利奈唑胺與帕羅西汀合用引起5-羥色胺綜合征1 例分析

黃雅菲，朱君榮，俞平

作者單位：1南京市溧水區(qū)人民醫(yī)院藥劑科，江蘇 南京211200；2南京市第一醫(yī)院藥學(xué)部，江蘇 南京210000

利奈唑胺是一種主要針對(duì)革蘭陽(yáng)性（G+）球菌的唑烷酮類(lèi)抗菌藥物，其本身是一種可逆、非選擇性的單胺氧化酶抑制劑（MAOI）。帕羅西汀為抗抑郁藥，為選擇性強(qiáng)效5-羥色胺（5-HT）再攝取抑制劑（SSRIs）。本研究通過(guò)1 例長(zhǎng)期口服帕羅西汀的焦慮癥病人，在患葡萄球菌性心內(nèi)膜炎后合用利奈唑胺，導(dǎo)致5-羥色胺綜合征的案例，分析兩藥合用導(dǎo)致5-羥色胺綜合征的原因及臨床藥師對(duì)該病人的治療建議和監(jiān)護(hù)要點(diǎn)，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 女，82 歲，因“尿頻尿急2月余”診斷“尿路感染”收入腎內(nèi)科。病人身高162 cm，體質(zhì)量60 kg，既往“高血壓病”病史20余年，最高達(dá)180/110 mmHg，平素規(guī)律口服苯磺酸氨氯地平片（絡(luò)活喜）每晨5 mg和拜阿司匹林腸溶片（拜阿司匹靈）每晚 100 mg，血壓控制尚可；“焦慮癥”病史 5年，平素規(guī)律口服鹽酸帕羅西汀（賽樂(lè)特）每晚20 mg和酒石酸唑吡坦片（思諾思）每晚10 mg。住院期間繼續(xù)上述藥物治療方案。入院診斷：尿路感染；高血壓病3級(jí)（很高危）；焦慮癥。

