• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    微小核糖核酸與孤獨(dú)癥譜系障礙的研究進(jìn)展

    2020-12-24 18:01:02呂偉偉張光滿(mǎn)許華斌
    安徽醫(yī)藥 2020年11期
    關(guān)鍵詞:自閉癥變異神經(jīng)元

    呂偉偉,張光滿(mǎn),許華斌

    作者單位:六安市第二人民醫(yī)院檢驗(yàn)科,安徽 六安 237008

    孤獨(dú)癥譜系障礙(autism spectrum disorders,ASD),是一種與遺傳因素相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育失調(diào)而引起的神經(jīng)精神紊亂性疾病,存在社會(huì)交往障礙、語(yǔ)言交流障礙和刻板的興趣與行為等是其主要臨床癥狀,另外還可伴有其他多種臨床癥狀,如智力障礙、癲癇等[1]。ASD是這類(lèi)疾病的總稱(chēng),較嚴(yán)重的狀況稱(chēng)為自閉癥或經(jīng)典自閉癥譜系障礙,其他類(lèi)型有阿斯伯格綜合征和非特異的廣泛性發(fā)育障礙等。雖然ASD 病人各自的臨床特征和嚴(yán)重程度不盡相同,但在社會(huì)各階層和種族中都會(huì)出現(xiàn),并且在各年齡段均會(huì)發(fā)病,特別是最近流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)ASD的患病人數(shù)正在逐年增加,且男性遠(yuǎn)遠(yuǎn)多于女性[2]。流行病學(xué)和遺傳學(xué)研究證明,ASD 是一種多基因遺傳疾病,其遺傳學(xué)因素主要集中在染色體異常和基因突變,包括基因拷貝數(shù)變異、點(diǎn)突變、連鎖區(qū)域和microRNA(miRNA)等[3]。

    miRNA 是一類(lèi)具有組織和時(shí)間特異性表達(dá)的微小RNA分子,通過(guò)與靶基因的信使RNA(Messenger RNA,mRNA)特異性堿基配對(duì)結(jié)合,導(dǎo)致其降解或抑制其翻譯,從而在轉(zhuǎn)錄后水平對(duì)靶基因進(jìn)行精確調(diào)控[4-6]。在神經(jīng)系統(tǒng)中,miRNA參與中樞系統(tǒng)發(fā)育、神經(jīng)元分化和突觸塑形等過(guò)程,從而通過(guò)對(duì)突觸可塑性的調(diào)節(jié),參與學(xué)習(xí)、記憶的形成[7]。因此miRNA與ASD關(guān)系密切,目前已有一些相關(guān)研究的報(bào)道。筆者就當(dāng)前的miRNA 與ASD 的研究進(jìn)展作一綜述。

    1 miRNA在神經(jīng)系統(tǒng)中作用

    大量研究表明miRNA在腦組織中大量存在,且在大腦發(fā)育、神經(jīng)發(fā)生及功能中起著重要的作用[8-9]。同時(shí)也發(fā)現(xiàn),miRNA 在神經(jīng)系統(tǒng)中高表達(dá),并與神經(jīng)軸突再生相關(guān)[10]。Li 等[11]研究發(fā)現(xiàn) 51 個(gè)miRNA、27個(gè)轉(zhuǎn)錄因子和59個(gè)靶標(biāo)基因與神經(jīng)軸突再生相關(guān),其中hsa-miR-204-5p、hsa-miR-124-3p、hsa-miR-26a-5p、hsamiR-16-5p、hsa-miR-17-5p和hsa-miR-15b-5p在神經(jīng)軸突再生過(guò)程中發(fā)揮重要作用。劉曉東等[12]研究提示miR-342-5p 與膠質(zhì)細(xì)胞激活以及促進(jìn)脊髓損傷修復(fù)再生密切相關(guān)。目前,在哺乳動(dòng)物的腦組織中已發(fā)現(xiàn)大量的miRNAs,如在鼠中發(fā)現(xiàn)的具有腦組織表達(dá)特異性的miR-128,對(duì)miR-128 研究表明它在神經(jīng)元分化、凋亡、發(fā)生以及發(fā)育有一定的作用,說(shuō)明miRNA-128與腦組織的發(fā)育以及功能等均相關(guān)[13]。在孫丹等[14]通過(guò)對(duì)小鼠研究發(fā)現(xiàn)miR-132 和腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)的表達(dá)有一定的相關(guān)性。豬的大腦在發(fā)育和形態(tài)等方面與人腦非常相似,通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)胚胎豬中miR-34c 和miR-204 與大腦腦皮質(zhì)折疊過(guò)程中的神經(jīng)元遷移有關(guān),在小鼠胚胎中同樣被證實(shí)miR-34c 和miR-204可以控制神經(jīng)元遷移和皮質(zhì)形態(tài)發(fā)生[15]。

