腎結(jié)石患者血清及尿液細(xì)胞因子變化研究進(jìn)展

潘衛(wèi)兵，朱鵬，李鳳艷，曾啟昂★

(1.深圳市坪山區(qū)人民醫(yī)院泌尿外科，廣東 深圳； 2.深圳市坪山區(qū)人民醫(yī)院中心實(shí)驗(yàn)室，廣東 深圳)

0 引言

腎結(jié)石是常見的一種泌尿系統(tǒng)疾病，發(fā)病機(jī)制至今未能明確，多種學(xué)說試圖闡明腎結(jié)石的形成過程，從不同角度出發(fā)但都存在不足。有學(xué)者認(rèn)為，含鈣腎結(jié)石的形成與腎小管上皮細(xì)胞損傷有密切關(guān)系，而細(xì)胞因子是造成腎小管上皮細(xì)胞損傷的主要原因[1-3]。另外，細(xì)胞因子與機(jī)體感染狀態(tài)關(guān)系甚密，研究感染性腎結(jié)石中細(xì)胞因子的表達(dá)變化顯得尤為重要[4-5]。在許多草酸鈣腎結(jié)石模型和人體研究[6-7]中，多種炎性細(xì)胞因子也被發(fā)現(xiàn)參與成石過程，這些重要的因子包括：MCP-1、TFF1、HMGB1、胎球蛋白A、OPN、THP等。因此，炎性因子與結(jié)石形成的關(guān)系值得進(jìn)一步深入研究。

1 細(xì)胞因子與腎結(jié)石形成

1.1 MCP-1

MCP-1的主要作用是趨化單核/巨噬細(xì)胞進(jìn)入炎癥組織[8]。在炎癥反應(yīng)中不僅可以招募單核細(xì)胞、記憶T細(xì)胞和NK細(xì)胞進(jìn)入炎癥部位進(jìn)行炎癥反應(yīng)，還可以刺激腎小管上皮細(xì)胞分泌IL-6以及表達(dá)細(xì)胞間黏附分子-1[9]。正常生理狀態(tài)下，腎小管上皮細(xì)胞以及腎小球內(nèi)皮細(xì)胞等可分泌MCP-1，但量比較少。當(dāng)腎組織受到病理損傷時(shí)，受損的細(xì)胞不但分泌MCP-1和OPN等炎性因子，同時(shí)趨化單核/巨噬細(xì)胞分泌MCP-1等多種炎性物質(zhì)，最終導(dǎo)致組織損傷[10-11]。如吳威武[12]等對不同尿鈣水平含鈣腎結(jié)石患者與體檢正常者進(jìn)行比較，在探討MCP-1和含鈣腎結(jié)石的關(guān)系中發(fā)現(xiàn)，受檢者M(jìn)CP-1與尿鈣水平呈正相關(guān)關(guān)系，多組數(shù)據(jù)都具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這說明MCP-1可能參與了含鈣腎結(jié)石的形成過程。

1.2 TFF1

三葉因子1（TFF1）是一種在草酸鈣結(jié)石患者尿液中表達(dá)減少的抑制蛋白。TFF1可抑制草酸鈣晶體的生長和聚集[13]，推測可能是因?yàn)槠浜械墓劝彼釟埢鶖y帶負(fù)電荷，負(fù)電荷可截留鈣離子，但目前尚未明確導(dǎo)致結(jié)石患者尿液TFF1降低的原因。此外，在草酸鈣結(jié)石患者淋巴組織中發(fā)現(xiàn)較多的炎癥細(xì)胞，如漿細(xì)胞、淋巴細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞等，說明TFF1的缺乏會(huì)導(dǎo)致炎癥發(fā)生。孫春等[6]對含鈣腎結(jié)石患者尿液尿鈣水平及細(xì)胞因子關(guān)系進(jìn)行研究，探討尿液中的TFF1變化情況，發(fā)現(xiàn)在高鈣尿情況下TFF1表達(dá)量減少，高鈣尿?qū)е陆Y(jié)石患者尿液中的TFF1下降，此研究進(jìn)一步驗(yàn)證了炎癥細(xì)胞因子在結(jié)石形成過程起作用的理論。

