錳超氧化物歧化酶在糖尿病心肌病中的保護(hù)作用

牛明明 張賀芳 吳 媛

糖尿病心肌病是由糖尿病引起一組獨(dú)立的心肌病變，其病理表現(xiàn)為心肌細(xì)胞肥大和凋亡、心肌肥厚、心肌纖維化及心肌微血管病變，最終導(dǎo)致心臟舒張和收縮功能障礙，早期常常沒有臨床表現(xiàn)，中后期常可誘發(fā)心率失常，心絞痛，甚至心力衰竭，最終導(dǎo)致死亡[1]。眾所周知，糖尿病是心力衰竭的獨(dú)立危險因素，主要與心臟能量代謝有關(guān)[2]?，F(xiàn)已證實(shí)高糖誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激是心肌細(xì)胞肥大、凋亡的主要發(fā)病機(jī)制，這種長期的代謝不平衡最終導(dǎo)致DCM[3]。線粒體是心肌細(xì)胞的主要動力，也是活性氧的主要來源,線粒體功能障礙是DCM病變的關(guān)鍵因素，氧化應(yīng)激是線粒體功能障礙的標(biāo)志物，是DCM發(fā)病的中心機(jī)制[4]。

氧化應(yīng)激主要表現(xiàn)為體內(nèi)氧化物質(zhì)的增多和抗氧化能力的減弱，抗氧化能力的提高有助于機(jī)體清除氧化物質(zhì)。在抗氧化系統(tǒng)中，MnSOD是唯一存在于線粒體中的抗氧化酶，MnSOD的表達(dá)增多或活性提高可以降低心臟細(xì)胞中的活性氧含量，還可以提高心臟過氧化氫酶活性和谷胱甘肽水平,MnSOD具有保護(hù)糖尿病機(jī)體心臟和線粒體功能的作用，保護(hù)心臟細(xì)胞形態(tài)和收縮力[5]。中醫(yī)藥從宏觀辨證和微觀實(shí)驗(yàn)對DCM的研究有一定進(jìn)展[6]。本文從錳超氧化物歧化酶對糖尿病心肌病的保護(hù)作用，以及中醫(yī)藥的抗氧化作用進(jìn)行論述。

一、現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對氧化應(yīng)激及MnSOD的認(rèn)識

機(jī)體中也存在與氧化物質(zhì)相抗衡的抗氧化物質(zhì)，主要包括抗氧化酶(超氧化物歧化酶、過氧化氫酶、還原型谷胱甘肽)和抗氧化劑(維生素E、維生素C、谷胱甘肽、泛醌、β胡蘿卜素、麥角硫因、α-硫辛酸等)。超氧化物歧化酶參與抗氧化的主要亞型是錳超氧化物歧化酶，銅/鋅超氧化物歧化酶，后者主要存在于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，但兩者都可以清除氧自由基，將超氧陰離子轉(zhuǎn)化為過氧化氫，最后經(jīng)過過氧化氫酶和還原型谷胱甘肽分解為無毒的H2O和Q2，但由于兩個亞型在機(jī)體內(nèi)存在的位置和基因表達(dá)不同，發(fā)揮作用的具體機(jī)制和效應(yīng)不同，目前關(guān)于銅/鋅超氧化物歧化酶在糖尿病心肌病中的作用有待于進(jìn)一步研究[11]。過氧化氫酶，還原型谷胱甘肽以及其他抗氧化劑也是機(jī)體內(nèi)重要的抗氧化物質(zhì)，其通過不同機(jī)制發(fā)揮不同程度的抗氧化應(yīng)激作用，但在糖尿病心肌病中，線粒體活性氧產(chǎn)生過多是導(dǎo)致線粒體功能障礙和心肌細(xì)胞凋亡的主要原因之一，MnSOD存在于線粒體中，可以清除心肌細(xì)胞線粒體中的活性氧物質(zhì)，從而減輕氧化應(yīng)激，發(fā)揮保護(hù)心肌的重要作用。

2.MnSOD在糖尿病心肌病中的保護(hù)作用：MnSOD是主要的線粒體抗氧化酶，是維持正常細(xì)胞發(fā)育和細(xì)胞功能的關(guān)鍵酶，MnSOD的過表達(dá)可以改善糖尿病線粒體的呼吸，提高M(jìn)nSOD對糖尿病心肌線粒體廣泛的保護(hù)作用，對糖尿病心臟具有全面的保護(hù)作用，在轉(zhuǎn)基因小鼠模型中過表達(dá)的MnSOD甚至可以逆轉(zhuǎn)糖尿病損害的心臟細(xì)胞形態(tài)和收縮力[5]。MnSOD在清除自由基方面起著關(guān)鍵性的作用，Preetha等[12]研究發(fā)現(xiàn)，MnSOD的過度表達(dá)最終阻止了內(nèi)皮細(xì)胞中多元醇途徑的增加、細(xì)胞內(nèi)年齡的增加、蛋白激酶C活性的增加和己糖胺途徑活性的增加，減輕氧化應(yīng)激。同樣在其他體外研究表明，埃塞那肽可以通過調(diào)節(jié)糖尿病小鼠體內(nèi)MnSOD等抗氧化酶減輕氧化應(yīng)激對心肌的損傷[13]。通過運(yùn)動介導(dǎo)的糖尿病小鼠心臟氧化應(yīng)激減輕，降低氧化產(chǎn)物指標(biāo)，抗氧化物歧化酶活性提高及釋放增加，尤其是存在于線粒體中的MnSOD[14]。以上實(shí)驗(yàn)研究均表明，提高M(jìn)nSOD有助于清除活性氧物質(zhì)，減輕氧化應(yīng)激，保護(hù)心肌細(xì)胞，減輕糖尿病心肌病變。