    Dicer 酶是參與miRNA 生物合成中重要的酶,敲除Dicer基因除了影響神經(jīng)干細(xì)胞早期的分化,引起大腦體積縮小、皮質(zhì)萎縮及神經(jīng)炎癥等異常外,還可影響miRNA生成。因此,研究人員可以通過(guò)敲除Dicer基因來(lái)觀察miRNA在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育中的作用。Takacs等[16]研究發(fā)現(xiàn)敲除Dicer基因后,斑馬魚(yú)的神經(jīng)系統(tǒng)就會(huì)出現(xiàn)明顯的發(fā)育缺陷,當(dāng)補(bǔ)充miR-430 后這種缺陷引起的癥狀就會(huì)得到顯著緩解。Pons-Espinal 等[17]研究發(fā)現(xiàn) Dicer 依賴(lài)性 miRNA 的丟失不影響成人海馬神經(jīng)干細(xì)胞增殖,但在體外分化時(shí)增加細(xì)胞凋亡。

    miRNA的失調(diào)已被驗(yàn)證與神經(jīng)退行性疾病,如阿爾茨海默?。?8]、帕金森?。?9]、癲癇[20]、肌萎縮側(cè)索硬化[21]等均有關(guān)。此外,研究還發(fā)現(xiàn),已知的miRNA 中有70%在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表達(dá),且不同類(lèi)型的細(xì)胞有著不同的miRNA表達(dá)譜,參與神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展[10,22]。以上研究結(jié)果表明,miRNA 在神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育中扮演著非常重要的角色,miRNA 出現(xiàn)異常時(shí)往往會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和功能出現(xiàn)異常,從而引起一系列神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

    2 miRNA在ASD基因變異的作用

    迄今為止,在人體中發(fā)現(xiàn)2000多種不同的miRNAs。miRNA 常以單拷貝、多拷貝或基因簇等多種形式存在于基因組中,有固定的基因座位,其中70%~90%位于具有編碼功能的DNA 序列的間隔區(qū),轉(zhuǎn)錄獨(dú)立于其他基因。研究表明拷貝數(shù)變異(copy number variants,CNVs)是ASD 中重要的遺傳現(xiàn)象,CNVs 是一種廣泛存在于人類(lèi)基因組中的結(jié)構(gòu)性變異,并且與復(fù)雜的神經(jīng)發(fā)育障礙有關(guān)[22,23]。CNVs 主要包括DNA 的重復(fù)和缺失兩種方式,來(lái)源于家族遺傳或者新生變異,研究表明位于染色體7q11、15q11.2-13.3 和 16p11.2 區(qū)域的 3 個(gè)基因座位與ASD 相關(guān)性較高[24]。但這些研究?jī)H僅只是從蛋白編碼基因的變異上進(jìn)行的研究,未對(duì)miRNA 和ASD 的相關(guān)性進(jìn)行研究。miRNA 可通過(guò)調(diào)控基因的缺失或重復(fù)從而導(dǎo)致CNVs,并進(jìn)一步影響到靶基因的表達(dá)。這些能引起CNVs 的miRNAs 還可以影響其他關(guān)鍵位置的miRNA 的合成和功能從而影響蛋白的表達(dá)。Pereanu 等[25]研究發(fā)現(xiàn) 910 個(gè)自閉癥相關(guān)基因中存在2197 個(gè)CNV 基因座。后期許多CNV 研究已將miRNA 基因與自閉癥聯(lián)系起來(lái),包括:hsa-miR-1306,hsa-miR-185,hsa-miR-1286和hsamiR-649 基因,hsa-miR-200a 和 hsa-miR-429 ,hsamiR-200b 和 hsa-miR-149[26]??傊?,這些研究表明相應(yīng)基因拷貝數(shù)變異引起的miRNA 表達(dá)缺陷可能有助于解釋ASD病因的假說(shuō)。

