肺癌精準(zhǔn)醫(yī)療靶點(diǎn)篩查的現(xiàn)狀與趨勢△

沙婭·瑪哈提，迪娜·艾尼瓦爾，肖蕾，包永星，伊利亞爾·夏合丁

新疆醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，烏魯木齊 830011

肺癌是全球常見的惡性腫瘤，2018年全球腫瘤統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，全球新增惡性腫瘤約1819萬例，病死960萬例，其中肺癌發(fā)病率為11.6%，病死率為18.4%，均居于首位[1]。80%的肺癌患者的5年生存率僅為14%，雖然肺癌綜合診療模式在一定范圍內(nèi)提高了整體診療水準(zhǔn)，但其療效仍不盡如人意[2]。肺癌細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移的生物學(xué)特性意味著外科局部手術(shù)治療、放射治療和全身化療對腫瘤細(xì)胞的無選擇性，在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也可殺傷人體正常細(xì)胞。因此，突破傳統(tǒng)治療模式，探索更為精準(zhǔn)的個(gè)體化治療方案，進(jìn)一步提高肺癌診療水準(zhǔn)成為必然趨勢。

隨著對肺癌全基因組的不斷了解，多個(gè)可用于治療的特異性靶位點(diǎn)相繼問世，如表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）、間變性淋巴瘤激酶（anaplasticlymphoma kinase，ALK），ROS1，c-met等驅(qū)動(dòng)基因，且有多種靶向治療藥物已被批準(zhǔn)用于臨床或正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，肺癌的診療已經(jīng)進(jìn)入精準(zhǔn)時(shí)代[3]。本文對肺癌的精準(zhǔn)醫(yī)療模式進(jìn)行總結(jié)，并對未來可能的治療方向提出設(shè)想，進(jìn)一步探討該領(lǐng)域可能的發(fā)展方向。

1 肺癌精準(zhǔn)醫(yī)療的靶點(diǎn)

EGFR通路抑制劑為肺癌精準(zhǔn)醫(yī)療開辟了新道路，是首個(gè)被發(fā)現(xiàn)的肺癌驅(qū)動(dòng)基因，約85%的EGFR突變位點(diǎn)位于開放閱讀框第21號外顯子的L588R位點(diǎn)及第19號外顯子的E746_A750位點(diǎn)，亞裔晚期肺腺癌患者中EGFR突變率較高，可達(dá)54%，而于非亞裔地區(qū)僅17%的患者存在EGFR突變[4]。IPASS研究結(jié)果顯示，吉非替尼一線治療EGFR突變肺癌患者的無進(jìn)展生存期（progressionfree survival，PFS）明顯長于化療組患者，PFS可延長7～13個(gè)月[5]，該結(jié)論在后續(xù)大量臨床研究均得到驗(yàn)證，因此，指南明確推薦表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）可作為EGFR突變的晚期肺腺癌患者的首選治療方案。目前，耐藥一直是靶向治療的瓶頸，一線EGFR-TKI治療一般于1年內(nèi)發(fā)生耐藥，其中40%～60%患者由T790M外顯子突變導(dǎo)致。奧希替尼為耐藥肺癌患者帶來了新希望，Sheng等[6]比較奧希替尼和含鉑兩藥方案治療EGFRT790M突變陽性的非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSLCL）患者的療效及安全性，結(jié)果顯示奧希替尼組患者的客觀緩解率和PFS均明顯優(yōu)于傳統(tǒng)化療組患者。FLAURA研究結(jié)果顯示，奧希替尼一線治療EGFR突變陽性NSCLC患者的PFS明顯長于一代EGFR-TKI藥物，使之成為一線治療EGFR19Del/21 L858R突變陽性患者的首選藥物[7]。同時(shí)，ARCHER-1050試驗(yàn)結(jié)果顯示，與吉非替尼組患者比較，達(dá)克替尼組患者的PFS延長了5.5個(gè)月，使二代EGFR-TKI藥物達(dá)克替尼成為一線治療EGFR19Del/21 L858R突變的另一可選藥物[8]。相關(guān)研究顯示，與一代EGFR-TKI及化療比較，奧希替尼可更好的穿透血腦屏障，從而更好的控制腦轉(zhuǎn)移灶[9]。