1.2 治療經(jīng)過(guò) 入院第1 天，體格檢查：體溫36.8 ℃、脈搏 81 次/分、呼吸 18 次/分、血壓 136/86 mmHg，查血、尿常規(guī)及尿培養(yǎng)未見(jiàn)異常，泌尿部彩超示雙腎、膀胱未見(jiàn)明顯異常。排除尿路感染，考慮焦慮癥引起的神經(jīng)性膀胱緊張。第4 天，病人體溫峰值38.1 ℃，急查血常規(guī)示白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）10.24×109/L、中性粒細(xì)胞比率（NEUT%）76.2%?？紤]存在感染。第5 天，予以病人頭孢唑肟抗感染治療。第9 天，病人體溫峰值38.5 ℃，癥狀未見(jiàn)好轉(zhuǎn)，以“急性發(fā)熱待查”轉(zhuǎn)入感染科。此時(shí)無(wú)咳嗽咳痰、胸悶氣喘，無(wú)腹痛腹瀉等癥狀。復(fù)查尿常規(guī)未見(jiàn)異常，查血常規(guī)示W(wǎng)BC 16.71×109/L、NEUT%77.2%，降鈣素原（PCT）13.2 ng/mL，提示存在細(xì)菌感染可能。立即留取血培養(yǎng)，然后予以哌拉西林他唑巴坦抗感染治療。第14 天，病人血培養(yǎng)示雙側(cè)“人葡萄球菌”，藥敏結(jié)果示青霉素、紅霉素、克林霉素“耐藥（R）”，其他均“敏感（S）”。復(fù)查血培養(yǎng)。第15天，病人述使用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉期間出現(xiàn)心慌氣短，考慮藥品不良反應(yīng)（ADR），予以停用，改用頭孢曲松他唑巴坦聯(lián)合阿米卡星。第17天，病人體溫峰值38.7 ℃；復(fù)查血常規(guī)示W(wǎng)BC 18.22×109/L、NETU 80.1%，PCT 20.5 ng/mL；同時(shí)雙側(cè)血培養(yǎng)結(jié)果再次提示“人葡萄球菌”，藥敏試驗(yàn)結(jié)果同前。第18 天，病人心超示主動(dòng)脈瓣贅生物，考慮人葡萄球菌菌血癥引起的感染性心內(nèi)膜炎。第22天，病人尿常規(guī)示尿蛋白弱陽(yáng)性，阿米卡星已使用1周，考慮該藥引起的腎損傷。停用阿米卡星，改用利福平膠囊。第23天，復(fù)查心超示主動(dòng)脈瓣贅生物增大。第25 天，病人述消化道不適，復(fù)查尿常規(guī)示尿蛋白++，潛血弱陽(yáng)性，亞硝酸鹽陽(yáng)性。考慮服用利福平后出現(xiàn)消化道反應(yīng)。停用利福平，改用利奈唑胺每12 小時(shí)600 mg靜脈滴注抗感染治療。第27天，病人于凌晨3點(diǎn)突然出現(xiàn)精神異常，反復(fù)陳述“怎么墻壁爬滿甲蟲(chóng)，飛到我身上來(lái)了，有人要害我等”，醫(yī)護(hù)人員靠近時(shí)表現(xiàn)出明顯的恐懼及焦慮不安，測(cè)體溫39.5 ℃，伴有眼球及雙上肢間歇性震顫，血壓突然急劇升高，最高至220/100 mmHg，遂轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）。立即調(diào)整降壓方案，加用尼卡地平30～300μg/min 和硝酸甘油50～400 μg/min 持續(xù)微泵靜脈推注降壓，用藥后血壓降至151/89 mmHg。查生化示肝腎功能及電解質(zhì)水平均無(wú)明顯異常。入室后醫(yī)生邀請(qǐng)臨床藥師會(huì)診，參與治療方案的制定。臨床藥師通過(guò)查閱用藥、詢問(wèn)病史，考慮病人突發(fā)精神異常、血壓飆升等癥狀為帕羅西汀和利奈唑胺發(fā)生藥物相互作用導(dǎo)致的5-羥色胺綜合征，建議立即停用利奈唑胺和鹽酸帕羅西汀，加服地西泮片5 mg，每天2 次，醫(yī)生采納建議。第28 天，病人神志恢復(fù)正常，在尼卡地平和硝酸甘油的作用下血壓維持在150/90 mmHg左右。遂根據(jù)血壓控制情況動(dòng)態(tài)調(diào)整兩藥劑量。第29天，病人血壓維持在140/90 mmHg左右，與平素相當(dāng)；查腎功能示肌酐清除率（Clcr）72.64 mL/min。停用硝酸甘油，在臨床藥師建議下加用萬(wàn)古霉素每12 小時(shí)1 g 靜脈滴注抗感染治療，使用期間密切監(jiān)護(hù)腎功能。第32天，病人血壓未有明顯波動(dòng)，萬(wàn)古霉素血藥谷濃度17.32 ng/L，血培養(yǎng)結(jié)果轉(zhuǎn)陰。停用尼卡地平。第39天，復(fù)查心超示主動(dòng)脈瓣贅生物較前減??；萬(wàn)古霉素使用期間，嚴(yán)密監(jiān)護(hù)腎功能，未出現(xiàn)腎功能損傷。

2 討論

2.1 5-羥色胺綜合征定義 5-HT 是一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)，參與睡眠、情感活動(dòng)、攝食、體溫、偏頭痛、嘔吐、性活動(dòng)等生理活動(dòng)的調(diào)節(jié)。5-羥色胺綜合征是一種由于藥物及其相互作用產(chǎn)生的中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞突觸間隙5-HT 遞質(zhì)濃度過(guò)多所致的藥物不良反應(yīng)綜合征［1-2］。

2.2 5-羥色胺綜合征的臨床表現(xiàn)與診斷 5-羥色胺綜合征的臨床表現(xiàn)不典型，通常為精神狀態(tài)的改變、自主神經(jīng)功能亢進(jìn)、神經(jīng)肌肉異常等單發(fā)或并發(fā)，且診斷無(wú)明確的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，需詳細(xì)了解病人病史、用藥史，排除可能誘發(fā)類(lèi)似癥狀的其他疾病，結(jié)合臨床表現(xiàn)進(jìn)行綜合診斷［3-4］。

