丙硫氧嘧啶治療Graves病致耳聾1例報(bào)告

丁 利， 王揚(yáng)天

南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬泰康仙林鼓樓醫(yī)院內(nèi)分泌科，南京 210046

甲狀腺毒癥是指血液循環(huán)中甲狀腺激素過(guò)多，引起以神經(jīng)、循環(huán)、消化等系統(tǒng)興奮性增高和代謝亢進(jìn)為主要表現(xiàn)的一組臨床綜合征。其中，由于甲狀腺腺體功能亢進(jìn)，合成和分泌甲狀腺激素增加所導(dǎo)致的甲狀腺毒癥稱為甲狀腺功能亢進(jìn)癥(甲亢)[1]。目前，國(guó)內(nèi)治療甲亢的藥物主要包括甲巰咪唑和丙硫氧嘧啶。使用抗甲狀腺藥物的患者中，約有5%發(fā)生輕微的不良反應(yīng)，如蕁麻疹或斑疹、發(fā)熱、關(guān)節(jié)或肌肉疼痛、胃腸道不適；0.4%～0.9%發(fā)生較嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如粒細(xì)胞缺乏癥、藥物性肝損害及中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體陽(yáng)性的血管炎。其中，丙硫氧嘧啶治療Graves病導(dǎo)致的不良發(fā)應(yīng)發(fā)生率較甲巰咪唑稍高。但是，Graves病患者使用丙硫氧嘧啶治療后出現(xiàn)聽(tīng)力損害(耳鳴或耳聾)的報(bào)道較少見(jiàn)，目前其流行病學(xué)特點(diǎn)不明確，臨床治療經(jīng)驗(yàn)不足。本文回顧性分析2019年10月我院收治的1例丙硫氧嘧啶治療Graves病致耳聾患者的臨床資料，并對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行總結(jié)。

1 病例資料

患者男性，32歲，因“間斷性耳鳴7個(gè)月，加重伴耳聾1個(gè)月” 于2019年10月入院。該患者2年前因出現(xiàn)心悸、怕熱、多汗伴體質(zhì)量下降，外院查甲狀腺功能(甲功)7項(xiàng)后確診為Graves病?；颊呖诜讕€咪唑治療后，出現(xiàn)全身過(guò)敏癥狀(皮疹伴瘙癢)，自行停藥。2018年7月，在我院門(mén)診復(fù)查甲功，結(jié)果顯示，促甲狀腺激素(TSH)<0.02 mU/L(參考范圍0.49～4.91 mU/L)，游離三碘甲腺原氨酸(FT3)為18.28 pmol/L(參考范圍3.28～6.47 pmol/L)，游離甲狀腺素(FT4)為42.88 pmol/L(參考范圍7.64～16.03 pmol/L)，提示甲亢加重，予丙硫氧嘧啶片50 mg口服(3次/d)。2019年1月，患者于我院門(mén)診復(fù)查甲功，結(jié)果正常，予丙硫氧嘧啶片口服劑量調(diào)整(50 mg，2次/d)。2019年3月開(kāi)始，患者出現(xiàn)雙側(cè)間斷性耳鳴，未重視，未行?？茩z查及治療。

2019年9月再次復(fù)查甲功：TSH 0.09 mU/L、FT3 5.31 pmol/L、 總?cè)饧紫僭彼?TT3) 2.10 nmol/L(參考范圍1.01～2.48 nmol/L)、FT4 8.05 pmol/L、 總游離甲狀腺素TT4 109.75 nmol/L(參考范圍69.97～152.52 nmol/L)；結(jié)果基本正常。同時(shí)，患者自覺(jué)耳鳴癥狀加重，并出現(xiàn)一過(guò)性耳聾，右側(cè)較重。于?？七M(jìn)行純音測(cè)聽(tīng)，提示“雙側(cè)感音神經(jīng)性耳聾”，聽(tīng)力受損程度為輕度(圖1)。體格檢查提示甲狀腺Ⅰ度腫大，未見(jiàn)其他陽(yáng)性體征。甲功7項(xiàng)：TSH 0.72 mU/L、FT3 5.08 pmol/L、FT4 8.1 pmol/L、 抗甲狀腺球蛋白抗體(TGAb，-)、抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體(TPOAb，-)、促甲狀腺激素受體抗體(TRAb，5.72 U/L；參考范圍0.00～1.75 U/L)；免疫常規(guī)：IgA、IgE 、IgG、IgM、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4、抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體(ANCA)、類風(fēng)濕因子、抗核抗體、抗核糖核蛋白(SSA)抗體、抗RNA-多聚酶Ⅲ附屬蛋白(SSB)抗體均陰性。內(nèi)耳+頭顱磁共振示顱內(nèi)腦結(jié)構(gòu)顯示清晰，未見(jiàn)明顯異常信號(hào)灶。各腦室大小、形態(tài)未見(jiàn)明顯異常；腦溝、腦池未見(jiàn)明顯擴(kuò)大；中線結(jié)構(gòu)未見(jiàn)明顯移位。副鼻竇和雙側(cè)乳突區(qū)未見(jiàn)明顯異常信號(hào)影。雙側(cè)內(nèi)聽(tīng)道未見(jiàn)擴(kuò)大，未見(jiàn)明顯異常信號(hào)或占位病灶；雙側(cè)中耳乳突及外耳道未見(jiàn)明顯異常；耳周未見(jiàn)明確異常信號(hào)?；颊叻裾J(rèn)長(zhǎng)期處于噪聲環(huán)境，耳外傷、鼓膜穿孔、顱外傷、代謝性疾病及系統(tǒng)性疾病等病史，否認(rèn)耳疾家族史。