    miRNA基因中的多態(tài)性很罕見(jiàn),人類(lèi)大約只有10%的前體miRNAs和1%的miRNAs有單核苷酸多態(tài)性(SNPs)[27-28]。此外,在這區(qū)域之外的前體miRNA 基因變異也可能影響miRNA 的表達(dá)和成熟[29-30]。例如,人類(lèi)編碼 miR-125a 基因中G-U 變異顯著地阻斷了前體miRNAs 的合成,并降低了miRNA 介導(dǎo)的表達(dá)[31]。Olde Loohuis 等[32]在自閉癥大鼠模型中發(fā)現(xiàn)miR-181c和miR-30d呈高表達(dá),選擇性抑制miR-181c的功能可減緩神經(jīng)突觸生長(zhǎng)。Bahi[33]研究發(fā)現(xiàn)在大鼠齒狀回內(nèi)過(guò)表達(dá)miR-124將加重自閉癥樣癥狀,認(rèn)為miR-124 有望成為自閉癥治療的新靶點(diǎn)。Mor等[34]在自閉癥病人前額皮質(zhì)中則觀察到miR-142-5p、miR-142-3p、miR-451a、miR-144-3p、miR-21-5p 等多種 miRNAs 異常表達(dá),通過(guò)生物信息學(xué)分析,發(fā)現(xiàn)miR-21-5p 可作用于催產(chǎn)素受體基因,使之在腦組織中表達(dá)減少,影響自閉癥病人的生長(zhǎng)發(fā)育。進(jìn)一步地支持了miRNAs在ASD中基因變異的假說(shuō)。

    以上兩類(lèi)基因作為疾病發(fā)生共同的遺傳基礎(chǔ),在環(huán)境因素和表觀遺傳異常的作用下導(dǎo)致神經(jīng)發(fā)育、神經(jīng)元可塑性、突觸功能和神經(jīng)環(huán)路等異常,最終導(dǎo)致自閉癥癥狀的出現(xiàn)[35]。

    3 miRNA在ASD診斷和治療中的作用

    隨著miRNA在ASD發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入,目前已初步證明,miRNA在ASD的發(fā)病過(guò)程中扮演著重要作用。自2008年以來(lái),研究者對(duì)采集自ASD病人的不同組織、血液和細(xì)胞進(jìn)行了研究,發(fā)現(xiàn)均存在一些miRNAs在其中異常表達(dá)。如Jyonouchi等人[36]的研究發(fā)現(xiàn) miRNA 表達(dá)與 ASD 行為癥狀的變化以及ASD合并炎癥的嚴(yán)重程度相關(guān),并檢測(cè)到的miRNA表達(dá)的變化以及ASD PBMo的細(xì)胞因子水平的變化,表明這些變化可能導(dǎo)致PTEN 介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)途徑的失調(diào)。這可能反過(guò)來(lái)影響ASD 的行為癥狀。Tamara等[37]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)在ASD病人中有7個(gè) miRNAs 有著顯著改變:miR-34c-5p,miR-92a-2-5p,miR-145-5p 和 miR-199a-5p 被上調(diào)和 miR-27a,miR-19-b-1-5p和miR-193a-5p被下調(diào),miR-199a-5p和miR-92a-2a的上調(diào)以及miR-193a和miR-27a的下調(diào)能反過(guò)來(lái)影響SIRT1、HDAC2 和PI3K/Akt-TSC:mTOR信號(hào)通路。此外,MeCP2是miR-199a-5p的靶標(biāo),并參與Rett綜合征(RTT),這可能解釋了患有該綜合征的女性病人的自閉癥表型。Hirsch等[38]在自閉癥兒童外周血中發(fā)現(xiàn)miR-134-5p 和miR-138-5p的表達(dá)顯著增加。另外,通過(guò)高通量實(shí)時(shí)qPCR 對(duì)從8名病人和6名對(duì)照活組織檢查的嗅黏膜干細(xì)胞(OMSC)中提取的miRNA進(jìn)行miRNA分析發(fā)現(xiàn)4種miRNAs 發(fā)生改變,miR-146a 上調(diào),miR-221、miR-654-5p 和 miR-656 三個(gè)下調(diào),miR-146a 過(guò)表達(dá)影響星形膠質(zhì)細(xì)胞谷氨酸攝取能力和神經(jīng)元樹(shù)突狀樹(shù)突[39]。由于miRNA在大多數(shù)組織、血液和細(xì)胞中具有較好的穩(wěn)定性和可檢測(cè)性,應(yīng)用miRNA作為一些疾病診斷的潛在生物標(biāo)志物已逐漸成為研究熱點(diǎn)[40-43]。雖然目前關(guān)于 miRNA 在 ASD 中的研究還存在一定的分歧,但后期在更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶?shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和大樣本研究后,必然會(huì)有更多的miRNAs被發(fā)現(xiàn),從而利用多種miRNAs 組合進(jìn)行檢測(cè)ASD 將成為可能[37]。