奧希替尼耐藥后應(yīng)怎樣調(diào)整后續(xù)方案呢？奧希替尼耐藥發(fā)生與競爭性耐藥性機(jī)制與旁路活化途徑相關(guān)，T790M缺失、人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）、c-met擴(kuò)增及 C797S、L798I、L792、L718、鼠類肉瘤病毒癌基因同源物B1（v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog，BRAF）Ⅴ600E位點(diǎn)突變等均可引起耐藥[10]。Niederst和Engelman[11]相關(guān)研究顯示，若C797S突變與T790M突變處于不同的等位基因，聯(lián)合使用一代及三代EGFR-TKI可取的良好的臨床獲益，若兩者處于相同的等位基因，則無療效獲益。新研發(fā)的第四代EGFR-TKI藥物——EAl045，是一種EGFR變構(gòu)抑制劑，在一項(xiàng)小鼠模型實(shí)驗(yàn)中，聯(lián)合使用EAl045和西妥昔單抗，可使L858R、T790M及C797S位點(diǎn)突變陽性的小鼠體內(nèi)腫塊明顯縮小[12]，此結(jié)果為后續(xù)治療提供了新的思路。研究顯示，因c-met擴(kuò)增所致的奧希替尼耐藥患者約占30%，后續(xù)使用克唑替尼聯(lián)合EGFR-TKI獲得了良好的臨床獲益[13]。近年來，靶向藥物用于術(shù)后輔助治療再度掀起熱潮，SELECT研究及ADJUⅤANT研究將靶向藥物作為EGFR突變的可切除肺癌患者的術(shù)后輔助治療方案，結(jié)果顯示，術(shù)后輔助靶向治療患者的無復(fù)發(fā)生存期明顯長于標(biāo)準(zhǔn)化療組患者[14]，但尚未得到這兩項(xiàng)研究的總生存期（overall survival，OS），若OS也可獲益，則可進(jìn)一步推動(dòng)靶向術(shù)后輔助治療的方向發(fā)展。

ALK突變通常與EGFR基因相斥，極少雙驅(qū)動(dòng)基因共存。2017年，歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（European Society for Medical Oncology，ESMO）公布的研究對比了克唑替尼與培美曲塞治療肺癌的臨床療效，價(jià)格顯示，靶向治療可明顯提高患者疾病緩解率，治療開始時(shí)使用克唑替尼可使客觀緩解率高達(dá)74%，即使在一線化療治療失敗后，克唑替尼的客觀緩解率也超過60%，PFS達(dá)7～9個(gè)月[15]。表明在肺癌治療過程中，明確驅(qū)動(dòng)基因，針對驅(qū)動(dòng)基因使用靶向藥物是肺癌治療的必選方向。朱禮陽和于忠和[16]研究顯示，二代ALK-TKI藥物艾樂替尼一線治療NSCLC患者的PFS達(dá)25個(gè)月（比克唑替尼延長近一倍），緩解率為76%，表明艾樂替尼用于晚期ALK突變陽性的NSCLC明顯優(yōu)于克唑替尼，且艾樂替尼具有絕對的中樞控制優(yōu)勢，接受克唑替尼治療的患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移后可直接應(yīng)用艾樂替尼治療。相關(guān)研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，第三代ALKTKI藥物——?jiǎng)诶婺?，作為一線及二線藥物治療ALK突變陽性的NSCLC患者的客觀緩解率分別高達(dá)90%和69%，對使用多種TKI聯(lián)合化療的后線治療，其客觀緩解率依舊可達(dá)39%[17]，表明勞拉替尼可以作為ALK耐藥患者的最終選擇。

ROS1融合基因最初在多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中以FIG-ROS1易位的形式被發(fā)現(xiàn)，隨后發(fā)現(xiàn)其在膽管細(xì)胞癌、卵巢癌、胃癌及肺癌中均有表達(dá)[18]。研究發(fā)現(xiàn)，SLX34A2-ROS1、CD74-ROS1、TPM3-ROS1、SDC4-ROS1、EZR-ROS1、LRIG3-ROS1、FIG-ROS1、KDELR2-ROS1及CDCD6-ROS1等9種ROS1不同形式的融合基因在肺癌的增殖轉(zhuǎn)移中有重要作用，其中CD74-ROS1最為常見[19]。雖然ROS1融合基因在肺癌中的檢出率極低，但在EGFR及ALK表達(dá)陰性的肺腺癌患者中，其檢出率可達(dá)11%[20]。美國綜合腫瘤網(wǎng)絡(luò)中心（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）提示，對于ROS1融合基因突變陽性患者可用克唑替尼治療，然而相關(guān)報(bào)道提示，使用克唑替尼的NSCLC患者短期內(nèi)可出現(xiàn)疾病進(jìn)展，經(jīng)對比后發(fā)現(xiàn)ROS1互補(bǔ)DNA（complementary DNA，cDNA）中第6094核苷酸發(fā)生突變，此時(shí)使用色瑞替尼仍可對發(fā)生突變的ROS1陽性肺癌患者有較好的治療效果，表明色瑞替尼可能會更好的與ROS1作用靶點(diǎn)相結(jié)合，阻斷ALK通路活性[21-23]。

