外源性抗氧化物對(duì)口腔癌的作用探討

劉芳

（遵義醫(yī)科大學(xué)珠海校區(qū)口腔系教研室，廣東 珠海）

0 引言

氧化應(yīng)激是由于細(xì)胞內(nèi)源性抗氧化系統(tǒng)不能有效清除堆積的活性氧，導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)氧化和抗氧化系統(tǒng)失衡的一種狀態(tài)。細(xì)胞脂質(zhì)是最先受氧化應(yīng)激攻擊的部位，隨后產(chǎn)生的脂質(zhì)過氧化物被證明最終與廣泛的生理和病理過程相關(guān)聯(lián)，如炎癥、老化、心血管和神經(jīng)系統(tǒng)疾病、糖尿病、癌癥。細(xì)胞蛋白質(zhì)和基因也相繼受損，特別是氧化損傷造成的關(guān)鍵基因成分長(zhǎng)期的改變是癌癥發(fā)生的首要事件之一。癌癥的發(fā)生發(fā)展被認(rèn)為與氧化應(yīng)激水平高度相關(guān)[1-5]。

體內(nèi)的抗氧化系統(tǒng)包括酶系的，如超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶等，和非酶系如礦物質(zhì)、維生素、多酚類等，這對(duì)清除體內(nèi)自由基、阻止細(xì)胞向疾病狀態(tài)轉(zhuǎn)化、抑制癌前病變及癌癥發(fā)展有著重要作用[2-7]。而營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的攝入對(duì)內(nèi)生性的抗氧化物質(zhì)形成有著不可或缺的重要影響，一些不健康的飲食選擇和習(xí)慣會(huì)導(dǎo)致過氧化物的集聚，促進(jìn)或加劇疾病的進(jìn)展。而已有大量的研究表明外源性抗氧化物的干預(yù)或輔助治療可改善氧化應(yīng)激介導(dǎo)的細(xì)胞和組織損傷，預(yù)防和治療相關(guān)疾病[2-8]。

頭頸部癌是世界第六大常見癌癥之一，惡性程度高，五年生存率僅為60%左右[9]?？谇话┑陌l(fā)生與氧化應(yīng)激高度相關(guān)[1-4]?？谇画h(huán)境是一個(gè)理想的研究氧化應(yīng)激介導(dǎo)的組織破壞和抗氧化物對(duì)抗氧化應(yīng)激的部位。對(duì)各種口腔疾患如潰瘍、齒齦炎、牙周炎、口腔癌患者的唾液進(jìn)行分析都發(fā)現(xiàn)了口腔內(nèi)氧化應(yīng)激水平的增高及過氧化產(chǎn)物的堆積[10-12]。長(zhǎng)期吸煙、飲酒、嚼食檳榔是口腔癌發(fā)生的高危因素，研究發(fā)現(xiàn)有此種習(xí)慣的人群口腔內(nèi)存在氧化還原反應(yīng)的嚴(yán)重失衡，過氧化物呈高表達(dá)，其更易發(fā)生口腔潰瘍、齒齦炎、牙周炎和口腔癌。另外，口腔衛(wèi)生不佳及牙科材料的刺激也會(huì)增加口腔內(nèi)氧化應(yīng)激水平，增加罹患口腔疾病的風(fēng)險(xiǎn)[2-6]。既然口腔內(nèi)的生理環(huán)境受到如此多外界因素的影響，那么如果在保持口腔衛(wèi)生、定期牙科檢查和治療的前提下有意識(shí)地增加抗氧化物的攝入能否改善口腔健康，預(yù)防和治療口腔疾病包括口腔癌呢[5-8]？鑒于口腔白斑、口腔黏膜下纖維化、齒齦炎、牙周炎、口腔潰瘍等口腔疾患使口腔癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高，甚至是口腔癌發(fā)生的一個(gè)階段[13]，以下將抗氧化物在這些疾病中的研究也做一展示。

1 抗氧化營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)對(duì)口腔和口腔癌的影響

1.1 維生素類

維生素類種類豐富，廣泛存在于新鮮的水果、蔬菜、植物濃縮汁中。維生素的抗氧化作用表明攝入足夠的這種抗氧化微量營(yíng)養(yǎng)素將有助于降低罹患腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)[7,14]。維生素也被用于減輕癌癥化療和放療期間的氧化應(yīng)激[14]。