入院后，立即停用丙硫氧嘧啶，并予營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)對(duì)癥治療(硫辛酸0.6 g、甲鈷胺 0.5 mg ，1次/d，靜脈滴注)。1周后，患者自覺(jué)耳鳴癥狀好轉(zhuǎn)，予出院。出院后繼續(xù)予甲鈷胺(0.5 mg， 3次/d)口服治療。出院1個(gè)月后，復(fù)查純音測(cè)聽(tīng)(圖2)，提示右耳聽(tīng)力較前改善(26.25 dB HLvs33.75 dB HL；平均聽(tīng)力≤25 dB HL即為正常聽(tīng)力)；左耳無(wú)明顯變化(35 dB HLvs37.5 dB HL)。

圖1 本病例治療前純音測(cè)聽(tīng)檢查報(bào)告

圖2 本病例治療后純音測(cè)聽(tīng)檢查報(bào)告

2 相關(guān)文獻(xiàn)檢索及復(fù)習(xí)

目前，國(guó)內(nèi)臨床上使用丙硫氧嘧啶后出現(xiàn)耳鳴、耳聾的不良反應(yīng)暫未檢索到，國(guó)外文獻(xiàn)中檢索到的不足10例[2-7]。根據(jù)性別、年齡、藥物治療史、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、治療方式、轉(zhuǎn)歸總結(jié)歸納見(jiàn)表1。6例患者中有4例明確診斷為Graves病[3-4,6-7]，年齡為12～52歲，女性多于男性?；颊叱霈F(xiàn)甲亢后最初均選擇抗甲狀腺藥物治療，其中1例因服用卡比馬唑后出現(xiàn)皮膚不良反應(yīng)改用丙硫氧嘧啶[3]；1例因服用甲巰咪唑后出現(xiàn)皮膚不良反應(yīng)改用丙硫氧嘧啶[5]；其余4例均為丙硫氧嘧啶起始治療[2,5-7]，服用藥物劑量200～600 mg/d，服用數(shù)天至數(shù)年不等。6例患者均有聽(tīng)力下降，3例伴有關(guān)節(jié)炎表現(xiàn)[2-4]，2例伴有發(fā)熱[3-4]，5例有不同程度的風(fēng)濕免疫指標(biāo)陽(yáng)性[2-4,6-7]，3例為ANCA陽(yáng)性[4,6-7]。停用抗甲狀腺藥物治療后，3例采用手術(shù)治療甲亢[2,4,6]，2例采用放射性碘治療Graves病[3,7]。4例出現(xiàn)耳部癥狀后，采用皮質(zhì)激素治療，治療后耳部癥狀均得到好轉(zhuǎn)[4-7]，但有2例出現(xiàn)結(jié)核感染[5-6]。

3 討 論

Graves 病是一種自身免疫性疾病，由患者體內(nèi)的 TRAb刺激甲狀腺細(xì)胞上的TSH受體，引起甲狀腺激素生成和釋放增多所致。Graves病是甲亢的最常見(jiàn)病因[8]，約占80%，其導(dǎo)致的甲亢又稱為格雷夫斯甲亢。Graves病好發(fā)于30～60歲女性，也可發(fā)生于兒童。目前臨床應(yīng)用的抗甲狀腺藥物主要為硫脲衍生物，包括丙硫氧嘧啶、甲巰咪唑、卡比馬唑(甲巰咪唑類似物)。目前，國(guó)內(nèi)主要使用甲巰咪唑和丙硫氧嘧啶。

