LOX-1 與動(dòng)脈粥樣硬化的研究進(jìn)展

張萌，張晉霞

（華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河北 唐山）

0 前言

動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成被認(rèn)為是內(nèi)皮功能、脂代謝紊亂和炎癥等引起[1]。單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞黏附在內(nèi)皮細(xì)胞間的遷移是動(dòng)脈粥樣硬化早期和成熟斑塊破裂后期的關(guān)鍵步驟，特別是不穩(wěn)定斑塊在急性血栓形成時(shí)的過渡[2]。凝集素樣氧化低密度脂蛋白受體1（LOX-1）是氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）在體內(nèi)的受體之一，主要表達(dá)于血管內(nèi)皮細(xì)胞表面，其通過參與細(xì)胞凋亡，誘導(dǎo)基質(zhì)降解，促進(jìn)炎癥反應(yīng)等途徑參與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成及破裂[3]。

1 動(dòng)脈粥樣硬化

動(dòng)脈粥樣硬化是一種終身疾病，它始于危險(xiǎn)因素，進(jìn)而導(dǎo)致亞臨床疾病的發(fā)展，然后是心腦血管疾病的形成。動(dòng)脈粥樣硬化的血栓閉塞并發(fā)癥嚴(yán)重危害人類健康。其特征是大中型動(dòng)脈管壁內(nèi)脂質(zhì)和炎性細(xì)胞沉積[4]?；钚匝酰≧OS）的產(chǎn)生與抗氧化防御系統(tǒng)之間存在相互作用，活性氧防御系統(tǒng)失衡導(dǎo)致氧化應(yīng)激增加，進(jìn)而導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，這是動(dòng)脈粥樣硬化形成的主要決定因素[4]。

動(dòng)脈粥樣硬化不僅涉及炎癥，還涉及其他復(fù)雜的過程，這種隱匿進(jìn)展的疾病可能在成年之前就開始了。動(dòng)脈粥樣硬化有三個(gè)重要的階段，脂紋的形成被認(rèn)為是動(dòng)脈粥樣硬化形成的第一步[5]，然后是動(dòng)脈粥樣硬化的形成，最終導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成。脂紋是內(nèi)皮下沉積的含脂巨噬細(xì)胞聚集形成，肉眼觀為黃色點(diǎn)狀、條紋狀微隆起于病變內(nèi)膜處[6]，內(nèi)皮功能障礙是脂紋形成的主要步驟。脂蛋白，尤其是低密度脂蛋白（LDL），在動(dòng)脈內(nèi)膜層積累，動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素可刺激LDL 滲透到血管內(nèi)膜。ROS 將LDL 轉(zhuǎn)化為活性的，并保留在血管內(nèi)膜中[7]，內(nèi)皮細(xì)胞的激活是由細(xì)胞因子和氧化脂質(zhì)完成的[8]。TNF-α 等細(xì)胞因子誘發(fā)白細(xì)胞和單核細(xì)胞粘附分子的表達(dá)[9]，單核細(xì)胞和T 淋巴細(xì)胞在這些粘附分子介導(dǎo)的血管壁內(nèi)膜中積累。趨化因子引起平滑肌細(xì)胞從中膜向內(nèi)膜遷移，進(jìn)而引起細(xì)胞增殖[10]。內(nèi)皮下的單核細(xì)胞通過趨化蛋白向巨噬細(xì)胞分化。通過清道夫受體，巨噬細(xì)胞識(shí)別和吞噬ox-LDL，并轉(zhuǎn)化成泡沫細(xì)胞，于動(dòng)脈壁聚集形成脂紋[11]。

新生的動(dòng)脈粥樣硬化是在平滑肌細(xì)胞增殖和遷移的影響下，在巨噬細(xì)胞釋放的各種生長(zhǎng)因子的作用下，細(xì)胞外基質(zhì)沉積，最終形成動(dòng)脈粥樣硬化斑塊[12]。局部炎癥反應(yīng)導(dǎo)致基質(zhì)金屬蛋白酶的釋放，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞因內(nèi)皮基底膜的降解而喪失，進(jìn)而導(dǎo)致斑塊的破壞和血栓的形成，以及斑塊的突然擴(kuò)張[11]。通常，抗凝血途徑會(huì)覆蓋這一過程。由于釋放血小板源生長(zhǎng)因子和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β，使平滑肌細(xì)胞遷移，增殖和膠原沉積，形成動(dòng)脈粥樣硬化斑塊纖維帽。纖維帽被基質(zhì)金屬蛋白酶削弱，可能導(dǎo)致斑塊破裂，導(dǎo)致脂質(zhì)核心的血栓形成組織因子暴露，導(dǎo)致血栓形成。