維生素A 又名視黃醇，流行病學(xué)調(diào)查顯示維生素A 低攝入量與鱗狀細(xì)胞癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。維生素A 可通過阻斷細(xì)胞周期或誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡抑制癌細(xì)胞的增殖[15]。早期的安慰劑對(duì)照的臨床隨機(jī)雙盲試驗(yàn)中取得了積極的效果：44 例口腔白斑患者中，67%的患者對(duì)維生素A 治療有客觀的臨床反應(yīng)，54%有組織學(xué)反應(yīng)，而安慰劑組的客觀反應(yīng)率僅為10%，但隨后又有反彈現(xiàn)象[15-16]。且維生素A 過量補(bǔ)充會(huì)有毒副作用，特別是對(duì)嬰幼兒來說[15]。

β-胡蘿卜素是合成視黃醇的重要物質(zhì)，在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為維生素A，又被稱為維生素A 原，補(bǔ)充β-胡蘿卜素是維生素A 的安全來源[15]。近年的研究表明β-胡蘿卜素有較強(qiáng)的抗氧化功能，特別是與其它維生素和礦物質(zhì)聯(lián)用時(shí)[14]。一項(xiàng)早期的雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充β-胡蘿卜素可改善口腔白斑[17]。

維生素C 有抗氧化特性，與細(xì)胞正常代謝過程產(chǎn)生的超氧化物反應(yīng)抑制蛋白質(zhì)消化過程中亞硝胺的形成，有助于避免蛋白質(zhì)和DNA 損傷[7]。一項(xiàng)基礎(chǔ)研究指出適量的維生素C 可作為抗氧化劑減輕過氧化氫誘導(dǎo)的牙周膜細(xì)胞的細(xì)胞毒性[18]。Chapple ILC 等人的研究表明，在營(yíng)養(yǎng)豐富、均衡的經(jīng)非手術(shù)治療牙周炎患者中，濃縮果汁似乎可以促進(jìn)初始口袋深度的降低[19]。

維生素E 能維持細(xì)胞膜的完整性，維護(hù)免疫功能和降低腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)分化，降低細(xì)胞毒性，抑制突變和亞硝胺的形成。有研究表明其有預(yù)防和治療牙周炎的作用[7,20]。有臨床研究發(fā)現(xiàn)維生素E 中最具生物活性的α-生育酚與β-胡蘿卜素聯(lián)用可降低頭頸部鱗狀細(xì)胞癌放療毒副作用的發(fā)生和嚴(yán)重程度[14,21]。

1.2 礦物質(zhì)類

一些礦物質(zhì)微量營(yíng)養(yǎng)素如硒、鋅、鈣、轉(zhuǎn)鐵蛋白等能夠鰲和催化自由基產(chǎn)生的物質(zhì)，從而具有抗氧化性能[22]。硒已被證明具有廣泛的生物學(xué)性能，其參與細(xì)胞代謝，保護(hù)細(xì)胞膜的完整性，抗炎，抗DNA 損傷，從而對(duì)抗氧化應(yīng)激，預(yù)防癌癥的發(fā)生[14]。鋅，亦是一種重要的膳食抗氧化劑。有早期的研究報(bào)道鋅的補(bǔ)充性治療能夠緩解頭頸部癌患者放射治療引起的口咽黏膜炎及增進(jìn)體內(nèi)的抗氧化酶活性[14,23]。

事實(shí)上，多數(shù)研究都報(bào)道了維生素的聯(lián)用及維生素與微量礦物質(zhì)聯(lián)用對(duì)口腔疾病的積極影響[14]。Maher 等人評(píng)估了多種微量營(yíng)養(yǎng)素在口腔黏膜下纖維化病人管理中的作用，包括維生素E、維生素D、維生素B 復(fù)合物和一些礦物質(zhì)鐵、鈣、鋅等作為補(bǔ)充治療，并報(bào)告了臨床改善[20]。一項(xiàng)對(duì)絕經(jīng)后慢性牙周炎婦女的初步干預(yù)研究發(fā)現(xiàn)，輔助性微量營(yíng)養(yǎng)素補(bǔ)充劑可減輕絕經(jīng)后婦女的牙周炎癥并增強(qiáng)體內(nèi)的超氧化物歧化酶的活性。其補(bǔ)充的抗氧化微量營(yíng)養(yǎng)軟膠囊含胡蘿卜素、硫酸鋅、亞硒酸、錳和銅[25]。

