冬蟲夏草及其制劑治療腎臟病的機(jī)制及臨床應(yīng)用

王寧宇，高艷霞

(山西省中醫(yī)藥研究院，山西 太原)

0 引言

當(dāng)今,腎臟病的發(fā)病率越來越高,蟲草制劑廣泛用于腎臟病治療?，F(xiàn)階段蟲草制劑主要為“金水寶膠囊”、“百令膠囊”、“至靈膠囊”等人工發(fā)酵技術(shù)生產(chǎn)冬蟲夏草的無性型制劑[1]。其通過調(diào)節(jié)免疫功能，改善人體代謝，調(diào)控腎小球、腎小管、腎間質(zhì)的病變，從而降低蛋白尿，改善腎功能，減輕病理改變，保護(hù)腎臟,其作用引起腎臟病界廣泛關(guān)注。本文通過實(shí)驗(yàn)及臨床兩方面，查閱關(guān)于蟲草制劑對(duì)于腎臟病的研究文獻(xiàn)，歸納其在腎臟病實(shí)驗(yàn)及臨床方面的研究及進(jìn)展。

1 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究

1.1 細(xì)胞水平研究

腎小管具有重吸收與排泌作用。研究表明，自噬相關(guān)AMPK/ULK1信號(hào)活性可以在上游調(diào)控腎小管上皮細(xì)胞衰老，劉不悔[2]等行體外細(xì)胞學(xué)研究，對(duì)于D-gal 誘導(dǎo)的腎小管上皮細(xì)胞衰老模型，予不同劑量的蟲草菌絲，能不同程度抑制AMPK/ULK1信號(hào)活性，提高自噬水平。這可能是蟲草抗細(xì)胞衰老的靶點(diǎn)。也有研究發(fā)現(xiàn)，TGF-β/Smads信號(hào)通路對(duì)腎臟纖維化起重要作用，李輝[3]通過細(xì)胞生物學(xué)實(shí)驗(yàn)顯示環(huán)孢素A誘導(dǎo)大鼠腎小管上皮細(xì)胞株后其增殖率下降，百令液提取參與腎小管上皮-間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)換進(jìn)程,能部分阻斷TGF-β/Smads信號(hào)通路，24h后可拮抗上述反應(yīng)，促進(jìn)腎小管上皮細(xì)胞活力。公偉等[4]采用冬蟲夏草菌絲體提取物干預(yù)腹腔注射順鉑制備小鼠的急性腎損傷模型，結(jié)果顯示冬蟲夏草菌絲體可緩解小鼠腎臟腎小管細(xì)胞腫脹及管腔擴(kuò)張，減少上皮細(xì)胞刷狀邊緣缺失，減少蛋白管型，其機(jī)制可能與冬蟲夏草可有效調(diào)節(jié)Bcl-2 /BAX 之間的平衡，進(jìn)而抑制下Caspase-9的表達(dá)有關(guān)，從而減少細(xì)胞死亡。說明冬蟲夏草能下調(diào)TGF-β/Smads的表達(dá)，對(duì)藥物腎毒性有拮抗作用，能減輕毒物導(dǎo)致的急性腎小管損傷，促進(jìn)腎小管上皮細(xì)胞再生，并促進(jìn)細(xì)胞增殖。

1.2 對(duì)糖尿病腎病模型的研究

研究發(fā)現(xiàn)氧化應(yīng)激產(chǎn)生的活性氧簇是糖腎發(fā)病機(jī)制的共同通道，介導(dǎo)了足細(xì)胞損傷。韓小娟利用[5]高脂軟食+小劑量鏈脲佐菌素腹腔注射誘發(fā)的糖尿病腎病大鼠，在干預(yù)10周后，觀察蟲草多糖成分對(duì)血糖、血脂、血壓尿蛋白均有影響，可明顯降低模型鼠糖化血紅蛋白及隨機(jī)血糖水平；對(duì)收縮壓與舒張壓有不同程度的降低；可改善代謝趨勢(shì)，降低TG、LDL-C，升高HDL-C；可降低尿微量白蛋肌酐比值，保護(hù)腎臟功能。其可能與蟲草抗氧化損傷,減少P-JNK蛋白表達(dá)，發(fā)揮抗皮質(zhì)凋亡效應(yīng)。李麗晶等[6]利用鏈脲佐菌素造模糖尿病腎病小鼠，發(fā)現(xiàn)冬蟲夏草干預(yù)組胰島素抵抗指數(shù)下、空腹血糖、糖化血紅蛋白、尿蛋白定量、血肌酐水平降低，減輕腎小球病理改變，下調(diào)足細(xì)胞標(biāo)志蛋白nephrin、podocin、WT-1表達(dá)，保護(hù)足細(xì)胞。綜上，冬蟲夏草及其制劑通過抗氧化應(yīng)激，減輕足細(xì)胞凋亡，對(duì)糖腎起保護(hù)作用。減輕胰島素抵抗，增加胰島素降糖水平，通過降血壓、調(diào)血脂等機(jī)制對(duì)糖腎延緩作用。