    隨著miRNA 在ASD 中研究的不斷深入,以miRNA 作為ASD 治療靶點(diǎn)的可行性逐漸進(jìn)入人們的視野。miRNA 是一種可以調(diào)節(jié)整體通路的小分子,可以通過(guò)對(duì)miRNA進(jìn)行上調(diào)或下調(diào)來(lái)調(diào)節(jié)整個(gè)通路,使得miRNA成為自閉癥理想的治療靶點(diǎn)成為可能。另外,多數(shù)miRNA 在嚙齒動(dòng)物和人之間100%同源[44],因此,可以使用動(dòng)物模型進(jìn)行廣泛的臨床前功效、毒性和藥代動(dòng)力學(xué)研究和評(píng)價(jià)。因此,關(guān)于ASD基于miRNA治療方案研究將會(huì)成為以后研究的熱點(diǎn)。

    4 小結(jié)和展望

    miRNA作為一種近期發(fā)現(xiàn)的、涉及幾乎所有生物學(xué)進(jìn)程的小分子RNA,其生物學(xué)功能也日益被闡明。近一些年,隨著ASD 的發(fā)病率逐漸上升,分子遺傳學(xué)發(fā)病機(jī)制成為研究的焦點(diǎn),隨著全基因組測(cè)序技術(shù)以及基因關(guān)聯(lián)研究逐漸應(yīng)用,發(fā)現(xiàn)很多基因的變異,特別是miRNA 的異常表達(dá),都在ASD 的病人中出現(xiàn)相關(guān)聯(lián)的臨床表征。因此,隨著越來(lái)越多的miRNA被研究,新功能不斷被發(fā)現(xiàn),與疾病發(fā)生、發(fā)展相關(guān)的miRNA 逐漸被鑒別出來(lái),這些miRNAs將可能成為ASD 治療的新靶點(diǎn)和診斷的生物標(biāo)志物。然而,關(guān)于ASD中miRNA的研究還有很多問(wèn)題等待解決:①miRNA如何在整個(gè)發(fā)育中的空間和時(shí)間上差異表達(dá);②在發(fā)育期的不同階段,細(xì)胞如何發(fā)揮它們的作用;③在ASD中介導(dǎo)miRNA調(diào)節(jié)的分子機(jī)制是什么?因此,后期還需要大樣本以及更加嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶?shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)來(lái)研究miRNA與ASD的關(guān)系,為疾病的診斷和治療帶來(lái)新的希望。