目前已知丙硫氧嘧啶可引起ANCA陽(yáng)性的血管炎。據(jù)報(bào)道，感音神經(jīng)性聾與許多自身免疫性疾病相關(guān)，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、自身免疫感音神經(jīng)性聾、復(fù)發(fā)性多軟骨炎、播散性血管炎、風(fēng)濕性多肌痛及強(qiáng)直性脊柱炎等[9]。自身免疫性疾病引起感音神經(jīng)性聾多通過(guò)血管機(jī)制介導(dǎo)[10]。在自身免疫性疾病中，ANCA陽(yáng)性與血管炎密切相關(guān)。在使用丙硫氧嘧啶治療的Graves 病中，髓過(guò)氧化物酶-抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體(MPO-ANCA)陽(yáng)性率為4.1%～64%。ANCA陽(yáng)性和丙硫氧嘧啶治療相關(guān)血管炎間的關(guān)系最早由Dolman等[11]報(bào)道。研究[12]也表明，使用肼屈嗪或丙硫氧嘧啶治療甲亢可引起ANCA相關(guān)性血管炎。MPO-ANCA可能通過(guò)引起小血管炎進(jìn)而影響內(nèi)耳局部血流，引起聽(tīng)力下降。有文獻(xiàn)[6，13-14]報(bào)道，丙硫氧嘧啶誘導(dǎo)的MPO-ANCA與感音神經(jīng)性聾存在關(guān)聯(lián)。

表1 文獻(xiàn)報(bào)道的6例Graves病病例資料

ANCA 陽(yáng)性的結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎伴感音神經(jīng)性聾病例顯示聽(tīng)血管纖維化，Corti器官閉塞，耳蝸血管紋萎縮，螺旋神經(jīng)節(jié)細(xì)胞和神經(jīng)纖維顯著減少[15-16]。與原發(fā)性抗體相關(guān)性血管炎相比，丙硫氧嘧啶誘導(dǎo)的抗體相關(guān)性血管炎臨床癥狀輕，停藥后無(wú)論應(yīng)用糖皮質(zhì)激素與否，臨床癥狀多可緩解[17-18]。也有研究[4]顯示，停用丙硫氧嘧啶后使用大劑量甲潑尼龍對(duì)聽(tīng)力恢復(fù)有顯著效果，但需注意糖皮質(zhì)激素帶來(lái)的不良后果。本例患者ANCA(-)，提示丙硫氧嘧啶引起的耳鳴、耳聾可能與ANCA無(wú)關(guān)。此外，國(guó)外1例患者服用卡比馬唑1周后出現(xiàn)嚴(yán)重的雙側(cè)感音神經(jīng)性聾，抗ds-DNA和ANCA均陰性，但抗SSA抗體陽(yáng)性，改服丙硫氧嘧啶后聽(tīng)力下降加重，后通過(guò)手術(shù)治療甲亢[19]。故抗甲狀腺藥物引起耳聾可能存在交叉反應(yīng)及多種機(jī)制，有待進(jìn)一步研究。

值得注意的是，部分Graves 病患者在治療前即為ANCA陽(yáng)性，而無(wú)血管炎的臨床表現(xiàn)[20]。Berker等[21]認(rèn)為，甲狀腺激素水平和甲狀腺毒癥可能在聽(tīng)力下降中發(fā)揮一定作用。該研究將Graves 病中促甲狀腺激素受體抗體TRAb(+)患者和健康對(duì)照進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)TRAb(+)患者感音神經(jīng)性聾的發(fā)生率明顯升高。本研究的不足之處是未對(duì)甲亢患者中TRAb(+)和TRAb(-)者進(jìn)行比較，無(wú)法確定聽(tīng)力下降由自身免疫異常還是甲狀腺激素水平升高引起。

此外，在診斷感音神經(jīng)性聾時(shí)，還需考慮的因素包括應(yīng)用耳毒性藥物、長(zhǎng)期處于噪聲環(huán)境中、耳外傷、鼓膜穿孔、美尼爾病、顱外傷、代謝性疾病及系統(tǒng)性疾病等。

綜上所述，應(yīng)用丙硫氧嘧啶治療的Graves 病患者發(fā)生耳鳴、耳聾的機(jī)制及流行病學(xué)特點(diǎn)尚不明確。臨床工作中，如發(fā)現(xiàn)Graves 病患者在應(yīng)用丙硫氧嘧啶過(guò)程中出現(xiàn)耳鳴、耳聾，應(yīng)立即停藥，改用其他方式治療，可酌情使用激素，但需關(guān)注其不良反應(yīng)。同時(shí)，檢查免疫相關(guān)指標(biāo)，以排除藥物性耳聾。