影像組學(xué)在食管癌診治中的應(yīng)用進(jìn)展

韓慧福，王鑄

國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院影像診斷科，北京 100021

食管癌是常見的胃腸道惡性腫瘤，發(fā)病率居全球第8位[1]。約80%的病例發(fā)生在欠發(fā)達(dá)地區(qū)，在東亞和東非的發(fā)病率最高[2]。中國是東亞地區(qū)最大的國家，食管癌的發(fā)病率每年都很高。2012年，中國約有286 700例食管癌新發(fā)病例，發(fā)病率高達(dá)211.7‰[3]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，食管癌患者的5年生存率為30%～45%，手術(shù)后胃腸功能障礙的比例高達(dá)50%，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和遠(yuǎn)期生存[4]。目前，在臨床上，早期食管癌可采用根治性切除術(shù)，但由于篩查機(jī)制不完善，缺乏早期診斷的敏感指標(biāo)，絕大多數(shù)患者于確診時(shí)就已處于中晚期，因此錯(cuò)過了最佳根治性手術(shù)時(shí)機(jī)。惡性程度高、早期診斷困難是食管癌患者預(yù)后差的主要原因[5]，因此，早期診斷、準(zhǔn)確的術(shù)前分期、術(shù)后及時(shí)評(píng)估療效對(duì)調(diào)整和制訂個(gè)體化治療方案極其重要。個(gè)體基因、生理環(huán)境、生存環(huán)境等復(fù)雜因素均可以對(duì)腫瘤的生長方式、病理特征和進(jìn)展方向產(chǎn)生不同程度的影響[6-7]。然而，目前，評(píng)估食管癌的分期和放化療的療效多采用X線鋇餐造影、食管鏡檢查、計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、正電子發(fā)射斷層掃描-計(jì)算機(jī)斷層掃描（positron emission tomography-computed tomography，PET-CT）及超聲內(nèi)鏡（endoscopic ultrasonography，EUS）等檢查方法。上述方法主要對(duì)食管癌的腫瘤大小及形態(tài)變化進(jìn)行描述。雖然其各有優(yōu)勢和補(bǔ)充，但仍需對(duì)醫(yī)學(xué)影像學(xué)特征進(jìn)行客觀定量分析，以進(jìn)一步反映腫瘤的性質(zhì)和深層次的內(nèi)在特征。對(duì)于這一理論，影像組學(xué)這一研究方法的應(yīng)用顯得尤為重要，其是將CT、MRI、PET-CT等醫(yī)學(xué)圖像技術(shù)相結(jié)合，從中提取和分析大量高水平的定量圖像特征，從而對(duì)腫瘤進(jìn)行量化和個(gè)性化的治療[8]，亦為食管癌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的臨床應(yīng)用提供了一種更安全、更準(zhǔn)確、更高效的方法。本文就近年來食管癌影像組學(xué)臨床方面的應(yīng)用及進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 影像組學(xué)闡述

1.1 基本概念

2012年，Lambin等[9]首先提出了宏觀成像性能是腫瘤微環(huán)境變化的假設(shè)，并由此提出了影像組學(xué)的概念。影像組學(xué)是一種定量的醫(yī)學(xué)圖像分析方法，它使用圖像特征作為生物標(biāo)志物，幫助檢測和定位腫瘤，并預(yù)測治療后的反應(yīng)。與傳統(tǒng)臨床醫(yī)學(xué)影像單一地從視覺層面解讀相比，影像組學(xué)豐富了圖像數(shù)據(jù)的處理方法，為充分挖掘圖像大數(shù)據(jù)信息和深入利用醫(yī)學(xué)圖像數(shù)據(jù)提供了可能。

1.2 特征與研究方法

影像組學(xué)是一門綜合了多種圖像和跨學(xué)科的技術(shù)，主要包括5個(gè)步驟，具體如下。

①圖像高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)化的數(shù)據(jù)獲取。確保高質(zhì)量的標(biāo)準(zhǔn)化圖像以診斷和評(píng)估疾病。功能的選擇和數(shù)量有很大不同。盡可能多地選擇同一臺(tái)或相同種類的掃描設(shè)備，并合理選擇每個(gè)變量，如層厚、像素、管電壓等參數(shù)[10]。