    猜你喜歡
    自閉癥變異神經(jīng)元
    《從光子到神經(jīng)元》書(shū)評(píng)
    自然雜志(2021年6期)2021-12-23 08:24:46
    關(guān)愛(ài)自閉癥群體應(yīng)從消除誤解開(kāi)始
    “基因剪刀”或可減輕自閉癥癥狀
    變異危機(jī)
    變異
    躍動(dòng)的神經(jīng)元——波蘭Brain Embassy聯(lián)合辦公
    自閉癥是個(gè)什么鬼?
    海峽姐妹(2017年5期)2017-06-05 08:53:17
    自閉癥孩子畫(huà)作中國(guó)美術(shù)館展出
    丹青少年(2017年2期)2017-02-26 09:11:05
    變異的蚊子
    基于二次型單神經(jīng)元PID的MPPT控制
    国产免费又黄又爽又色| 免费高清在线观看视频在线观看| 国产成人91sexporn| 成人漫画全彩无遮挡| 老司机影院成人| 日日啪夜夜爽| 久久国产精品大桥未久av | 女性被躁到高潮视频| 99久久人妻综合| 国产伦在线观看视频一区| 国产精品一区二区性色av| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜| 国产精品国产三级国产专区5o| 一级毛片aaaaaa免费看小| 久久女婷五月综合色啪小说| 看非洲黑人一级黄片| 婷婷色综合大香蕉| 亚洲内射少妇av| 欧美日韩视频高清一区二区三区二| 最近中文字幕高清免费大全6| 韩国av在线不卡| 国产淫语在线视频| 日本-黄色视频高清免费观看| 九九久久精品国产亚洲av麻豆| 久久青草综合色| 一级黄片播放器| av专区在线播放| 亚洲欧美一区二区三区黑人 | 秋霞伦理黄片| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 欧美精品国产亚洲| 性色avwww在线观看| 亚洲美女搞黄在线观看| 免费av不卡在线播放| 精品久久久久久久久亚洲| 狂野欧美激情性bbbbbb| 久久久久久久亚洲中文字幕| 欧美日韩综合久久久久久| 69精品国产乱码久久久| 高清不卡的av网站| 久久精品国产鲁丝片午夜精品| www.av在线官网国产| 国产午夜精品久久久久久一区二区三区| a级毛片免费高清观看在线播放| 乱系列少妇在线播放| 亚洲三级黄色毛片| 国产精品一区二区性色av| 极品人妻少妇av视频| 久久 成人 亚洲| 如何舔出高潮| 亚洲国产日韩一区二区| 日韩中字成人| 热re99久久国产66热| 久久久久久久大尺度免费视频| 在线精品无人区一区二区三| 欧美日韩在线观看h| 我要看日韩黄色一级片| 亚洲av综合色区一区| 中国美白少妇内射xxxbb| 最新的欧美精品一区二区| 国国产精品蜜臀av免费| 三级国产精品片| 人人妻人人看人人澡| 男女边摸边吃奶| 免费av中文字幕在线| 乱系列少妇在线播放| 日韩欧美一区视频在线观看 | 热re99久久精品国产66热6| 日韩在线高清观看一区二区三区| 国产真实伦视频高清在线观看| 一级毛片久久久久久久久女| 在线亚洲精品国产二区图片欧美 | 国产一区二区在线观看日韩| 精品少妇内射三级| 一个人免费看片子| 男的添女的下面高潮视频| 日韩av免费高清视频| 男人爽女人下面视频在线观看| 欧美97在线视频| 两个人的视频大全免费| 精品久久国产蜜桃| 最近的中文字幕免费完整| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 日日啪夜夜撸| 国产高清有码在线观看视频| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 大陆偷拍与自拍| 国产成人91sexporn| 日韩免费高清中文字幕av| 日日啪夜夜爽| 22中文网久久字幕| 激情五月婷婷亚洲| 亚洲精品456在线播放app| 国产探花极品一区二区| 亚洲国产av新网站| 国产精品熟女久久久久浪| 99热这里只有是精品50| 日韩av在线免费看完整版不卡| 精品一区在线观看国产| 丝袜在线中文字幕| av有码第一页| 亚洲精品乱久久久久久| 51国产日韩欧美| 蜜桃在线观看..| 亚洲欧美精品专区久久| 校园人妻丝袜中文字幕| 亚洲精品一区蜜桃| 永久免费av网站大全| 色哟哟·www| 久久久久国产精品人妻一区二区| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 欧美日韩精品成人综合77777| 日日爽夜夜爽网站| 一个人免费看片子| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 午夜免费鲁丝| av在线app专区| 天堂中文最新版在线下载| 久久久国产一区二区| 国产美女午夜福利| 日本黄色日本黄色录像| 黑人高潮一二区| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 亚洲,欧美,日韩| 久久精品久久久久久噜噜老黄| 六月丁香七月| 精品久久久噜噜| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 久久综合国产亚洲精品| 又爽又黄a免费视频| 午夜福利在线观看免费完整高清在| 国产亚洲91精品色在线| 最近的中文字幕免费完整| 99re6热这里在线精品视频| 少妇丰满av| 午夜91福利影院| 在线观看一区二区三区激情| 一区二区三区精品91| av国产精品久久久久影院| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 插逼视频在线观看| 日韩强制内射视频| 亚洲av不卡在线观看| 久久国产精品大桥未久av | 伊人久久精品亚洲午夜| 大码成人一级视频| 亚洲人与动物交配视频| 国产精品.