2 日?？寡趸镲嬍硵z入對(duì)口腔和口腔癌的影響

既然不少研究報(bào)道了維生素的聯(lián)用及維生素與微量礦物質(zhì)的聯(lián)用對(duì)改善口腔健康、防治癌癥的積極影響，且單一的抗氧化營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)作用有限[14]，那么獲得這些營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)最安全的方式即是在日常飲食中注意增加這些抗氧化營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的攝入，故越來越多的研究專注于日?？寡趸嬍车臄z入對(duì)防治口腔疾病及各種惡性腫瘤的作用。其中，蔬菜、水果類被認(rèn)為是富含抗氧化物質(zhì)較多的[8]。

在一項(xiàng)首例縱向探討飲食抗氧化劑與牙周病之間關(guān)系的研究中，對(duì)264 名（141 名男性，123 名女性）同一地區(qū)的75 歲日本老人歷時(shí)2 年的觀察研究中，在控制其他變量的情況下，評(píng)估參與者每日對(duì)富含維生素C、E 和α、β 胡蘿卜素的抗氧化飲食及蔬菜、水果的攝入量。其中每日平均攝入抗氧化劑的估計(jì)是使用國(guó)際公認(rèn)的調(diào)查問卷的一種特殊的計(jì)算機(jī)算法的得到的，該算法基于日本的食品成分標(biāo)準(zhǔn)表。每日蔬菜水果的平均攝入量也進(jìn)行了評(píng)估。而后根據(jù)臨床標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估記錄牙周狀況和受牙周病影響的牙齒數(shù)目。研究發(fā)現(xiàn)每日飲食中抗氧化劑的攝入量及蔬菜、水果的攝入量與牙周病的進(jìn)展呈負(fù)相關(guān)[26]。

另有一項(xiàng)研究在1002 名患牙周病的日本女性中進(jìn)行，發(fā)現(xiàn)除了黃色和綠色蔬菜外，其它蔬菜的攝入量與牙齒脫落率之間存在顯著的負(fù)劑量反應(yīng)關(guān)系[27]。我國(guó)和其他國(guó)家和地區(qū)的研究也表明日常抗氧化飲食的攝入與口腔健康關(guān)系密切，能預(yù)防和改善口腔疾病，預(yù)防癌癥[8,26-28]。學(xué)者對(duì)預(yù)防包括口腔癌在內(nèi)的惡性腫瘤給出如下飲食建議：（1）注意多種蔬菜水果的攝入；（2）多吃纖維；（3）少吃肉；（4）明智地選擇脂肪；（5）選擇抗癌食物；（6）以健康的方式準(zhǔn)備食物[8]。

3 植物源性抗氧化物對(duì)口腔和口腔癌的影響

除了維生素、微量礦物質(zhì)這類抗氧化營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)外，一些源于植物的化學(xué)物質(zhì)因其強(qiáng)的抗氧化性能而備受關(guān)注，已有大量研究展示了其在改善疾病，防治癌癥方面的積極作用。其中最主要的是多酚類物質(zhì)，它包括姜黃素、白藜蘆醇、花青素、蘆丁、異黃酮、綠原酸等[14,29-35]。

黃酮類化合物是多酚苯基苯并吡喃衍生物，具有抗氧化、抗炎癥、抗癌等多種生物學(xué)活性和安全的毒理學(xué)性能，近年來在抗癌癥領(lǐng)域被廣泛研究。迄今已發(fā)現(xiàn)4000 多種黃酮類化合物，其中最主要的有槲皮素、山奈酚、黃芩苷、芹黃素、染料木黃酮、蘆丁等等，研究發(fā)現(xiàn)這幾種主要的黃酮類化合物都能夠通過抑制癌細(xì)胞增殖，抑制口腔癌發(fā)展。研究者多認(rèn)為是黃酮類化合物強(qiáng)的抗氧化性能賦予了其作用[29]。黃酮類化合物與抗癌藥順鉑聯(lián)用已取得積極的臨床前效果，與另一抗癌藥多西紫杉醇的聯(lián)用已進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)研究[30]。我國(guó)研究人員發(fā)現(xiàn)黃芩苷能通過增強(qiáng)口腔鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞中活性氧信號(hào)通路，促進(jìn)細(xì)胞自噬，從而誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡[31]。

姜黃素，是一種從姜科植物姜黃等的根莖中提取得到的黃色脂溶性酚類物質(zhì)，具有抗炎、降血脂、抗氧化、腫瘤抑制等多種生物學(xué)作用[32]。研究發(fā)現(xiàn)姜黃素可抑制鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞增殖和促進(jìn)細(xì)胞凋亡[33]。一項(xiàng)研究顯示姜黃衍生物與其它多酚類物質(zhì)（阿魏酸、根皮素）聯(lián)用可減少口腔成纖維細(xì)胞受過氧化氫、酒精、尼古丁誘導(dǎo)產(chǎn)生的活性氧，增加細(xì)胞生存率，及保護(hù)細(xì)胞DNA 合成[34]。

