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    3,4-取代[1,2,4]三唑衍生物的合成及其表征

    2020-12-24 02:34:30易繡光嚴云逸李雅靜賴飛平
    關(guān)鍵詞:側(cè)鏈三唑苯甲酸

    *易繡光,張 敏,嚴云逸,徐 瑤,李雅靜,賴飛平

    (1.井岡山大學化學化工學院,江西,吉安 343009; 2.國家電投集團新能源科技有限公司,江西,南昌,330096)

    0 引言

    三氮唑作為一類富含π 電子的芳香性氮雜環(huán)化合物,在抗炎[1]、抗菌[2]、抗病毒[3]、抗癌[4]、消炎[5]、抗結(jié)核[6]、除草[7]、殺蟲[8]以及調(diào)節(jié)植物生長[9]等領(lǐng)域具有廣泛的生物活性,因而一直是化學家及藥物學家們關(guān)注的重點。

    三氮唑是一個藥物設計領(lǐng)域重要的活性片段,它的芳香性和富電子性質(zhì)使其易于與各種不同的酶和受體結(jié)合,從而賦予其廣泛的生物活性[10]。自20世紀60年代,由荷蘭Philiph-Dupher 公司首次報道1,2,4-三氮唑類威菌靈殺菌劑及德國Bayer 公司和比利時Janssen 公司報道1-取代唑類衍生物殺菌活性以來[11-13],得到了迅猛發(fā)展。三氮唑類化合物的合成會受到廣大科研工作者的重點關(guān)注,其主要原因在于:含有三個N 雜原子的三唑類化合物因其與生物體內(nèi)的氫鍵形成息息相關(guān),并且與生物環(huán)境具有良好的親和性,在生物體內(nèi)與靶蛋白發(fā)生相互作用從而導致活性因子的疊加,增強化合物的生物活性。

    然而對近幾年上市的三唑類化合物進行分析,發(fā)現(xiàn)雖然三唑類藥物結(jié)構(gòu)多樣化,但基本上都是通過對其側(cè)鏈部分的結(jié)構(gòu)修飾而達到產(chǎn)生更強的生物活性。如,Shrestha 等人通過烷烴類側(cè)鏈修飾得到的三氮唑醇類化合物[14]。Chandrika 等人通過烷氨類側(cè)鏈修飾得到的具有烷基和氨基取代的三氮唑醇衍生物[15]。Chandrika 等人通過環(huán)胺類側(cè)鏈修飾得到具有哌嗪類側(cè)鏈衍生物[16]。Sadeghpour 等人通過雜環(huán)類側(cè)鏈合成了含有3-硝基-氟康唑類似物[17]。Zou 等人通過硫類側(cè)鏈合成了含二硫代氨基甲酸酯側(cè)鏈化合物[18]。

    通過上述分析表明,三唑類化合物通常是通過側(cè)鏈結(jié)構(gòu)的修飾,使其結(jié)構(gòu)多樣性、新穎性。目前為止上述烷(氨)基化等法主要是用烷(氨)基化試劑和三氮唑或其衍生物直接反應而得到理想結(jié)構(gòu)分子。然而,其高溫、高壓,耗時長,后處理操作萃取、柱層析等苛刻的反應條件大大限制了其工業(yè)化生產(chǎn),尤其是遇到一些結(jié)構(gòu)復雜的化合物,空間位阻嚴重影響其產(chǎn)率等。正基于此,本研究通過利用3-溴基苯甲酸甲酯和3-氨基苯甲酸甲酯為原料,經(jīng)過肼解、縮合、環(huán)合等反應,尋求一條反應條件溫和、處理分離容易、更適合工業(yè)化生產(chǎn)的合成路線,從而得到四個新的1,2,4-三氮唑化合物,通過核磁共振譜測定其結(jié)構(gòu)并通過高效液相色譜分析其純度。

    1 實驗部分

    1.1 主要儀器和試劑

    1.1.1 主要試劑

    3-溴苯甲酸甲酯(AR,國藥試劑);3-氨基苯甲酸甲酯(AR,國藥試劑);水合肼(AR,國藥試劑);DMF-DMA(AR,國藥試劑);異丙胺(AR,國藥試劑);(R)-2-氨基-1-丙醇(AR,國藥試劑)及一些常規(guī)溶劑。