久久久| 日韩制服骚丝袜av| 黄色视频在线播放观看不卡| 国产欧美亚洲国产| 免费久久久久久久精品成人欧美视频 | 永久免费av网站大全| 免费av中文字幕在线| 超碰97精品在线观看| 国产高清三级在线| 寂寞人妻少妇视频99o| 九九久久精品国产亚洲av麻豆| 综合色丁香网| 国产色爽女视频免费观看| 美女大奶头黄色视频| 偷拍熟女少妇极品色| 久久精品国产a三级三级三级| 日本-黄色视频高清免费观看| 黑人猛操日本美女一级片| 91精品国产九色| 色网站视频免费| 亚洲内射少妇av| 免费看日本二区| 插逼视频在线观看| 视频中文字幕在线观看| 夜夜爽夜夜爽视频| 国产无遮挡羞羞视频在线观看| 黄色配什么色好看| 少妇的逼好多水| 色视频www国产| 国产黄片美女视频| 我要看日韩黄色一级片| 少妇精品久久久久久久| av播播在线观看一区| 亚洲成人手机| 蜜桃在线观看..| 一区二区av电影网| 99热这里只有是精品在线观看| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| xxx大片免费视频| 在线观看www视频免费| 久久女婷五月综合色啪小说| 成人漫画全彩无遮挡| 国产乱人偷精品视频| 91久久精品电影网| 国产精品久久久久久av不卡| 另类亚洲欧美激情| 美女国产视频在线观看| 最近2019中文字幕mv第一页| 国产高清不卡午夜福利| 18禁在线播放成人免费| 成人美女网站在线观看视频| 五月伊人婷婷丁香| 国产精品99久久99久久久不卡 | 精华霜和精华液先用哪个| 性色avwww在线观看| 蜜桃在线观看..| 亚洲伊人久久精品综合| 韩国高清视频一区二区三区| 精品国产一区二区三区久久久樱花| 多毛熟女@视频| 亚洲av不卡在线观看| 久久99一区二区三区| 青青草视频在线视频观看| 高清在线视频一区二区三区| 日本色播在线视频| 熟女人妻精品中文字幕| 人体艺术视频欧美日本| 日本av手机在线免费观看| 免费少妇av软件| 免费观看a级毛片全部| 国产亚洲精品久久久com| 麻豆成人av视频| av又黄又爽大尺度在线免费看| 国产亚洲一区二区精品| 我的老师免费观看完整版| 午夜免费鲁丝| 纯流量卡能插随身wifi吗| 亚洲欧美日韩东京热| 麻豆成人午夜福利视频| 国产69精品久久久久777片| 两个人免费观看高清视频 | 男女国产视频网站| av不卡在线播放| av在线app专区| 国产成人午夜福利电影在线观看| 亚洲av.av天堂| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 亚洲国产精品一区二区三区在线| 精品少妇内射三级| 成年人免费黄色播放视频 | 九九爱精品视频在线观看| 日韩欧美 国产精品| 啦啦啦视频在线资源免费观看| h视频一区二区三区| 久久久久精品久久久久真实原创| 天堂俺去俺来也www色官网| 欧美区成人在线视频| 国产日韩一区二区三区精品不卡 | 欧美老熟妇乱子伦牲交| 国产精品三级大全| 极品少妇高潮喷水抽搐| 亚洲欧洲国产日韩| 极品教师在线视频| 久久久午夜欧美精品| 人妻人人澡人人爽人人| 亚洲性久久影院| 爱豆传媒免费全集在线观看| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃 | 欧美精品一区二区大全| 国产在视频线精品| 人妻 亚洲 视频| 不卡视频在线观看欧美| 久久国产乱子免费精品| 下体分泌物呈黄色| 国产成人精品久久久久久| 亚洲色图综合在线观看| 色5月婷婷丁香| 日韩中文字幕视频在线看片| 亚洲国产精品国产精品| 人人妻人人澡人人看| 99热全是精品| 亚洲精品视频女| 亚洲综合精品二区| 亚洲av二区三区四区| 成人影院久久| 久热这里只有精品99| 日本午夜av视频| 久久久久国产精品人妻一区二区| 伊人亚洲综合成人网| 亚洲成人手机| 看十八女毛片水多多多| 日本爱情动作片www.