2 LOX-1

LOX-1 是多種細(xì)胞中Ox-LDL 的清道夫受體，在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成和進(jìn)展中起重要作用[13]。LOX-1 介導(dǎo)了內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)化和退變之間的平衡，從而參與了動(dòng)脈粥樣硬化過程中從起始到斑塊破裂的各個(gè)步驟[14]。在病理?xiàng)l件下，膜結(jié)合的LOX-1 的胞外結(jié)構(gòu)域可被大量蛋白水解成可溶的形式sLOX-1，與LOX-1 的表達(dá)水平成比例并相互聯(lián)系[15]。sLOX-1 被認(rèn)為是斑塊破裂和急性冠脈綜合征的危險(xiǎn)生物標(biāo)志物[16]。最近的研究表明，sLOX-1在急性腦卒中患者中也升高，可以作為急性腦卒中的預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物[17]。隨著LOX-1 在動(dòng)脈粥樣硬化中的重要作用的發(fā)現(xiàn)，LOX-1 在動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)疾病中的影響越來越受到關(guān)注。

2.1 LOX-1 與動(dòng)脈粥樣硬化

LOX-1 蛋白由12 號(hào)染色體c 型凝集素基因中的ox-LDL 受體基因編碼。正常生理狀態(tài)下LOX-1 表達(dá)較低。然而，當(dāng)存在上述配體豐富的炎性環(huán)境時(shí)，LOX-1 基因轉(zhuǎn)錄和翻譯上調(diào)。ox-LDL 是LOX-1 最有效的激活劑[18]。ox-LDL 與LOX-1 的結(jié)合導(dǎo)致粘附分子和細(xì)胞因子的表達(dá)增加。這些炎性分子本身反過來使內(nèi)皮細(xì)胞中LOX-1 表達(dá)增加。此外，LOX-1 的激活加劇了氧化應(yīng)激，導(dǎo)致更多的ox-LDL 形成，從而形成惡性循環(huán)，致使動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程加劇。研究表明，內(nèi)皮細(xì)胞暴露于同型半胱氨酸（如高同型半胱氨酸血癥）可增加LOX-1 mRNA 的轉(zhuǎn)錄和翻譯[19]。除了炎癥和動(dòng)脈粥樣硬化外，多種micRNA 對(duì)LOX-1 表達(dá)具有調(diào)控作用[20,21]。此外，LOX-1 被發(fā)現(xiàn)在白細(xì)胞和血小板中起促炎性粘附分子的作用，因此LOX-1 參與動(dòng)脈粥樣硬化形成，它被認(rèn)為是一個(gè)潛在的治療靶點(diǎn)。目前許多治療如阿司匹林、他汀類藥物和口服降糖藥物對(duì)LOX-1 表達(dá)有間接影響[22,23]。

在ADAM10 金屬蛋白酶的作用下，LOX-1 受體的胞外部分被裂解，形成sLOX-1[24]。sLOX-1 被認(rèn)為反映了動(dòng)脈壁LOX-1 的表達(dá)[25]。sLOX-1 的升高是由斑塊的易損及其破裂和氧化應(yīng)激的增加引起的，這些都與動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)[26]。與LOX-1 相似，sLOX-1 的基礎(chǔ)循環(huán)水平非常低，但在病理狀態(tài)下可迅速升高，這會(huì)導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定，有研究發(fā)現(xiàn)，sLOX-1 水平是冠狀動(dòng)脈斑塊易損性的預(yù)測(cè)因子，與傳統(tǒng)標(biāo)志物如肌鈣蛋白T和CRP 相比，顯著升高的sLOX-1 水平似乎對(duì)無心肌壞死的急性冠脈綜合征的存在更敏感[27]。各種研究表明，sLOX-1 水平升高與高血壓、2 型糖尿病和吸煙有關(guān)[28,29]。