    1.1.2 主要儀器

    Avance III 400MHz 核磁共振儀(德國Bruker公司);SUMMIT P680型高效液相色譜儀(美國DIONET 公司);DF-101S集熱式恒溫加熱磁力攪拌器(鞏義市予華儀器有限公司)等。

    圖1 目標化合物的合成路線Fig.1 The synthesis route of target compounds

    1.2 實驗過程

    將3-氨基苯甲酸甲酯(100 g,0.66 mol)甲醇800 mL,90%的水合肼89.46 g,室溫下攪拌2 h,有大量白色固體析出,過濾,洗滌,干燥得化合物(5):3-氨基苯酰肼80 g,收率80%。

    將化合物(5)3-氨基苯酰肼(100 g,0.66 mol),N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛(DMF-DMA 600 mL),加熱回流3 h,薄層色譜板跟蹤反應完成。減壓除去DMF-DMA,得黃色固體,用乙酸乙酯洗滌,干燥得化合物(6):N’-[3-(二甲氨基亞甲肼羰基)-苯基]-N,N’-二甲基甲脒120.6 g,收率70%。

    將化合物(6)(10 g,0.04 mol),乙腈20 mL,冰酸酸5 mL 及異丙胺11.30 g,充入氮氣保護下加熱回流12 h,薄層色譜板跟蹤反應完成。減壓濃縮除去溶劑,倒入冰水中,有大量白色固體析出,過濾,用乙酸乙酯洗滌,干燥得化合物(1):3-(3-氨基苯基)-4-異丙基-4H[1,2,4]-三唑5.2 g,收率:65%。

    將化合物(6)(10 g,0.04 mol),乙腈20 mL,冰酸酸5 mL 及(R)-2-氨基-1-丙醇14.37 g,充入氮氣保護下加熱回流12 h,薄層色譜板跟蹤反應完成。減壓濃縮除去溶劑,倒入冰水中,有大量白色固體析出,過濾,用乙酸乙酯洗滌,干燥得化合物(2):3-(3-氨基苯基)-4-異丙醇基-4H- [1,2,4]-三唑6.3 g,收率:72%。

    同理用3-溴苯甲酸酯取代3-氨基苯甲酸甲酯按上述相同的方法:將3-溴苯甲酸甲酯(141 g,0.66 mol),甲醇800 mL,90%的水合肼89.46 g,室溫下攪拌2 h,有大量白色固體析出,過濾,洗滌,干燥得化合物(7):3-溴苯酰肼113 g,收率80%。

    將化合物(7)3-溴苯酰肼(141 g,0.66 mol),DMF-DMA(N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛)600 mL,加熱回流3 h,薄層色譜板跟蹤反應完成。減壓除去DMF-DMA,得黃色固體,用乙酸乙酯洗滌,干燥得化合物(8):N’-[3-(二甲氨基亞甲肼羰基)-苯基]-N,N’-二甲基甲脒124.3 g,收率70%。

    將化合物(8)(10.8 g,0.04 mol),乙腈20 mL,冰酸酸5 mL 及異丙胺11.30 g,充入氮氣保護下加熱回流12 h,薄層色譜板跟蹤反應完成。減壓濃縮除去溶劑,倒入冰水中,有大量白色固體析出,過濾,用乙酸乙酯洗滌,干燥得化合物(3):3-(3-溴苯基)-4-異丙基-4H-[1,2,4]-三唑6.9 g,收率:65%。

    將化合物(8)(10.8 g,0.04 mol),乙腈20 mL,冰酸酸5 mL 及2-氨基-1-丙醇14.37 g,充入氮氣保護下加熱回流12 h,薄層色譜板跟蹤反應完成。減壓濃縮除去溶劑,倒入冰水中,有大量白色固體析出,過濾,用乙酸乙酯洗滌,干燥得化合物(4):3-(3-溴苯基)-4-異丙醇基-4H-[1,2,4]-三唑8.1 g,收率:72%。