3.影響MnSOD的相關(guān)因子：核相關(guān)因子2(nuclear factor-E2-related factor2,Nrf2)、煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(triphosphopyridine nucleotide,NADPH)和過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferators-activated receptors,PPAR)，在抑制氧化應(yīng)激方面已被廣泛研究。Nrf2可以和抗氧化基因的上游啟動子結(jié)合，刺激抗氧化基因的轉(zhuǎn)錄，它可促進(jìn)解毒酶和抗氧化蛋白的表達(dá)和產(chǎn)生，有助于活性氧清除和抗氧化酶的恢復(fù)[10]。MnSOD作為抗氧化酶的一員，是抗氧化系統(tǒng)的上游啟動因子，自身可以作為信號通路調(diào)節(jié)抗氧化，同時它可以受其他因子的調(diào)節(jié)。沉默信息調(diào)節(jié)器3具有很強(qiáng)的去乙酰化作用，它是一種抗衰老基因，包括調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激、代謝活性、線粒體生物合成、心肌肥大和細(xì)胞凋亡。Sultana等[15]研究表明，通過調(diào)節(jié)沉默信息調(diào)節(jié)器3對MnSOD去乙?；饔酶纳蒲趸瘧?yīng)激。沉默信息調(diào)節(jié)器1與活性氧存在聯(lián)系,沉默信息調(diào)節(jié)器1的激活可顯著降低活性氧水平，促進(jìn)細(xì)胞存活。沉默信息調(diào)節(jié)器1作為組蛋白去乙?；傅囊环N類型，在多種細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中起著關(guān)鍵性的作用，廣泛調(diào)控細(xì)胞的存活、凋亡、氧化應(yīng)激反應(yīng)和衰老等多種生物學(xué)過程。Wu等[16]研究顯示，沉默信息調(diào)節(jié)器1通過調(diào)節(jié)抗氧化基因MnSOD介導(dǎo)氧化應(yīng)激起到保護(hù)作用。MnSOD受多種因子的調(diào)節(jié)，作用于相關(guān)因子的確切機(jī)制有待更多證據(jù)證明，或?qū)CM的防治有重要作用。

二、中醫(yī)對糖尿病心肌病的認(rèn)識及中藥的抗氧化作用

1.中醫(yī)宏觀辨證對糖尿病心肌病的認(rèn)識：中醫(yī)將糖尿病歸于“消渴”的范疇，將糖尿病心肌病歸屬于“消渴”、“胸痹”、“心悸”等范疇，DCM主要是由長期高糖誘導(dǎo)的心肌微血管病變，與中醫(yī)久病入絡(luò)，血脈不通，痹阻心脈病機(jī)一致[17]。內(nèi)經(jīng)早已認(rèn)識到消渴與心肌病變之間的關(guān)聯(lián)。消渴發(fā)病，正如《素問·奇病論》記載:“此肥美之所發(fā)也，此人必數(shù)食甘美而多肥也，肥者令人內(nèi)熱，甘者令人中滿，故其氣上溢，轉(zhuǎn)為消渴”，提示飲食不節(jié)，過食肥甘，內(nèi)生之熱，耗氣傷津，形成消渴之癥?！鹅`樞·本臟》曰:“心脆則善病消癉熱中”，《靈樞·邪氣臟腑病形》記載:“心脈微小為消癉”均指出消渴可以導(dǎo)致心脈之病[18]。消渴病本質(zhì)屬燥熱陰傷，多因飲食肥甘，易生內(nèi)熱，熱可傷陰傷津，日久導(dǎo)致氣陰兩虛；另一方面，消渴日久，必傷其氣，陰虛“舟”行不暢，氣虛運(yùn)血無力，津血運(yùn)行不暢導(dǎo)致瘀血，瘀血阻絡(luò)，痹阻心脈，心脈失養(yǎng)則發(fā)病。