在线观看| 成人午夜精彩视频在线观看| 大码成人一级视频| av在线老鸭窝| 亚洲av男天堂| 国产深夜福利视频在线观看| 免费观看a级毛片全部| 午夜激情福利司机影院| 亚洲av欧美aⅴ国产| 婷婷色综合www| 岛国毛片在线播放| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜| 亚洲性久久影院| 亚洲欧洲日产国产| 夜夜爽夜夜爽视频| 777米奇影视久久| 高清毛片免费看| 黄片无遮挡物在线观看| 麻豆乱淫一区二区| 最新的欧美精品一区二区| 亚洲国产精品成人久久小说| 免费观看av网站的网址| 一本大道久久a久久精品| 国产黄片美女视频| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 精品少妇黑人巨大在线播放| 18禁在线播放成人免费| 亚洲国产精品999| 欧美国产精品一级二级三级 | 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图 | 国产欧美亚洲国产| av在线播放精品| 麻豆成人av视频| 国产亚洲最大av| 精品久久久噜噜| 女人精品久久久久毛片| 亚洲精品一区蜜桃| 久久久久久久久大av| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 国产一区二区三区av在线| 秋霞在线观看毛片| 国产亚洲5aaaaa淫片| 下体分泌物呈黄色| a级毛片在线看网站| 久久国内精品自在自线图片| 欧美xxⅹ黑人| 大香蕉97超碰在线| 亚洲第一区二区三区不卡| 午夜老司机福利剧场| 国产在线免费精品| 男男h啪啪无遮挡| 久久精品国产亚洲av涩爱| av国产精品久久久久影院| 国产成人精品一,二区| 九九久久精品国产亚洲av麻豆| 成人二区视频| 欧美日韩视频精品一区| a级毛色黄片| 男人舔奶头视频| 成年人午夜在线观看视频| 午夜福利在线观看免费完整高清在| 性色avwww在线观看| 夫妻性生交免费视频一级片| 精品卡一卡二卡四卡免费| 久久久久国产网址| 久久6这里有精品| 亚洲在久久综合| 国产高清国产精品国产三级| 亚洲精华国产精华液的使用体验| 18禁在线播放成人免费| 欧美人与善性xxx| 国产精品女同一区二区软件| 麻豆成人av视频| 国产精品女同一区二区软件| 不卡视频在线观看欧美| 久久国产亚洲av麻豆专区| 十八禁网站网址无遮挡 | 精品国产露脸久久av麻豆| 国产免费一区二区三区四区乱码| 插逼视频在线观看| 国内精品宾馆在线| 成人毛片a级毛片在线播放| 国产淫片久久久久久久久| 午夜福利在线观看免费完整高清在| 免费观看的影片在线观看| 亚洲成人av在线免费| 国产成人a∨麻豆精品| 性高湖久久久久久久久免费观看| 国产免费一区二区三区四区乱码| 国产有黄有色有爽视频| 女性被躁到高潮视频| 人妻夜夜爽99麻豆av| av不卡在线播放| 大话2 男鬼变身卡| 国产精品久久久久久精品电影小说| 制服丝袜香蕉在线| 国产成人aa在线观看| 一级,二级,三级黄色视频| 在线免费观看不下载黄p国产| 在线观看av片永久免费下载| a级毛色黄片| 日本与韩国留学比较| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 这个男人来自地球电影免费观看 | 国产伦在线观看视频一区| 偷拍熟女少妇极品色| 欧美人与善性xxx| 精品少妇久久久久久888优播| 欧美日本中文国产一区发布| 国产免费视频播放在线视频| 99精国产麻豆久久婷婷| 色婷婷久久久亚洲欧美| 亚洲精品亚洲一区二区| 亚洲av综合色区一区| 五月伊人婷婷丁香| 九九爱精品视频在线观看| 国产一区二区在线观看av| 99久久人妻综合| av免费在线看不卡| 日韩精品免费视频一区二区三区 | 日产精品乱码卡一卡2卡三| 亚洲精品第二区| 自拍偷自拍亚洲精品老妇| 亚洲精品中文字幕在线视频 | 国产亚洲一区二区精品| av福利片在线| 91成人精品电影| xxx大片免费视频| 精品一品国产午夜福利视频| 成人漫画全彩无遮挡| 一个人看视频在线观看www免费| 亚洲,一卡二卡三卡| 国产精品一区二区三区四区免费观看| 亚洲成人手机| 高清午夜精品一区二区三区| 国产精品一区www在线观看| 国产永久视频网站| 国产精品国产三级国产专区5o| 如日韩欧美国产精品一区二区三区 | 国模一区二区三区四区视频| 三级国产精品欧美在线观看| 最近的中文字幕免费完整| 日本与韩国留学比较| 国产精品蜜桃在线观看| 亚洲国产av新网站| 欧美精品高潮呻吟av久久| 国产男女内射视频| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频 | 亚洲国产精品999| 久久精品久久精品一区二区三区| 最近中文字幕2019免费版| 男人和女人高潮做爰伦理| 久久久亚洲精品成人影院| 99热全是精品| 久久精品久久久久久噜噜老黄| 精品人妻一区二区三区麻豆| 啦啦啦在线观看免费高清www| 少妇的逼水好多| 欧美性感艳星| 国产精品一区二区在线观看99| 我要看黄色一级片免费的| 伊人亚洲综合成人网| 国产精品一二三区在线看| 欧美bdsm另类| 观看免费一级毛片| 激情五月婷婷亚洲| 岛国毛片在线播放| 大香蕉97超碰在线| 亚洲真实伦在线观看| 亚洲av不卡在线观看| 日本vs欧美在线观看视频 | 免费大片18禁| 国产高清不卡午夜福利| 久久久久精品性色| 欧美日韩视频精品一区| 涩涩av久久男人的天堂| 免费av中文字幕在线| 内射极品少妇av片p| 一区二区三区免费毛片| 久久99一区二区三区| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 