    2 結(jié)果與討論

    目標化合物的制備如下:首先,分別以3-氨基苯甲酸甲酯和3-溴基苯甲酸甲酯為原料,在甲醇為溶劑中加入水合肼進行先親核加成再消除的肼解反應。其次,在上述產(chǎn)物中加入DMF-DMA,DMF-DMA 受到酰胺上的氨基親核進攻,很快就脫去二甲胺,產(chǎn)生一個活潑性更強的試劑,最后與氨基發(fā)生縮合反應得到亞胺,從而對氨基進行保護。目前相關(guān)文獻報道的保護試劑主要有磷?;鵞19]、對甲苯磺酰[20]基等,在這些保護試劑中還存在著諸多的缺點,比如:使用磷?;鳛楸Wo劑實驗過程要求無水無氧等苛刻的條件且脫保護不完全,收率較低;使用對甲苯磺?;鳛楸Wo劑實驗過程副反應較多,后續(xù)處理復雜,需要過柱純化。然而在本實驗過程中采取使用DMF-DMA 作為保護劑,條件反應溫和,無需過柱分離,有利于工業(yè)化生產(chǎn)。在亞胺中加入異丙胺或2-氨基-1-丙醇在乙腈用溶劑中回流,乙酸作酸化劑使得亞胺上的?;|(zhì)子化,進行關(guān)環(huán)得到四個目標化合物。

    化合物(1)1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ8.31(s,1H, ArH), 7.27 (dd,J= 9.0, 6.6 Hz,1H, ArH),6.95-6.71 (m, 3H, ArH), 4.53 (dt,J= 13.5, 6.7 Hz, 1H,CH), 3.87 (s, 2H, NH2), 1.47 (d,J= 6.8 Hz, 6H, CH3);

    化合物(2)1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ8.71(s, 1H, ArH), 7.15 (t,J= 7.8 Hz, 1H, ArH), 6.86-6.75(m,1H, ArH), 6.70 (dd,J= 7.8,1.8 Hz, 2H, ArH),5.34(s,3H,OH, NH2), 4.30(dd,J=12.1,6.8 Hz,1H, CH), 3.60 (qd,J= 11.3, 6.1Hz, 2H, CH2), 1.35 (d,J= 6.9 Hz, 3H, CH3);

    化合物(3)1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ8.33(s, 1H, ArH), 7.73 (t,J= 1.7 Hz, 1H, ArH), 7.64 (ddd,J= 8.0, 1.9, 1.1 Hz, 1H, ArH), 7.53-7.45 (m, 1H, ArH),7.38 (t,J= 7.9 Hz, 1H, ArH), 4.45 (dt,J= 13.5, 6.7 Hz, 1H, CH), 1.49 (d,J= 6.7 Hz, 6H, CH3);

    化合物(4)1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ8.23(s,1H, ArH), 7.65 (s,1H, ArH), 7.50 (dd,J= 35.8,7.9Hz, 2H, ArH), 7.24 (dd,J= 17.0, 9.1 Hz, 1H, ArH),5.93 (s, 1H, OH), 4.68-4.22 (m, 1H, CH), 3.95 (dd,J= 24.9, 8.1 Hz, 2H, CH2), 3.95 (d,J= 7.0 Hz, 3H,CH3)。

    通過高效液相(HPLC)流動相:乙腈:水= 60:40;流速:1 μL/3 min;檢測器: UV254 nm;規(guī)格:50 nm×2.1 nm。使用面積歸一法分別檢測目標化合物(1)~(4)的純度為:99.9%,98.9%,99.37%,99.26%,如下圖2所示。

    圖2 目標化合物的高效液相譜圖Fig.2 The high performance liquid spectrum of target compounds

    3 小結(jié)

    為了避免無水無氧等苛刻的實驗條件以及后續(xù)處理的復雜性,通過使用DMF-DMA 作為合成三氮唑的保護和脫反護試劑,規(guī)避副主物的色譜柱分離,尋求一條操作簡便、反應溫和、更適合工業(yè)化的生產(chǎn)路線,并成功制備了四種新的三氮唑化合物,其結(jié)構(gòu)通過1H NMR 進行了表征。通過HPLC面積歸一法分別測得目標化合物的純度為:99.9%,98.9%,99.37%,99.26%。

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