1.3 HMGB1

高遷移率族蛋白（HMGB1）是一種在真核細(xì)胞中含量豐富的非組蛋白核蛋白，HMGB1在胞內(nèi)可參與調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄過程以及染色質(zhì)結(jié)構(gòu)調(diào)整，在體外有促進(jìn)炎癥的作用[14]。目前普遍認(rèn)為HMGB1是由活化的免疫細(xì)胞分泌或壞死細(xì)胞的“漏出”，某些細(xì)胞如上皮細(xì)胞，垂體細(xì)胞以及單核/巨噬細(xì)胞在炎性因子或內(nèi)毒素的刺激下也能分泌HMGBl。吳威武[12]等在研究含鈣腎結(jié)石患者尿液炎癥細(xì)胞因子HMGB1的表達(dá)水平時(shí)，發(fā)現(xiàn)其可能參與結(jié)石的形成過程，這可在一定程度上反映腎臟受損情況。另外，也有研究[15]首次發(fā)現(xiàn)了HMGB1在含鈣腎結(jié)石患者尿液中表達(dá)增多。因此，對結(jié)石形成過程中HMGB1發(fā)揮的作用進(jìn)行深入研究，顯得尤為重要。

1.4 其他炎性因子

除以上3種因子，還有其他細(xì)胞因子，如胎球蛋白A、OPN和THP等，均被發(fā)現(xiàn)與結(jié)石的形成關(guān)系密切。胎球蛋白A是一種可對抗炎癥的糖蛋白，不僅與炎癥具有相關(guān)性，還能抑制巨噬細(xì)胞，在抑制鈣化、調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、維持體外細(xì)胞生長以及維持體液鈣動(dòng)態(tài)平衡等方面都起到了重要作用。同時(shí)，體內(nèi)炎性細(xì)胞因子（IL-1β、IL-6、TNF-a）又影響該蛋白的合成及分泌，兩者關(guān)系密切。有臨床研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，胎球蛋白A在結(jié)石患者尿液和腎臟組織中表達(dá)減少[16]。OPN和THP均是CaOx晶體結(jié)晶、聚集和黏附于腎小管上皮的抑制劑，它們與結(jié)石形成的密切關(guān)系早已經(jīng)被廣泛研究。

2 問題與展望

高鈣尿也能刺激MCP-1的生成。高鈣尿是形成腎結(jié)石的原因之一[17]，這是因?yàn)槟蜮}的增多導(dǎo)致尿液中的固相過飽和增大，最終引起結(jié)石的形成。除了上述因素，目前關(guān)于高鈣尿如何參與腎結(jié)石形成的其他過程未能明確。研究發(fā)現(xiàn)，類似于CaOx晶體的作用機(jī)制，腎小管上皮細(xì)胞在高濃度鈣離子作用下受到損傷，但兩者沒有協(xié)同作用[18-20]。另外多項(xiàng)研究已發(fā)現(xiàn)MCP-1在高鈣尿患者尿液中出現(xiàn)增多的現(xiàn)象[21-22]，因此，高鈣尿引起組織細(xì)胞損傷并導(dǎo)致MCP-1增多的病理機(jī)制在草酸鈣結(jié)石形成過程中可能起到了重要作用，值得深入研究。

近年來，對TFF1在泌尿系結(jié)石方面的研究也鮮有報(bào)道，結(jié)石患者尿液TFF1表達(dá)減少，在體外TFFl具有抑制草酸鈣晶體聚合的作用，TFFl被認(rèn)為是潛在結(jié)石抑制因子。目前對于腎結(jié)石患者尿液TFFl降低的原因還不清楚，考慮到TFFl具有抵抗損傷因素的作用，且具有修復(fù)損傷的上皮細(xì)胞的功能，而TFFl缺乏可以導(dǎo)致炎癥反應(yīng)。高鈣尿?qū)е履I小管上皮細(xì)胞損傷是否會(huì)影響TFFl表達(dá)，TFFl、炎癥反應(yīng)、腎結(jié)石三者之間的關(guān)系是我們感興趣的話題，有待進(jìn)一步研究。