5-羥色胺綜合征的主要鑒別診斷包括惡性綜合征、惡性高熱、神經(jīng)毒性、酒精或藥物（苯二氮類(lèi)）戒斷等其它藥物毒性，甲狀腺疾?。稍诓糠植∪酥袑?dǎo)致類(lèi)似癥狀），原發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙（帕金森?。?，中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）感染，維生素B12缺乏，電解質(zhì)紊亂等［5-7］。臨床藥師在參與診治后，對(duì)病人進(jìn)行用藥醫(yī)囑重整，除哌拉西林他唑巴坦外，未發(fā)現(xiàn)上述可疑藥物使用史。已知β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物可與中樞抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸（GABA）結(jié)合，導(dǎo)致CNS異常興奮，表現(xiàn)出精神狀態(tài)改變、行為異常、癲癇發(fā)作、肌陣攣性抽搐或震顫等非特異性癥狀，這些在終末期腎病或既往CNS疾病的病人中更為常見(jiàn)。該病人腎功能正常，無(wú)中樞神經(jīng)系統(tǒng)基礎(chǔ)疾病。且哌拉西林血漿半衰期為1～1.5 h（t1/2），經(jīng)過(guò)5 個(gè)t1/2藥物可基本從體內(nèi)清除，而該病人癥狀出現(xiàn)在哌拉西林他唑巴坦停用12 d后，給藥與癥狀出現(xiàn)無(wú)時(shí)間關(guān)聯(lián)性。此外，病人出現(xiàn)高熱和血壓異常升高，這用該藥已知ADR 不能解釋。因此，基本可排除其他藥物毒性反應(yīng)。病人無(wú)甲狀腺基礎(chǔ)疾病，住院期間電解質(zhì)水平未見(jiàn)異常，且癥狀持續(xù)時(shí)間短，與原發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、維生素B12缺乏臨床表現(xiàn)不符，基本可排除上述疾病。

5-羥色胺綜合征根據(jù)臨床癥狀分為輕、中、重度。輕度出現(xiàn)心動(dòng)過(guò)速，可發(fā)生自主神經(jīng)功能亢進(jìn)表現(xiàn)如出汗、顫抖、瞳孔變大等，還可出現(xiàn)間歇性震顫、肌陣攣及腱反射亢進(jìn)等，一般無(wú)發(fā)熱。中度除上述外、還可出現(xiàn)高血壓、高熱（＞38.5 ℃），腸鳴音亢進(jìn)等，神經(jīng)系統(tǒng)檢查可發(fā)現(xiàn)病人下肢肌陣攣和腱反射亢進(jìn)較上肢明顯及多數(shù)眼球水平震顫，精神狀態(tài)也有相應(yīng)改變，如對(duì)外周環(huán)境高度敏感警覺(jué)。重度可發(fā)生嚴(yán)重高血壓及心動(dòng)過(guò)速，高熱（體溫可＞41 ℃），通?？芍峦蝗恍菘?，激越型譫妄，肌強(qiáng)直，癲癇發(fā)作等。輔助檢查可見(jiàn)轉(zhuǎn)氨酶和肌酐升高、代謝性酸中毒、彌漫性血管內(nèi)凝血、橫紋肌溶解、腎衰竭等，病人激惹性較高，病死率極高［8-11］。Dunkley等［12］曾提出診斷標(biāo)準(zhǔn)：5 周內(nèi)服用過(guò) 5-HT 能藥物；出現(xiàn)以下任何一條癥狀：（1）震顫、反射亢進(jìn)；（2）自發(fā)陣攣；（3）肌肉僵直、體溫＞38 ℃、眼球震顫或誘導(dǎo)陣攣；（4）眼球震顫、易激惹、多汗；（5）陣攣，易激惹或出汗。該病人焦慮癥病史5年，長(zhǎng)期規(guī)律服用帕羅西汀，為發(fā)生5-羥色胺綜合征高危人群。在考慮人葡萄球菌心內(nèi)膜炎后，先后予以利福平和利奈唑胺抗感染治療。帕羅西汀與利奈唑胺均為5-HT 能藥物，聯(lián)用明顯增加5-羥色胺綜合征發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。給予利奈唑胺后約12 h，病人出現(xiàn)了幻覺(jué)、被害妄想、對(duì)周?chē)h(huán)境及人員表現(xiàn)出明顯的恐懼及焦慮不安。測(cè)體溫39.5 ℃，伴有眼球及雙上肢間歇性震顫，血壓突然急劇升高至220/100 mmHg。綜合病人用藥史、癥狀、體征，及三者發(fā)生的時(shí)間順序，符合5-羥色胺綜合征臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。