2.2 ox-LDL 與動(dòng)脈粥樣硬化

ox-LDL 在動(dòng)脈粥樣硬化形成中起重要作用。它能抑制一氧化氮合酶的表達(dá)，并促進(jìn)細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中活性氧的生成，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子表達(dá)、巨噬細(xì)胞增殖、膠原形成、平滑肌細(xì)胞遷移、血小板活化[30,31]。有研究表明，CD36 和LOX-1 已被發(fā)現(xiàn)通過攝取改性的LDL 參與泡沫細(xì)胞的形成[32]。CD36 存在于單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、血小板和脂肪細(xì)胞。CD36 通過介導(dǎo)修飾脂質(zhì)的結(jié)合和攝取，幫助巨噬細(xì)胞形成泡沫細(xì)胞。缺乏CD36 的人，巨噬細(xì)胞對(duì)ox-LDL 的結(jié)合和吸收降低[33]。

LOX-1 除了結(jié)合和內(nèi)化ox-LDL 外，還可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙和凋亡，幫助巨噬細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞形成泡沫細(xì)胞。血管緊張素、細(xì)胞因子、應(yīng)激和晚期糖基化終產(chǎn)物等介質(zhì)，以及糖尿病、高血壓和血脂異常等疾病，都會(huì)上調(diào)LOX-1 的表達(dá)[34]。TNF-α、IL-1、IFN-γ 等因子使LOX-1 的表達(dá)增多。

2.3 LOX-1 與冠心病

冠心病是由冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)阻塞和與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂引起的主要心血管事件[35]。吸煙是引起氧化應(yīng)激、炎癥的主要誘因，有證據(jù)表明，LOX-1 在吸煙引起的炎癥中發(fā)揮作用，并通過與氧化應(yīng)激的相互作用發(fā)揮作用[36]。另一項(xiàng)研究報(bào)告稱，LOX-1 指數(shù)在戒煙治療開始后3 個(gè)月顯著下降[39]。LOX-1 可被血管緊張素II 通過其型受體激活以調(diào)節(jié)血壓，LOX-1參與高血壓引起的神經(jīng)元凋亡[37]。此外，LOX-1 被證實(shí)與血管緊張素II 誘發(fā)高血壓小鼠腦組織的免疫活動(dòng)和氧化應(yīng)激相互作用[38]。高血壓還可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞LOX-1 的過表達(dá)。

氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)之間的關(guān)系涉及到冠心病的形成和發(fā)展。越來越多的證據(jù)表明，LOX-1 的活性在氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞壞死和凋亡中起重要作用。LOX-1 的表達(dá)可以在多種刺激下升高，包括氧化應(yīng)激、炎癥細(xì)胞因子和趨化因子。激活的LOX-1 通過減少一氧化氮的釋放，促進(jìn)超氧陰離子的釋放，進(jìn)而加重氧化應(yīng)激狀態(tài)[40]。敲除LOX-1 基因或給予抗LOX-1 抗體可抑制心腦缺血再灌注損傷[41]。ox-LDL 通過內(nèi)皮細(xì)胞中LOX-1的過表達(dá)參與內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙和血管細(xì)胞凋亡，這種效應(yīng)可通過產(chǎn)生活性氧而增強(qiáng)[42]。LOX-1 作為清道夫受體可介導(dǎo)多種危險(xiǎn)因素的致動(dòng)脈粥樣硬化作用。LOX-1 也參與膠原沉積，導(dǎo)致缺血心臟瘢痕形成和重構(gòu)。LOX-1 基因的缺失已被證明可以減少心肌重構(gòu)信號(hào)，從而在持續(xù)的心肌缺血后維持心肌收縮力[43]。

3 展望

LOX-1 是動(dòng)脈粥樣硬化疾病及其并發(fā)癥進(jìn)展的重要信號(hào)因子。多項(xiàng)研究表明，LOX-1 下調(diào)信號(hào)與氧化應(yīng)激信號(hào)的相互作用參與了ox-LDL 誘導(dǎo)的動(dòng)脈粥樣硬化。幾種危險(xiǎn)因素可上調(diào)LOX-1 的表達(dá)，升高血清sLOX-1 水平，激活的LOX-1 可促進(jìn)炎癥因子，激活氧化應(yīng)激，加重相關(guān)疾病的發(fā)病機(jī)制。敲除LOX-1基因或給予抗LOX-1 抗體可通過抑制炎癥因子與LOX-1 的結(jié)合，阻止動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展。此外，許多藥物可以通過抑制LOX-1表達(dá)來減輕動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)炎癥反應(yīng)所造成的損害。LOX-1可能是預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化斑塊從形成到破裂的潛在新靶點(diǎn)。