Kirsten鼠肉瘤病毒癌基因（Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog，KRAS）基因是大鼠肉瘤癌基因（rat sarcoma oncogene，RAS）家族成員，在肺腺癌患者中突變率高達(dá)20%～25%，在肺鱗狀細(xì)胞癌中的突變率約為4%，其發(fā)生突變的位點(diǎn)多變，靶向藥物研發(fā)存在困難[24]。KRAS基因突變表明較差的化療及放療效果，且患者的生存期更短。由于藥物研發(fā)困難，因此，KRAS的下游基因BRAF成為研究熱點(diǎn)。BRAF基因是絲裂原激活蛋白激酶（mitogen activation protein kinase，MAPK）信號通路關(guān)鍵分子，屬于KRAS下游基因，可調(diào)控腫瘤細(xì)胞的生長與凋亡。在肺腺癌患者中BRAF的突變率約為1%～3%，且女性吸煙者最為明顯，通常與KRAS、EGFR互斥[25]。目前，索拉非尼是第一代BRAF基因抑制劑，但臨床實(shí)驗(yàn)表明單藥治療效果有限。近期關(guān)于曲美替尼治療BRAF的臨床實(shí)驗(yàn)正在進(jìn)行中，效果仍需不斷觀察。

2 肺癌精準(zhǔn)醫(yī)療的現(xiàn)狀

在肺癌的精準(zhǔn)醫(yī)療中，分子診斷先行，EGFR、ALK均已被國際指南列入必須檢測的項(xiàng)目，同時(shí)近年來新的熱點(diǎn)分子程序性死亡受體1（programmed cell death1，PDCD1，也稱 PD-1）、程序性死亡受體配 體 1（programmed celldeath 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）成為新的抗腫瘤活性焦點(diǎn)分子，再度掀起抗腫瘤治療的革命。PD-1表達(dá)于成熟T細(xì)胞膜，與腫瘤細(xì)胞的PD-L1結(jié)合，具有抑制T細(xì)胞活性，降低T細(xì)胞抗腫瘤作用。PD-1/PD-L1抑制劑即通過阻止PD-1與PD-L1的結(jié)合，解除T細(xì)胞受抑制狀態(tài)，從而恢復(fù)T細(xì)胞活性，殺滅腫瘤細(xì)胞[26]。數(shù)據(jù)顯示，NSCLC患者中PD-L1陽性表達(dá)率高達(dá)66%[27]。研究顯示，派姆單抗（PD-1單抗）聯(lián)合化療（聯(lián)合組）一線治療肺癌患者的ORR高達(dá)47.6%，高于單純化療患者的ORR為18.9%，聯(lián)合組患者的中位PFS也延長了近1倍，因此，派姆單抗聯(lián)合培美曲賽一線治療非鱗狀NSCLC患者（EGFR及ALK陰性），且無需考慮PD-L1表達(dá)情況，此研究成功打響了免疫與化療聯(lián)合治療肺癌的第一槍[28]。隨后KEYNOTE024及CHECKMATE026的研究結(jié)果均表明，PD-1陽性表達(dá)率高的患者的腫瘤緩解率高[29]。近年來，放療聯(lián)合免疫治療備受矚目，放療可使腫瘤細(xì)胞的PD-L1及T細(xì)胞的PD-1表達(dá)上調(diào)，PACIFIC研究結(jié)果顯示，同步放化療后聯(lián)合德瓦魯單抗（PD-L1抑制劑）維持治療局部晚期（Ⅲ期）NSCLC患者接受組患者的PFS為17.2個(gè)月，明顯長于不聯(lián)合免疫治療組患者的5.6個(gè)月），該研究將繼續(xù)報(bào)告第2個(gè)主要終點(diǎn)OS的結(jié)果，表明接受放化療聯(lián)合免疫治療的Ⅲ期肺癌患者臨床獲益明顯[30]。目前關(guān)于PD-1/PD-L1檢查點(diǎn)抑制劑的應(yīng)用效果多基于臨床實(shí)驗(yàn)，大規(guī)模、多中心的臨床實(shí)驗(yàn)正在進(jìn)行中[31]。