1.3 對(duì)IgA腎病模型的研究

IgA腎病是系膜區(qū)IgA為主伴的免疫復(fù)合物的沉積。研究顯示，蟲草能抑制系膜細(xì)胞增殖，清除循環(huán)免疫復(fù)合物，甚至對(duì)免疫細(xì)胞有一定影響。Lin等[7]運(yùn)用肺炎鏈球菌C多糖誘導(dǎo)IgA模型產(chǎn)生。予IgA腎病腎病模型大鼠以以1%的多糖F2組分（蟲草實(shí)體中分離出的粗甲醇提取物）干預(yù)及進(jìn)一步分離純化的H1-A成分可以減輕腎臟病理損害，免疫熒光鏡下系膜區(qū)IgA及C3沉積減少，光鏡下系膜細(xì)胞及系膜基質(zhì)增殖減輕。黃燕萍[8]等通過冬蟲夏草干預(yù)IgA腎病模型大鼠，通過碳粒闊清實(shí)驗(yàn)測(cè)定具噬細(xì)胞吞噬功能強(qiáng)弱，發(fā)現(xiàn)在干預(yù)后13周可明顯減輕尿紅細(xì)胞、尿蛋白定量，說明冬蟲夏草可以促進(jìn)巨噬細(xì)胞吞噬能力，減少IgA腎病模型大鼠系膜區(qū)免疫復(fù)合物沉積?？傊?，蟲草能阻止系膜細(xì)胞增殖活化，抑制巨噬細(xì)胞功能，對(duì)IgA治療提供新思路。但發(fā)現(xiàn)不同極性溶劑，不同提取物效果強(qiáng)度不一，需行進(jìn)一步研究[9]。

1.4 對(duì)腎臟纖維化模型研究

腎臟逐漸纖維化是多種腎臟病進(jìn)展至終末期腎臟病的共同病理過程。TGF-β1是腎小管間質(zhì)纖維化的重要細(xì)胞因子之一,α-SMA是成肌纖維細(xì)胞的標(biāo)記物。研究發(fā)現(xiàn)，蟲草具能調(diào)控TGF-β/Smad通路傳導(dǎo)，緩解腎纖維化。閔亞麗等[10]采用單側(cè)輸卵管結(jié)扎術(shù)致腎小管間質(zhì)纖維化大鼠模型，經(jīng)過冬蟲夏草提取液干預(yù)后可下調(diào)TGF-β1及α-SMA的表達(dá)，抑制成纖維細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞向成肌纖維細(xì)胞的表型轉(zhuǎn)化，從而起到防治腎小管間質(zhì)纖維化的作用。ZHAO等[11]發(fā)現(xiàn)百令膠囊能在12周前降低α-SMA及TGF-β1的表達(dá)，改善腎臟纖維化，但在17周后隨著纖維化加重，無明顯差異。但研究發(fā)現(xiàn)，其作用機(jī)制并不單一，還可能調(diào)控PPARγ /RARSS信號(hào)通路，AMPK/mTOR等多條信號(hào)通路，共同發(fā)揮作用[12]。

2 臨床研究

2.1 慢性腎小球炎

結(jié)合細(xì)胞學(xué)及動(dòng)物模型研究，冬蟲夏草可減少腎小球免疫復(fù)合物沉積，增強(qiáng)免疫力減少感染，對(duì)慢性腎炎綜合征蛋白尿緩解、延緩腎功能進(jìn)展起重要作用。馬振等[13]在慢性腎炎患者的治療中,運(yùn)用常規(guī)治療厄貝沙坦的基礎(chǔ)上予百令片50例，治療18月，與未加用例百令片47例進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)前者的24h尿蛋白定量、蛋白尿、血肌酐較后者明顯降低，且白介素-6也明顯降低，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。呂麗萍[14]分別給慢性腎炎患者予纈沙坦40例或纈沙坦加服百令膠囊40例，治療12周后，結(jié)果顯示治療前后都能降低兩組尿蛋白定量（P＜0.01），且加用百令膠囊組下降更明顯（P＜0.05）。但大部分文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)只對(duì)輕中度蛋白尿治療作用明顯。