②圖像分割與感興趣區(qū)域（region of interest，ROI）劃分。目前，圖像分割分為人工分割、半自動(dòng)分割和自動(dòng)分割3種方式，常用的分割方法包括圖像切割法、活動(dòng)輪廓法、區(qū)域生長法等[11-12]。其中，半自動(dòng)分割是目前影像組學(xué)圖像分割的主要方法，首先測量出腫瘤最長直徑，然后采用自動(dòng)算法勾勒出實(shí)體腫瘤區(qū)域。與半自動(dòng)分割相比，自動(dòng)分割可以避免人為因素的影響，但尚無統(tǒng)一方案和標(biāo)準(zhǔn)，自動(dòng)分割仍然是一項(xiàng)具有挑戰(zhàn)性的任務(wù)。

③特征提取與量化。特征提取、量化和降維是影像組學(xué)的核心關(guān)鍵[13]，從ROI中提取高維特征數(shù)據(jù)。從圖像中提取紋理特征，通過各種數(shù)學(xué)方法提供圖像不同灰度級(jí)的相對(duì)位置信息，從而量化腫瘤的異質(zhì)性[14]。其中，基于統(tǒng)計(jì)方法的紋理分析應(yīng)用于食管癌：一階特征，通過常用和基本度量來描述由掩模定義的圖像區(qū)域內(nèi)的體素強(qiáng)度的分布，如熵、銳度、平均值、最大值、最小值、中值、一致性、標(biāo)準(zhǔn)差、范圍、均方根方差等，可反映所測體素的均勻性、對(duì)稱性及局部強(qiáng)度的分布變化。二階特征，描述體素空間分布強(qiáng)度等級(jí)的特征，如灰度共生矩陣（grey level co-occurrence matrix，GLCM）、灰度游程步長矩陣（grey-level run length matrix，GLRLM）。GLCM描述的是體素間的兩兩排列關(guān)系次數(shù)的矩陣，包括同質(zhì)性（圖像局部灰度均衡性的度量）、能源/角二階矩（再次描述圖像的均勻性）、相關(guān)度（測量局部變卦）和不同度[15]。GLRLM描述了灰度在指定方向上連續(xù)出現(xiàn)的次數(shù)，灰度運(yùn)行時(shí)在圖像中預(yù)設(shè)方向上具有相同強(qiáng)度連續(xù)體素的長度，包括短游程強(qiáng)調(diào)、長游程強(qiáng)調(diào)、游程長度非均勻性和灰度非均勻性。高階特征，如灰度區(qū)域大小矩陣（gray-level size zone matix，GLSZM）、鄰域灰度差值矩陣（neighborhood graytone difference matrix，NGTDM）[16]。GLSZM描述同質(zhì)性區(qū)域的分布特征。NGTDM描述個(gè)體素與毗鄰體素之間的差異性，包括粗糙度、對(duì)比度、復(fù)雜度及紋理強(qiáng)度等。大量的圖像組學(xué)特征可以被提取出來，這增加了數(shù)據(jù)過度擬合的可能性。

④特征選擇。根據(jù)特征方法、重復(fù)性、與其他特征的相關(guān)性、穩(wěn)定程度、與分期和預(yù)后的關(guān)系來選取特征。

⑤分析建模及數(shù)據(jù)庫建立。主要運(yùn)用模型建立和回歸分析對(duì)新樣本進(jìn)行預(yù)測。目前，多種機(jī)器學(xué)習(xí)的方法可被用于建立特征的預(yù)測和分類模型，常用的分類器包括支持向量機(jī)和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。常用方法包括線性回歸、Logistic回歸、支持向量機(jī)、人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、Cox回歸、樸素貝葉斯和隨機(jī)森林。深度學(xué)習(xí)涉及的模型主要包括深度信念網(wǎng)絡(luò)、卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、多層反饋遞歸神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和改進(jìn)模型。最后，將選取的影像特征匯總到適當(dāng)?shù)念A(yù)測模型中。