2.3 病人利奈唑胺與帕羅西汀合用引起5-羥色胺綜合征的原因分析 5-羥色胺綜合征的發(fā)生，一般與藥物本身的藥理作用特點(diǎn)及其相互作用等有關(guān)，包括MAOI、三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥、SSRIs、阿片類(lèi)止痛藥、抗生素、減肥藥、抗嘔吐藥、治療偏頭痛的藥物等，特別是聯(lián)合用藥［13-14］。

帕羅西汀為選擇性強(qiáng)效的SSRIs，阻斷5-HT 的攝取，使體內(nèi)5-HT增加。該病人有帕羅西汀長(zhǎng)期用藥史，本次入院后仍持續(xù)服藥。在心超及血培養(yǎng)提示人葡萄球菌性心內(nèi)膜炎后，加用利福平抗感染治療。利福平為細(xì)胞色素P450誘導(dǎo)劑，可誘導(dǎo)帕羅西汀經(jīng)肝藥酶CYP2D6的代謝［15］。帕羅西汀代謝物活性不足母藥的1/50，利福平使其代謝增加，作用減弱。病人在服用利福平2 d后，出現(xiàn)胃腸道不適，予以停用，這使得肝藥酶誘導(dǎo)作用逐漸消失，帕羅西汀代謝減少，濃度增加。同時(shí)加用利奈唑胺抗感染治療。利奈唑胺屬唑烷酮類(lèi)抗菌藥物，抗菌譜主要為G+球菌，適用于嚴(yán)重的G+菌感染，包括耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌（MRSA）、耐甲氧西林的凝固酶陰性葡萄球菌（MRCNS）、耐萬(wàn)古霉素的腸球菌（VRE）等多重耐藥菌感染。但其本身是一種可逆的，非選擇性的MAOI，抑制單胺氧化酶活性，給藥后可使單胺氧化酶的底物——內(nèi)源性升壓物質(zhì)擬交感胺類(lèi)如去甲腎上腺素（NA）、5-HT 和多巴胺（DA）破壞減少，具有誘發(fā)5-羥色胺綜合征的潛在風(fēng)險(xiǎn)，但其單用或過(guò)量引起該ADR 較為少見(jiàn)［16-17］。當(dāng)高濃度的帕羅西汀與利奈唑胺共同作用時(shí)，藥理作用疊加，使中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞突觸間隙5-HT濃度過(guò)多，從而導(dǎo)致該ADR的發(fā)生。

2.4 臨床藥師針對(duì)該病人5-羥色胺綜合征的治療建議及分析 5-羥色胺綜合征的處理通常根據(jù)嚴(yán)重程度的不同而異，同時(shí)也應(yīng)根據(jù)情況予以對(duì)癥及支持治療。輕度病人在停用影響5-HT 的藥物后癥狀會(huì)在24～72 h 消失，無(wú)需特殊治療。對(duì)有激動(dòng)不安、譫妄等癥狀的病人可用苯二氮類(lèi)治療。中度病人應(yīng)積極對(duì)癥支持治療。體溫過(guò)高者，應(yīng)予物理降溫，因其高熱主要由下丘腦體溫中樞調(diào)節(jié)失常導(dǎo)致，故予解熱鎮(zhèn)痛藥無(wú)效。對(duì)于發(fā)生血壓升高病人，可用降壓藥物對(duì)癥治療。苯二氮類(lèi)藥物可緩解中度病人腎上腺素能亢進(jìn)的一些表現(xiàn)。重度病人除進(jìn)行上述治療外，還需進(jìn)行支持治療。體溫超過(guò)41 ℃時(shí)，應(yīng)立即氣管插管輔助通氣，予鎮(zhèn)靜藥、非去極化肌松藥如維庫(kù)溴銨，應(yīng)避免應(yīng)用去極化肌松藥如琥珀酰膽堿，其可致橫紋肌溶解而出現(xiàn)高鉀血癥，使心律失常風(fēng)險(xiǎn)增加［10，18-19］。