其他免疫治療方案，如細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T lymphocyte associated antigen 4，CTLA-4），主要作用于T細(xì)胞活化早期，與抗CTLA-4結(jié)合后，可抑制其介導(dǎo)的免疫抑制，使T細(xì)胞持續(xù)活化，從而發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)，CTLA-4抑制劑是最早的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，應(yīng)用于臨床中具有代表性的藥物為伊匹單抗及曲美力單抗[32]。細(xì)胞因子治療也是免疫治療的一種，目前白細(xì)胞介素-2（interleukin-2，IL-2）活化T細(xì)胞殺傷腫瘤的研究正處于Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)中，更多更深入的有關(guān)細(xì)胞因子的治療將進(jìn)一步推進(jìn)此領(lǐng)域的發(fā)展。

3 創(chuàng)新研究引領(lǐng)肺癌未來治療方向

從精準(zhǔn)醫(yī)療的提出至今，中國和許多其他國家一樣，逐漸在臨床研究和藥物研發(fā)方面取得了重大進(jìn)展，且中國的研究也為全球精準(zhǔn)醫(yī)療的持續(xù)發(fā)展做出了重要貢獻(xiàn)，根據(jù)亞洲人種的特殊性進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，填補(bǔ)了人種空白，合成新的具有良好相關(guān)的靶向制劑，并將其應(yīng)用于臨床。

在免疫治療方面，目前正在開展的多中心、國際的PD-1/PD-L1抑制劑研究，研究表明，多西他賽二線治療已經(jīng)被PD-1單抗超越，免疫治療的出現(xiàn)與逐漸發(fā)展，也為腫瘤患者帶來了更多選擇[33]。免疫單藥治療、免疫治療聯(lián)合放化療、免疫治療聯(lián)合抗血管生成靶向藥物等均獲得了滿意的臨床獲益，但免疫治療仍有許多關(guān)鍵點(diǎn)需要攻克，如免疫治療聯(lián)合化療是否需要進(jìn)行人群選擇，二者聯(lián)合時(shí)如何選擇化療及免疫藥物，分子標(biāo)志物表達(dá)于腫瘤細(xì)胞膜還是淋巴細(xì)胞膜，PD-1與抗血管生成藥物相互結(jié)合提高臨床療效尚缺乏大量臨床數(shù)據(jù)驗(yàn)證等。此外，腫瘤細(xì)胞膜上的分子靶點(diǎn)很多，仍需要更多的靶向藥物研發(fā)。

對于沒有驅(qū)動(dòng)基因表達(dá)的肺癌患者，目前仍主要以化療作為主要的治療方法，更為有效的治療方法仍需不斷探索。抗血管生成藥物是目前用于沒有驅(qū)動(dòng)基因突變的NSCLC的主要治療方式，既往臨床研究已經(jīng)證實(shí)了貝伐珠單抗聯(lián)合鉑類一線治療NSCLC的療效。一項(xiàng)EGFR-TKI聯(lián)合貝伐珠單抗治療EGFR突變肺癌患者的臨床研究結(jié)果顯示，其PFS得到延長，但尚未得到總生存期獲益的相關(guān)證據(jù)[34]。抗血管生成藥物與化療藥物不同，無明顯的治療周期上限，可反復(fù)使用，且三四線藥物治療后仍需要抗血管生成。目前，國內(nèi)一項(xiàng)阿帕替尼治療EGFR陰性的NSCLC患者的Ⅲ期臨床研究始于2015年，有望在短期內(nèi)得到回饋[35]。

4 小結(jié)與展望

肺癌是首先應(yīng)用精準(zhǔn)醫(yī)療的腫瘤之一，肺癌的發(fā)生發(fā)展機(jī)制更為復(fù)雜，其精準(zhǔn)醫(yī)療可用于更多的腫瘤，以點(diǎn)及面，在臨床實(shí)踐和不斷探索研究種將靶點(diǎn)更加細(xì)化，探尋腫瘤發(fā)生、發(fā)展及耐藥機(jī)制，將研究與治療相結(jié)合，相信精準(zhǔn)理念指導(dǎo)下靶向治療可為腫瘤治療帶來新的福音。