xiàn)表明，PPI誘導(dǎo)性缺鐵除了引起胃pH值升高外，還涉及一個(gè)hepcidin-FPN依賴性途徑，這些發(fā)現(xiàn)為質(zhì)子泵抑制劑誘導(dǎo)缺鐵的分子機(jī)制提供了新的見解。不過盡管有這些數(shù)據(jù)，PPI與缺鐵性貧血發(fā)展之間的相關(guān)性證據(jù)仍然很差，主要是基于病例報(bào)告或小型觀察研究。因此，臨床實(shí)踐中不建議對長期PPI治療的患者進(jìn)行常規(guī)貧血篩查。

1.3 引起心血管事件

許多臨床研究將質(zhì)子泵抑制劑的使用與心血管風(fēng)險(xiǎn)的增加聯(lián)系起來，隨著人們生活質(zhì)量的提高，冠心病患者數(shù)量越來越多，重癥監(jiān)護(hù)室里每日服用阿司匹林抗血小板的患者比例越來越高，且因其為非甾體藥物，長期使用易致胃黏膜損傷，引起胃潰瘍及胃出血，故常伴PPI一同服用[15]。一項(xiàng)研究[16]回顧了質(zhì)子泵抑制劑心血管副作用的臨床證據(jù)，討論了質(zhì)子泵抑制劑可能損害心血管健康的生物學(xué)機(jī)制，認(rèn)為該兩種藥物有競爭性抑制作用，且另一項(xiàng)試驗(yàn)[17]進(jìn)一步說明了因其均通過細(xì)胞色素P450同工酶代謝，從而會(huì)影響抗血小板藥物的療效，因此，為了減少與氯吡格雷的競爭性代謝，首先應(yīng)選擇與該同工酶相互作用減少的PPI（如泮托拉唑），而作為替代方案，H2受體拮抗劑也可用于抑制胃酸生成，可用于替代氯吡格雷。同時(shí)其提出給藥時(shí)間間隔的選擇并不能阻止PPI和氯吡格雷之間的藥物相互作用。而波士頓一家醫(yī)院針對需要雙重抗血小板治療（DAPT）的患者進(jìn)行了一次臨床試驗(yàn)[18]，將其分為奧美拉唑組與安慰劑組，分析其患者亞群中的療效和安全性，發(fā)現(xiàn)在經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療的患者中，奧美拉唑顯著降低了180天內(nèi)胃腸道出血的發(fā)生率，同時(shí)并無明顯增加高危心血管亞組的主要心血管事件，但未來的研究將需要闡明更高強(qiáng)度和更長持續(xù)時(shí)間DAPT的最佳胃保護(hù)策略。

1.4 導(dǎo)致腎功能不全

最近大家開始關(guān)注PPI對患者造成的腎功能損害，主要包括急性間質(zhì)性腎炎（AIN）、急性腎損傷（AKI）、慢性腎臟病（Chronic Kidney Disease，CKD）以 及 終 末 期 腎 ?。‥nd-stage Renal Disease，ESRD）。在2016年，Lazarus等人第一次提出PPI的使用與CKD相關(guān)。隨后其作者[19]回顧性分析了10482名冠心病患者及248751名健康人，兩組結(jié)果相似：使用PPI組的CKD風(fēng)險(xiǎn)為對照組的1.17至1.5倍。另一項(xiàng)來自臺(tái)灣的研究[20]表明，PPIs的使用與腎病患者發(fā)生終末期腎病的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。1992年首次報(bào)道了PPIs引起AIN和AKI的發(fā)現(xiàn)，其中AIN被認(rèn)為是一種免疫介導(dǎo)的腎損傷，約占AKI病例的四分之一，這種免疫介導(dǎo)的反應(yīng)涉及間質(zhì)和腎小管：首先，腎小管上皮細(xì)胞受到損傷，隨后T淋巴細(xì)胞炎性浸潤，隨后腎功能下降。與其他藥物引起的AIN不同，很少有患者出現(xiàn)三合征（發(fā)燒，皮疹，以及嗜酸性粒細(xì)胞增多癥）。逆轉(zhuǎn)急性疾病的治療包括停止PPI，腎替代治療等。盡管可早期干預(yù)，但仍有超過一半的病人不能完全恢復(fù)腎功能。

1.5 導(dǎo)致胃腸道惡性腫瘤

在嚙齒動(dòng)物模型中，質(zhì)子泵抑制劑和胃腸道腫瘤的相關(guān)性已被廣泛證實(shí)。但在人類中，這種聯(lián)系似乎不太明顯，而隨著PPI的濫用，人們對長期使用PPI和胃腸道癌，特別是胃癌、結(jié)腸癌和類癌的發(fā)展越發(fā)重視。國外一項(xiàng)研究[21]發(fā)現(xiàn)：長期應(yīng)用PPI導(dǎo)致患者食管癌、胃癌的風(fēng)險(xiǎn)增加數(shù)倍，且該風(fēng)險(xiǎn)隨著PPI治療時(shí)間的延長而增加。

1.6 其他不良反應(yīng)

目前國內(nèi)外普遍認(rèn)同質(zhì)子泵抑制劑的安全性，但經(jīng)過大量大型數(shù)據(jù)庫的流行病學(xué)研究后，報(bào)告了一系列與質(zhì)子泵抑制劑相關(guān)的嚴(yán)重副作用，包括通過PPI誘發(fā)嚴(yán)重遲發(fā)型超敏反應(yīng)（DHR），如Stevens-Johnson綜合征（SJS）、中毒性表皮壞死松解癥（TEN）、嗜酸性粒細(xì)胞和全身藥疹等。除此之外，雖然并沒有明確的病理生理機(jī)制支持，但多項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)有高胃泌素血癥、胃酸反跳、維生素B12缺乏、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、骨折、老年癡呆癥和阿爾茨海默癥等不良反應(yīng)。

2 討論

質(zhì)子泵抑制劑的引入是治療酸相關(guān)疾病的基石，在過去幾十年中，由于質(zhì)子泵抑制劑在治療酸相關(guān)疾病中的優(yōu)秀表現(xiàn)，其使用頻率也迅速增加。作為高親脂性藥物，它們可能會(huì)影響心血管和腎臟相關(guān)疾病、感染、特定營養(yǎng)素的吸收、骨代謝和認(rèn)知功能等多種病理生理學(xué)途徑。重癥醫(yī)學(xué)科醫(yī)生應(yīng)該意識(shí)到長期使用質(zhì)子泵抑制劑相關(guān)的潛在風(fēng)險(xiǎn)，權(quán)衡質(zhì)子泵抑制劑治療所帶來的利弊。對于沒有明確長期治療指征的所有質(zhì)子泵抑制劑使用者，應(yīng)盡早考慮進(jìn)行停用試驗(yàn)。