增生平，一種由六種植物(槐花、蓼、夏枯草、松柏、白樺、薯蕷)組成的中藥復(fù)方合劑，對(duì)人食管癌，尤其是鱗癌具有顯著的化學(xué)預(yù)防作用。王嫣等人對(duì)口腔白斑患者進(jìn)行隨機(jī)臨床試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)使用增生平片劑治療(4 片，每天3 次，持續(xù)8-12 個(gè)月)，68%的患者口腔病變縮小，而安慰劑對(duì)照組的患者僅為17% (P＜0.01)。增生平亦可降低4-硝基喹啉-1-氧化物誘導(dǎo)的小鼠口腔鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)生率[35]。

在對(duì)植物化學(xué)物質(zhì)對(duì)抗包括口腔潛在惡性病變?cè)趦?nèi)的惡性腫瘤中的作用研究中發(fā)現(xiàn)：往往植物化學(xué)物質(zhì)互補(bǔ)或協(xié)同作用才能起到效果，又由于其機(jī)體利用率較低，因此在對(duì)口腔癌發(fā)生機(jī)制的深入理解上，找到最佳的方式與時(shí)機(jī)很重要，抗氧化植物化學(xué)物質(zhì)應(yīng)參與高危人群中的癌前預(yù)防，治療癌前病變，并在治療成功后的癌前病變和惡性病變的患者中防止復(fù)發(fā)或繼發(fā)性、單獨(dú)原發(fā)性病變的發(fā)展[6]。

4 討論

本綜述只展示了一些外源性抗氧化物質(zhì)的積極成果，而一些研究顯示抗氧化劑的使用并無顯著效果，甚至過量使用某一種抗氧化劑可能具有毒性作用，這可能與使用途徑有關(guān)系。但目前還沒有證據(jù)表明抗氧化劑在癌癥治療中造成毒副作用[14]。一些研究雖然發(fā)現(xiàn)了抗氧化物在口腔疾病防治中的積極效果，但停用后又有反彈現(xiàn)象。這說明抗氧化物的干預(yù)應(yīng)該更早，也許在高危人群的疾病預(yù)防階段就應(yīng)使用[14]。

目前，抗氧化物還未進(jìn)入常規(guī)臨床預(yù)防及治療，其中有很多復(fù)雜的原因，如一些抗氧化物的不穩(wěn)定性質(zhì)、生物利用度不高、大劑量使用可能有致毒性及社會(huì)經(jīng)濟(jì)制約使得廣泛的臨床前實(shí)驗(yàn)難以開展等等[12]，但大量的研究表明抗氧化物在增強(qiáng)機(jī)體免疫力、防范疾病、預(yù)防癌癥的發(fā)生方面有不可忽視的重要作用，口腔作為飲食的第一道門戶，與外界物質(zhì)接觸最多的人體部位之一，注重飲食的健康與避免不良的飲食刺激（如煙、酒和嚼食檳榔等）對(duì)防治口腔疾病尤為重要[3,8]。氧化應(yīng)激已被證實(shí)與炎癥、疾病及癌癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，口腔內(nèi)的氧化應(yīng)激既是口腔內(nèi)環(huán)境的局部反應(yīng)，亦是全身氧化與抗氧化整體狀況的局部反應(yīng)[2]。在我們能控制的因素下：合理的身體鍛煉、穩(wěn)定的情愫與積極的心態(tài)，再加上營(yíng)養(yǎng)均衡、富含抗氧化物的飲食，定能增強(qiáng)機(jī)體的抗氧化能力與免疫力、提高人群整體的健康水平。

5 總結(jié)

一些基礎(chǔ)及臨床研究表明外源性抗氧化物對(duì)口腔癌的防治有一定的作用，但其要進(jìn)入常規(guī)的疾病預(yù)防與治療還需要更多的研究成果作鋪墊，而在日常的飲食中注重抗氧化物質(zhì)的攝入的確能幫助維護(hù)口腔健康、防治口腔癌。應(yīng)使豐富日常膳食的多樣性，均衡營(yíng)養(yǎng)，從飲食中攝入足夠、足樣的抗氧化物質(zhì)（如新鮮的蔬菜、水果）的健康觀念深入人心。