2.單味中藥抗氧化作用在糖尿病心肌病中的研究：益氣養(yǎng)陰、清熱生津，活血化瘀之法及其相應(yīng)的中藥或復(fù)方制劑對DCM的防治有諸多研究，清熱類中黃芩多糖、黃連多糖、蒲公英多糖；養(yǎng)陰生津類中葛根多糖、麥冬多糖、黃精多糖、石斛多糖、枸杞多糖、白芍多糖、玉竹多糖、地黃多糖、太子參多糖，益氣類中黃芪多糖、茯苓多糖、山藥多糖、紅芪多糖、黨參多糖，活血化瘀類丹參多糖、銀杏多糖、紅景天多糖、當(dāng)歸多糖、艾葉多糖、三七多糖、莪術(shù)多糖，在不同作用機(jī)制方面，均可以減輕氧化應(yīng)激，其中枸杞、葛根、白芍、玉竹、當(dāng)歸還可以提高超氧化物歧化酶活性[19]。黃連可以通過多種途徑對抗氧化應(yīng)激，黃連的有效成分黃連素可以直接清除活性氧分子，還可以提高超氧化物歧化酶，還原型谷胱甘肽等抗氧化酶的表達(dá)。黃連還可以通過清除氧自由基，減輕脂質(zhì)過氧化反應(yīng)等途徑對抗高糖誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激損傷[20]。黃芪有效成分黃芪黃酮可以減輕糖尿病引起的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，提高機(jī)體抗氧化酶活性[21]。丹參的有效成分丹參酮ⅡA可以提高鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠的心肌超氧化物歧化酶活性，減輕氧化應(yīng)激，改善心肌損傷[22]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)、科學(xué)的進(jìn)步，越來越多的中藥抗氧化作用被發(fā)現(xiàn)，對進(jìn)一步研究中藥藥理作用有重要影響。

3.中藥復(fù)方關(guān)于抗氧化作用在糖尿病心肌病中的研究：不同中藥復(fù)方可以調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激水平，養(yǎng)陰類麥味地黃丸可以降低人體內(nèi)氧化指標(biāo)，提高抗氧化酶活性，減輕脂質(zhì)及蛋白質(zhì)的過氧化損傷，調(diào)節(jié)糖脂代謝紊亂[23]。以“降陰火”為方的清化顆粒通過調(diào)節(jié)抗氧化酶活力、脂質(zhì)過氧化、蛋白質(zhì)過氧化和細(xì)胞核過氧化多角度多方面改善糖尿病患者的氧化應(yīng)激程度。益氣化瘀類的補(bǔ)虛化瘀祛痰方可以提高M(jìn)nSOD的基因表達(dá)，提高超氧化物歧化酶的活性，減少氧化物質(zhì)，從而減輕氧化應(yīng)激，維持心肌細(xì)胞氧化和抗氧化之間的平衡，表明MnSOD對減輕氧化應(yīng)激有重要作用。黃芪葛根湯通過對糖尿病心肌病大鼠實(shí)驗(yàn)研究表明，黃芪葛根湯可以降低大鼠心肌丙二醛等氧化物質(zhì)的產(chǎn)生，防止超氧化物歧化酶和谷胱甘肽下降，減輕氧化應(yīng)激。在一項(xiàng)臨床隨機(jī)對照研究中，與對照組比較，黃芪保心湯顯著提高了觀察組的超氧化物歧化酶以及谷胱甘肽的水平，減輕氧化應(yīng)激，改善糖尿病心肌病患者臨床癥狀[24]?；钛惢钛堤秋嫿?jīng)過動物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)都證實(shí)了其對氧化應(yīng)激的調(diào)節(jié)，既減少了丙二醛等氧化物質(zhì)，又提高了超氧化物歧化酶等抗氧化物質(zhì)，同時也改善了脂代謝。多類中藥復(fù)方都能在一定程度上提高抗氧化酶活性，減少氧化物質(zhì)產(chǎn)生，減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，改善糖尿病心肌病變。

三、展 望

糖尿病心肌病是糖尿病的重要并發(fā)癥之一，早期常無明顯癥狀或特異性癥狀，不易識別，晚期發(fā)展為心力衰竭，目前DCM的確切發(fā)病機(jī)制及其特異性治療藥物仍有待于研究。目前研究表明氧化應(yīng)激是糖尿病并發(fā)癥的關(guān)鍵發(fā)病機(jī)制，錳超氧化物歧化酶是機(jī)體內(nèi)重要的抗氧化酶之一，也是重要的抗氧化啟動因子，它可以清除體內(nèi)的氧化物質(zhì)，提高機(jī)體抗氧化能力，減輕氧化應(yīng)激，對保護(hù)心臟有重要作用。近年來中醫(yī)藥從宏觀到微觀對DCM研究取得一定進(jìn)展，中醫(yī)藥在預(yù)防疾病方面有著獨(dú)特優(yōu)勢，越來越多的研究表明中藥可以清除氧化物質(zhì)，提高抗氧化物的表達(dá)，調(diào)節(jié)氧化和抗氧化系統(tǒng)平衡，但中藥發(fā)揮抗氧化作用的確切機(jī)制仍需要開展進(jìn)一步研究。中西醫(yī)聯(lián)合防治糖尿病心肌病，必將對臨床產(chǎn)生重要意義，有利于提高患者的生存質(zhì)量。