2.2 腎病綜合征

根據(jù)動(dòng)物模型研究分析，冬蟲夏草通過上調(diào)nephrin基因表達(dá)，從而保護(hù)腎小球基底膜電荷屏障及足細(xì)胞，提高免疫力，對(duì)腎病綜合征患者發(fā)揮治療效應(yīng)。閔睿等[15]治療原發(fā)性腎病綜合征時(shí)，在激素、免疫抑制劑、抗凝及抗血小板等常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用金水寶，治療6個(gè)月后，結(jié)果顯示30例腎病綜合征患者24h尿蛋白定量和尿蛋白定性顯著降低，而未加用金水寶膠囊的30例對(duì)照組下降不如前者，且行T細(xì)胞亞群監(jiān)測(cè)，兩組CD4/CD8水平都明顯升高，證明金水寶膠囊能提高患者免疫功能，增強(qiáng)療效。綜上，蟲草制劑有顯著的提高治療效果、降低感染率、縮短起效時(shí)間的輔助作用。

2.3 糖尿病腎病

結(jié)合動(dòng)物模型，發(fā)現(xiàn)蟲草具有降糖、降壓、降脂等作用，延緩腎小球硬化及腎間質(zhì)纖維化，控制糖尿病腎病。張潔等[16]給35例早期糖尿病腎病患者在常規(guī)降血糖治療基礎(chǔ)上加用發(fā)酵冬蟲夏草菌粉，治療12周，與未用發(fā)酵冬蟲夏草菌粉32例相比，結(jié)果顯示前者能顯著減少尿微量白蛋白水平，尿ACR明顯降低，對(duì)早期糖尿病腎病有較好的效果。王智深等[17]對(duì)106例2型糖尿病患者在控制血糖治療的基礎(chǔ)上加用蟲草素制劑治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，加服蟲草素制劑53例治療8周后其24h尿蛋白排泄率、腫瘤壞死因子-α、血壓、血脂比未加服組顯著降低。通過常規(guī)降糖方案治療及聯(lián)合蟲草能阻止或延緩糖尿病腎病病情的進(jìn)展。但大部分文獻(xiàn)未設(shè)置單獨(dú)蟲草對(duì)照組。

2.4 慢性腎衰竭

結(jié)合動(dòng)物模型及細(xì)胞學(xué)研究，蟲草制劑通過各種通路，延緩纖維化，降低慢性腎衰高危因素，減緩并發(fā)癥，從而延緩腎損害。劉澤輝等[18]通過檢索國(guó)內(nèi)外知網(wǎng)、萬方、維普、Medline、PubMed等數(shù)據(jù)庫，納入系統(tǒng)評(píng)價(jià)文獻(xiàn)17篇，患者1570名，進(jìn)行質(zhì)量評(píng)分。Meta分析，百令膠囊治療慢性腎衰有一定臨床療效，提高有效率，降低尿素氮水平。陳伊莉[19]通過收集近10年來人工蟲草制劑聯(lián)合常規(guī)治療干預(yù)慢性腎衰竭的合格臨床試驗(yàn)25個(gè)，2217例患者，通過系統(tǒng)評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)蟲草聯(lián)合常規(guī)治療，能提高腎小球?yàn)V過率，明顯改善血脂、血清白蛋白、及微炎癥（白介素-6）的指標(biāo)。雖改善腎衰患者生存質(zhì)量，延緩腎功進(jìn)展的作用明確，但其未進(jìn)行分期，沒有得出具體腎臟病分期與藥物療效之間的關(guān)系。