2 影像組學(xué)在食管癌中的臨床應(yīng)用

2.1 臨床分期

部分食管癌患者確診時(shí)已經(jīng)錯(cuò)失了手術(shù)治療機(jī)會(huì)。有調(diào)查發(fā)現(xiàn)，約80%的患者難以耐受手術(shù)治療，目前，基本上都是通過放療、化療等方式控制病情、延續(xù)生命[17-18]。因此，治療前進(jìn)行準(zhǔn)確的疾病分期和制訂有效的治療方案至關(guān)重要。影像組學(xué)有利于提高食管癌分期的準(zhǔn)確性。

18氟代脫氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG）/PET-CT能夠提供腫瘤原發(fā)灶及淋巴結(jié)的代謝信息，是臨床上比較常用的分期檢查方法。Choi等[19]應(yīng)用18F-FDG/PET-CT和MRI紋理特征研究鱗狀細(xì)胞癌瘤內(nèi)異質(zhì)性與腫瘤間質(zhì)比值的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，粗糙度與腫瘤間質(zhì)比率明顯相關(guān)，這有助于判斷腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。然而，PET-CT在食管周圍組織侵犯、小淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和周圍淋巴結(jié)腫瘤等的檢測方面存在一定的局限性[20-21]，且檢查費(fèi)用昂貴，輻射較大。

淋巴結(jié)狀態(tài)是影響食管癌患者預(yù)后的重要因素，CT檢查是食管癌最常用的分期方法。Liu等[22]提取了73例食管癌患者的CT影像學(xué)特征，結(jié)果顯示，T1～2期和 T3～4期患者 CT 影像學(xué)特征的差異顯著，偏度和峰度可作為N分期的預(yù)測因子，熵有助于T期和N期的預(yù)測，曲線下面積（areas under the curve，AUC）分別為0.637和0.815。傳統(tǒng)的CT檢查通過觀察淋巴結(jié)的大小和CT值判斷淋巴結(jié)的性質(zhì)。CT圖像的紋理分析在食管鱗狀細(xì)胞癌（esophageal squamous carcinoma，ESCC）術(shù)前不同的T、N分期及整體分期的鑒別診斷中具有很大的潛力。

Wu等[23]從154例患者的CT圖像中提取了10個(gè)特征，結(jié)果顯示，GLCM、GLRLM、GLSZM、NGTDM等特征可區(qū)分早期（Ⅰ～Ⅱ期）和晚期（Ⅲ～Ⅳ期）食管癌。訓(xùn)練組受試者的AUC分別為0.795和0.694，驗(yàn)證組的AUC分別為0.762和0.624。有研究使用了PET-CT圖像紋理特征，ESCC分期結(jié)果較好（AUC=0.789），CT與PET-CT圖像紋理特征基本一致[24]。然而，由于PET-CT的檢查成本高、缺乏獨(dú)立驗(yàn)證和樣本量小等特點(diǎn)，人們傾向于分析CT圖像的紋理特征。Shen等[25]提取了197例食管癌患者的CT圖像特征，與Qu等[26]的結(jié)果大致相同，GLCM、GLRLM等特征量化為準(zhǔn)確的系數(shù)和因子，可以預(yù)測食管癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況。但是，對(duì)于食管癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，CT檢查的準(zhǔn)確性仍然存在爭議，主要是因?yàn)镃T診斷病理性淋巴結(jié)的標(biāo)準(zhǔn)是根據(jù)淋巴結(jié)大小進(jìn)行預(yù)測的。

MRI在食管癌的T分期中具有比CT更高的軟組織分辨率，更具優(yōu)勢[27]，該模型能區(qū)分轉(zhuǎn)移性和非轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)。Qu等[26]對(duì)病理證實(shí)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的181例食管癌患者的臨床資料進(jìn)行了回顧性分析，從核磁影像[T2-快速自旋回波-刀鋒（BLADE）序列和對(duì)比增強(qiáng)Star容積式內(nèi)插值法屏氣檢查（volumetric interpolated breath-hold examina-tion，VIBE）序列]中共提取1578個(gè)影像組學(xué)特征。采用lasso和彈性網(wǎng)絡(luò)回歸模型對(duì)特征空間降維后進(jìn)行選擇。采用Logistic回歸分析、Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，根據(jù)受試者操作特征和AUC評(píng)估其識(shí)別性能，結(jié)果顯示，選取9個(gè)影像組學(xué)特征所構(gòu)建的模型與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)（P＜0.01），訓(xùn)練組和驗(yàn)證組的AUC 分別為0.821（95%Cl：0.704～0.938）和0.762（95%Cl：0.713～0.812）。