日韩伦理黄色片| 国产高清三级在线| 国产高清国产精品国产三级| 亚洲无线观看免费| 卡戴珊不雅视频在线播放| 肉色欧美久久久久久久蜜桃| 午夜激情福利司机影院| 少妇被粗大猛烈的视频| 免费黄频网站在线观看国产| 久久久精品94久久精品| 国产精品一区二区三区四区免费观看| 亚洲av免费高清在线观看| 2022亚洲国产成人精品| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃 | 亚洲欧美成人综合另类久久久| 老女人水多毛片| 97超视频在线观看视频| 少妇精品久久久久久久| 爱豆传媒免费全集在线观看| 亚洲欧美成人精品一区二区| 黑人猛操日本美女一级片| 欧美 日韩 精品 国产| 亚洲精品视频女| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 日本午夜av视频| 免费黄频网站在线观看国产| 国产精品一区二区在线不卡| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 老司机影院成人| 亚洲美女黄色视频免费看| 涩涩av久久男人的天堂| 噜噜噜噜噜久久久久久91| 看十八女毛片水多多多| 丝袜脚勾引网站| 精华霜和精华液先用哪个| 少妇精品久久久久久久| 久久综合国产亚洲精品| 高清午夜精品一区二区三区| 国产视频内射| 色婷婷av一区二区三区视频| 免费看不卡的av| 久久国产亚洲av麻豆专区| 国产成人精品无人区| 妹子高潮喷水视频| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看| 蜜桃在线观看..| 亚洲高清免费不卡视频| 男女边摸边吃奶| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 一边亲一边摸免费视频| 黄色配什么色好看| 曰老女人黄片| 观看av在线不卡| 国产免费又黄又爽又色| 久久99热这里只频精品6学生| 久久亚洲国产成人精品v| 卡戴珊不雅视频在线播放| 日韩欧美 国产精品| 国产精品蜜桃在线观看| 国产亚洲欧美精品永久| 伊人久久精品亚洲午夜| 五月天丁香电影| 一区在线观看完整版| 成人美女网站在线观看视频| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜| 国产熟女欧美一区二区| 久久精品国产亚洲网站| 精品久久久久久电影网| 在线播放无遮挡| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 日日啪夜夜撸| 丁香六月天网| 青青草视频在线视频观看| 日本免费在线观看一区| 国产精品久久久久久精品古装| 爱豆传媒免费全集在线观看| 亚洲在久久综合| 老司机亚洲免费影院| 精华霜和精华液先用哪个| 免费少妇av软件| 久久99热这里只频精品6学生| 亚洲欧美一区二区三区黑人 | 爱豆传媒免费全集在线观看| 久久久久久久久久成人| 在线 av 中文字幕| 精华霜和精华液先用哪个| 日韩电影二区| 热re99久久国产66热| 午夜日本视频在线| 中文在线观看免费www的网站| 99九九线精品视频在线观看视频| 欧美三级亚洲精品| 如何舔出高潮| 男女边吃奶边做爰视频| 老司机影院毛片| 三级国产精品片| 爱豆传媒免费全集在线观看| 亚洲欧美日韩东京热| 欧美日韩av久久| 亚洲怡红院男人天堂| 欧美老熟妇乱子伦牲交| av不卡在线播放| 美女主播在线视频| 一级毛片aaaaaa免费看小| 毛片一级片免费看久久久久| 一级,二级,三级黄色视频| 十八禁高潮呻吟视频 | 黄色日韩在线| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 爱豆传媒免费全集在线观看| 成年人免费黄色播放视频 | 精品熟女少妇av免费看| 婷婷色av中文字幕| 亚洲内射少妇av| 国产精品一区二区在线观看99| 青春草国产在线视频| 中国三级夫妇交换| 日韩,欧美,国产一区二区三区| 男人爽女人下面视频在线观看| 亚洲av成人精品一二三区| 亚洲人成网站在线观看播放| 亚洲欧美清纯卡通| 日韩中字成人| 人人妻人人看人人澡| 美女cb高潮喷水在线观看| 午夜av观看不卡| 国产欧美日韩精品一区二区| 能在线免费看毛片的网站| 自拍偷自拍亚洲精品老妇| 国产色婷婷99| 亚洲高清免费不卡视频| 街头女战士在线观看网站| 免费少妇av软件| 国产精品久久久久久av不卡| 在线观看免费日韩欧美大片 | 男女边摸边吃奶| 日本91视频免费播放| 国产av国产精品国产| 久久免费观看电影| 新久久久久国产一级毛片| 嫩草影院新地址| 美女大奶头黄色视频| 91成人精品电影| 久久6这里有精品| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 欧美97在线视频| 久久午夜福利片| 一区在线观看完整版| 欧美变态另类bdsm刘玥| 一本久久精品| 欧美bdsm另类| 国产伦理片在线播放av一区| 国产精品久久久久久精品电影小说| 久久久久久伊人网av| 久久久久国产网址|