2.5 腎移植

腎移植是治療終末期腎臟病的有效手段。研究發(fā)現(xiàn)蟲草制劑具有一定抗免疫排斥作用，能改善腎移植并發(fā)癥，保護(hù)腎功能。丁辰光[20]等對(duì)腎移植術(shù)后患者運(yùn)用2種免疫抑制方案方案，一組為霉酚酸酯加環(huán)孢素A或他克莫司加潑尼松，共42例，另一組和上一方案加用百令膠囊。結(jié)果顯示在移植腎存活率、急慢性排斥反應(yīng)發(fā)生率上差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而使用百令膠囊患者在術(shù)后12周環(huán)孢素、他克莫司用量明顯降低；12-48周尿常規(guī)RBC、WBC數(shù)量，轉(zhuǎn)氨酶指標(biāo)明顯降低，血清白蛋白顯著增加；淋巴細(xì)胞恢復(fù)時(shí)間提前。梁方芳等[21]對(duì)慢性移植腎病白細(xì)胞減少的72例患者治療，基礎(chǔ)免疫抑制方案為霉酚酸酯+他克莫司+激素。分為隔離組（運(yùn)用粒細(xì)胞集落細(xì)胞刺激因子和鯊肝醇）、百令低劑量組（1g Tid）、百令高劑量組（2g Tid）各24例。觀察2周，發(fā)現(xiàn)百令膠囊可促進(jìn)白細(xì)胞恢復(fù)、減少感染發(fā)生、降低尿微量白蛋白，且有劑量依賴關(guān)系。但余佐華[22]通過mate分析發(fā)現(xiàn)其在腎移植術(shù)后減輕急性排斥反應(yīng)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 祖國(guó)醫(yī)學(xué)研究

冬蟲夏草（又名蟲草、冬蟲草、中華蟲草）是冬蟲夏草菌寄生于蝠蛾幼蟲上的子座與僵蟲菌核（幼蟲尸體）的復(fù)合體。其為補(bǔ)虛類中藥，用藥歷史并不長(zhǎng)。最早記載于清代·吳儀落得《本草從新》，書中指出其有“甘平保肺益腎，止血化痰，已勞嗽”的作用。最新第九版中藥學(xué)載，藥性：甘，平。歸肺、腎經(jīng)。功效：補(bǔ)腎益肺，止血化痰。應(yīng)用：腎精虧虛，陽痿遺精，腰膝酸痛；久咳虛喘，勞嗽痰血[23]。

皺云翔認(rèn)為，腎臟病的發(fā)生有內(nèi)外因兩方面決定。內(nèi)因?yàn)槿梭w腎氣不足，外因?yàn)橥飧辛那忠u。提出“補(bǔ)氣養(yǎng)血，化瘀溫腎”治療大法。常用冬蟲夏草、人參、黃芪、茯苓、牛膝、甘草合金匱腎氣丸等組方，且介紹了藥食同源的的經(jīng)驗(yàn)，如“蟲草燉老鴨”等食譜。

呂仁和[24]認(rèn)為腎氣虧虛是慢性腎臟病的根本原因，不斷虛損勞衰，降慢性腎臟病分為虛損期、虛勞期、虛衰期。治療補(bǔ)氣貫穿始終，根據(jù)正氣虧損輕重，選擇冬蟲夏草、黃芪、太子參、杜仲、鹿角霜、山萸肉等溫補(bǔ)藥物，輔以清熱、利濕、行氣等辨證治療。

宋立群[24]慢性腎衰竭的病機(jī)為脾腎虧虛，邪實(shí)內(nèi)聚，導(dǎo)致氣機(jī)反作，升降失常，從升降浮沉角度認(rèn)識(shí)慢性腎衰竭。創(chuàng)立蟲草腎茶方,冬蟲夏草主升，大黃主降，加用貓須草、水蛭、甘草等升降并用，寒溫同爐，調(diào)理氣機(jī)，恢復(fù)升降秩序。

總之，冬蟲夏草起到補(bǔ)虛損、益精氣的作用。只要辨證為肺腎氣虛都可以運(yùn)用在腎臟疾病中。如：慢性腎炎、腎病綜合征、糖尿病腎病、慢性腎衰竭等原發(fā)或繼發(fā)疾病。但有表邪者不可使用。

4 結(jié)語

綜上所述，雖已經(jīng)證實(shí)冬蟲夏草及其制劑在治療腎臟病上具有多靶點(diǎn)多環(huán)節(jié)作用的特點(diǎn)，但大多數(shù)是聯(lián)合其他藥物治療的臨床研究。且已有的研究存在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)科學(xué)性與嚴(yán)謹(jǐn)性不足、缺少單個(gè)大樣本隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)等質(zhì)量欠佳的缺點(diǎn)。因此需用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)知識(shí)和技術(shù),對(duì)其有效成分及作用機(jī)制進(jìn)行進(jìn)一步深入研究。