因此，通過對(duì)圖像紋理的分析和模型的應(yīng)用[28]，影像組學(xué)在食管癌T、N分期的診斷中顯示出獨(dú)特的優(yōu)勢和巨大的潛力。腫瘤分期的準(zhǔn)確性對(duì)食管癌的治療決策和預(yù)后至關(guān)重要[29]，特別是對(duì)于局部晚期食管癌患者，手術(shù)不能獲得病理分期，而影像組學(xué)可以提高腫瘤分期的準(zhǔn)確性。

2.2 放化療療效評(píng)估

現(xiàn)階段，放化療是食管癌的主要治療方法[30]。Hou等[31]從68例接受放化療的食管鱗狀細(xì)胞癌患者中的T2WI和頻率衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（spectral attenuated inversion recovery，SPAIR）T2W-MRI序列中提取了138個(gè)影像組學(xué)特征，其中，完全緩解與病情穩(wěn)定、部分緩解與病情穩(wěn)定、反應(yīng)性與非反應(yīng)性病變分別有26、17和33個(gè)特征。通過精準(zhǔn)頻率反轉(zhuǎn)恢復(fù)T2WI序列提取的特征，使用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和支持向量機(jī)預(yù)測模型預(yù)測食管癌的治療效果具有更高的準(zhǔn)確性，并且比T2WI序列提取的特征更好，其中，支持向量機(jī)的AUC為0.929和0.893，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的AUC為0.883和0.861，準(zhǔn)確度高于18F-FDG/PET-CT（AUC：0.82）。隨著影像組學(xué)涉及范圍的日益廣泛，不僅MRI圖像的紋理特征有助于評(píng)價(jià)食管癌放化療的療效，18F-FDG/PET-CT影像的紋理分析結(jié)果對(duì)其也有價(jià)值。Beukinga等[32]從97例接受放化療的食管癌患者的18F-FDG/PET-CT影像中提取出GLRL等特征進(jìn)行分析，病理檢查結(jié)果顯示，有19例完全反應(yīng)者和78例不完全反應(yīng)者；Logistic回歸分析以上變量后，得到受試者工作特征曲線AUC為0.78，而最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值（maximum standardized uptake value，SUVmax）為 0.58，判別斜率分別為0.17和0.01；內(nèi)部驗(yàn)證后，AUC分別降至0.74和0.54，可見紋理分析有助于放化療療效的評(píng)價(jià)。Paul等[33]對(duì)65例食管癌患者進(jìn)行了特征提取，結(jié)果顯示，所選特征在區(qū)分食管癌放療和化療療效方面的AUC為0.823，其靈敏度和特異度高度統(tǒng)一，預(yù)測效果與PET也展現(xiàn)出高度的一致性。因此，影像組學(xué)在食管癌放化療療效評(píng)估方面具有較好的應(yīng)用價(jià)值。

2.3 預(yù)后分析

結(jié)合診斷標(biāo)準(zhǔn)分析食管癌患者的預(yù)后具有重要意義。Larue等[34]通過對(duì)239例食管癌患者治療前的CT圖像進(jìn)行分析，提取40個(gè)組分和6個(gè)臨床特征，并用隨機(jī)森林模型預(yù)測食管癌患者放化療后3年總生存率。結(jié)果顯示，訓(xùn)練組的AUC為0.69（95%Cl：0.61～0.77），驗(yàn)證組的AUC為0.61（95%Cl：0.47～0.75），在最終影像學(xué)特征訓(xùn)練模型中，最重要的是描述腫瘤異質(zhì)性的小波特征。盡管小波紋理特征的解釋可能缺乏形狀（如體積、軸長）和直方圖（如能量、平均值）的直觀性，但結(jié)果表明，過于復(fù)雜的腫瘤異質(zhì)性參數(shù)可能是影響整體生存率的重要預(yù)后因素。然而，Nakajo等[35]對(duì)52例食管癌患者應(yīng)用治療前18F-FDG PET圖像紋理特征預(yù)測放化療的療效和預(yù)后，認(rèn)為強(qiáng)度變異性（intensity variability，IV）和大小區(qū)域變異性（size-zone variability，SZV）、代謝腫瘤體積（metabolic tumour volume，MTV）和總病變糖酵解（total lesion glycolysis，TLG）可以預(yù)測腫瘤的療效，但對(duì)放療和化療預(yù)后的預(yù)測價(jià)值有限。因此，影像學(xué)在食管癌預(yù)后分析中仍有進(jìn)一步發(fā)展的潛力。