該病人臨床表現(xiàn)符合中、重度，依據(jù)上述處理原則，臨床藥師建議立即停用利奈唑胺和鹽酸帕羅西汀，口服地西泮片5 mg，每天2 次，繼續(xù)尼卡地平聯(lián)合硝酸甘油控制血壓，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血壓變化情況，在血壓維持平穩(wěn)的情況下逐漸減少靜脈降壓藥劑量直至停藥。同時(shí)查腎功能，為選擇合適的抗感染治療方案提供依據(jù)。由于地西泮本身具有抗焦慮作用，在鹽酸帕羅西汀停藥期間暫不考慮加用其他抗焦慮治療，建議關(guān)注病人精神及情緒變化，加強(qiáng)看護(hù)。臨床醫(yī)生接納意見(jiàn)。

2.5 藥物治療監(jiān)護(hù) 入院28 d，病人偶有幻覺(jué)、煩躁不安較前減輕，未出現(xiàn)震顫；腸鳴音6～8 次，在尼卡地平和硝酸甘油的作用下血壓維持在150/90 mmHg左右。遂先后減少硝酸甘油和尼卡地平注射液用量，血壓未有明顯波動(dòng)。第29 天病人神志清楚，未出現(xiàn)幻覺(jué)、譫妄，未有明顯煩躁不安，正常交流無(wú)障礙；腸鳴音6～8 次；逐漸停用硝酸甘油，血壓在尼卡地平的作用下維持在140/90 mmHg，與平素血壓相當(dāng)，依據(jù)血壓變化繼續(xù)減少尼卡地平用量至間斷停藥。入院32 d，病人神清，精神可，可正常交流；停用尼卡地平，停藥后病人血壓維持在140/90 mmHg。5-羥色胺綜合征基本得以糾正。

3 總結(jié)

本研究病人合用SSRIs 類(lèi)藥物帕羅西汀與MAOI 類(lèi)藥物利奈唑胺導(dǎo)致5-羥色胺綜合征，在臨床藥師建議下，停用帕羅西汀和利奈唑胺，同時(shí)予以相應(yīng)對(duì)癥處理后得以糾正。對(duì)于長(zhǎng)期服用SSRIs類(lèi)藥物或近期有該類(lèi)藥物使用史的病人，中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞突觸間隙5-HT濃度較高，通常在給予利奈唑胺抗感染治療前2周停用SSRIs類(lèi)藥物（氟西汀5周）可能較為安全［5］，但這并不能作為防范5-羥色胺綜合征的措施，且大多數(shù)抗感染治療均需及時(shí)進(jìn)行，等待停藥并不可行。所以，臨床醫(yī)生應(yīng)詳細(xì)了解病人既往病史及用藥史，基于風(fēng)險(xiǎn)/獲益評(píng)估制定合理的藥物治療方案。熟知5-羥色胺綜合征發(fā)病癥狀及體征，在藥物治療時(shí)，警惕潛在的ADR，嚴(yán)密監(jiān)護(hù)相關(guān)生命體征及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。臨床藥師在病人用藥醫(yī)囑執(zhí)行前或參與藥物治療方案制定時(shí)，應(yīng)對(duì)病人進(jìn)行藥學(xué)問(wèn)診，分析治療藥物的適應(yīng)證、禁忌證及與既往用藥的相互作用等，識(shí)別潛在ADR，及時(shí)干預(yù)，并提醒臨床醫(yī)生對(duì)于該類(lèi)病人，藥物治療方案中不宜聯(lián)用MAOI、三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥、SSRIs、阿片類(lèi)止痛藥等。對(duì)存在潛在ADR 風(fēng)險(xiǎn)的病人進(jìn)行重點(diǎn)藥學(xué)監(jiān)護(hù)，盡可能降低其發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。正確識(shí)別ADR，為臨床醫(yī)生提出處理ADR 的建議，減少ADR對(duì)病人的危害。