3 食管癌影像組學(xué)面臨的挑戰(zhàn)

現(xiàn)階段，影像組學(xué)還是一個(gè)新興且不成熟的研究領(lǐng)域，是從醫(yī)學(xué)影像中提取高通量影像信息的方法，不但需要大量的數(shù)據(jù)，而且任何單個(gè)過程中的變化都可能導(dǎo)致結(jié)果的變化。影像組學(xué)在食管癌的應(yīng)用中仍存在許多問題：①現(xiàn)有數(shù)據(jù)量相對(duì)較少，且多來自回顧性研究，需要更多前瞻性研究和可重復(fù)性研究，以探索其臨床應(yīng)用價(jià)值；②不同標(biāo)準(zhǔn)的成像數(shù)據(jù)源、不一致的采集參數(shù)、不平衡的數(shù)據(jù)樣本以及不一致的采集協(xié)議都會(huì)影響最終結(jié)果，如CT圖像采集和圖像重建算法中的偽影[36]，MRI影像采集的參數(shù)、算法、信噪比等，PET檢查時(shí)患者自身的移位、呼吸運(yùn)動(dòng)偽影、高密度物質(zhì)偽影、尿液污染及注射示蹤劑的劑量均對(duì)影像質(zhì)量有影響[37]，因此，獲取一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)化的大型圖像數(shù)據(jù)庫難度很大；③不同的ROI分割方法也會(huì)影響分割結(jié)果，因此，應(yīng)盡量采用自動(dòng)分割[38]、全自動(dòng)食管分割、分層深度學(xué)習(xí)和全卷積網(wǎng)絡(luò)相結(jié)合的方法，有效地結(jié)合局部和全局信息，提高定位精度[39]。食管癌在內(nèi)的高危腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)化圖像采集、高通量特征穩(wěn)定性、特征選擇和建模等關(guān)鍵科技問題有待進(jìn)一步探討[40]。先進(jìn)的影像學(xué)技術(shù)與蛋白質(zhì)組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、代謝組學(xué)及其他組學(xué)技術(shù)的結(jié)合仍有待研究和開發(fā)。

4 小結(jié)與展望

目前，影像組學(xué)在食管癌中的應(yīng)用仍然是一個(gè)比較新的領(lǐng)域，需要大數(shù)據(jù)的分析驗(yàn)證和深入的研究來指導(dǎo)其臨床應(yīng)用，其將僅通過可視化診斷的傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)影像圖像通過計(jì)算機(jī)深度挖掘出客觀圖像中反映信息化的成像特征，再通過掌握的成像技術(shù)和方法（如樣本量的采集、范圍的準(zhǔn)確描繪、特征的提取等），結(jié)合掌握的成像手段輔助判斷病變，提高了病變檢出的準(zhǔn)確率。這將有助于提高食管癌早期診斷的精準(zhǔn)度，并有助于在食管癌的臨床應(yīng)用（如T分期、淋巴結(jié)術(shù)前評(píng)估、個(gè)體化精準(zhǔn)治療方案的制訂、病情進(jìn)展監(jiān)測、預(yù)后預(yù)測）中取得相對(duì)可靠的結(jié)果。相信隨著計(jì)算機(jī)和信息技術(shù)的發(fā)展，影像組學(xué)作為一種新型的、無創(chuàng)的、定量的方法具有廣闊的發(fā)展前景。