達(dá)-戴-馬綜合征的研究現(xiàn)狀

王滔，陳陽(yáng)美

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，重慶）

1 定義

1933 年，Dyke 等人首次在9 例患者的顱腦X 線和腦電圖變化中描述了該綜合征[1-2]，因此被稱(chēng)為Dyke-Davidoff-Masson 綜合征（DDMS），其影像學(xué)特征表現(xiàn)為單側(cè)大腦實(shí)質(zhì)萎縮，大腦中線移位，同側(cè)腦溝、腦池、腦室明顯擴(kuò)大，同側(cè)顱窩變小[1-6]，同側(cè)顱骨增厚，鼻竇過(guò)度氣化等。其臨床表現(xiàn)為：包括各種程度的面部不對(duì)稱(chēng)、癲癇發(fā)作、對(duì)側(cè)偏癱或輕偏癱、智力低下、學(xué)習(xí)和障礙等[3-7]。

2 DDMS 流行病學(xué)

目前DDMS 在一般人群當(dāng)中的發(fā)病率尚無(wú)定論。有研究認(rèn)為DDMS 多見(jiàn)于男性，在Unal[8]、Atalar[4]、Tasdemir[5]等的研究中男性患者占納入人群中的比例分別為（分別為73.5%、57.8%、60%），另一方面，對(duì)案例研究的文獻(xiàn)綜述顯示，男性案例17 例（54.8%），女性案例14 例（45.2%），但在Erkan Gokc 等[6]的研究中發(fā)現(xiàn)女性的占比更高（7/12，58.3%）。因此，今后仍需要更大的樣本量的研究以了解該綜合征在普通人群中的發(fā)病率及性別差異。

3 DDMS 發(fā)生機(jī)制

3.1 正常顱腦的形成

在妊娠前4 個(gè)月內(nèi)，大腦半球表面保持光滑連續(xù)，尚未形成溝回。但到第八個(gè)月末，所有重要的溝回都基本可以被辨認(rèn)出。人腦在出生后1 年達(dá)到成人大小的一半，到3 年末達(dá)到成人大小的四分之三[9]。在發(fā)育過(guò)程中，大腦向外生長(zhǎng)產(chǎn)生壓力可使顱骨適應(yīng)大腦而不斷增大，最終形成大腦實(shí)質(zhì)與顱骨相互適應(yīng)的結(jié)果。而當(dāng)大腦實(shí)質(zhì)無(wú)法正常生長(zhǎng)時(shí)，其他結(jié)構(gòu)向內(nèi)生長(zhǎng)，引起顱骨增厚、鼻竇增大、眶頂升高等[10]。

3.2 病因

DDMS 可分為為兩種類(lèi)型：先天型和獲得型。先天性DDMS主要是由宮內(nèi)胎兒大腦發(fā)育異常所導(dǎo)致，比如先天性顱腦畸形、宮腔內(nèi)血管堵塞和感染[11-12]。遺傳性因素在DDMS 發(fā)病機(jī)制中（癲癇家族中DDMS 的情況均未報(bào)道）尚不明確，但Kyung 曾報(bào)道兄弟二人均患DDMS 并存在癲癇發(fā)作的病例[13]，可能提示存在遺傳因素在其中發(fā)揮作用。因此為了確定DDMS 中可能的遺傳成分，需尋求具有DDMS 特征的患者的詳細(xì)家族史。獲得型DDMS 的病因主要包括顱腦創(chuàng)傷、顱腦腫瘤，顱內(nèi)感染，大腦中動(dòng)脈阻塞所致大面積梗死，腦出血和持續(xù)性熱性驚厥等[11-12]。

4 DDMS 病理學(xué)改變

DDMS 以腦皮質(zhì)結(jié)構(gòu)紊亂和皮質(zhì)內(nèi)神經(jīng)元的結(jié)構(gòu)紊亂組織病理學(xué)改變。光鏡下發(fā)現(xiàn)這些變化伴有神經(jīng)元細(xì)胞腫脹，嚴(yán)重的細(xì)胞丟失和急性神經(jīng)元壞死，可見(jiàn)畸形神經(jīng)元。進(jìn)一步通過(guò)組織免疫化學(xué)染色，發(fā)現(xiàn)在腦皮質(zhì)的錐體細(xì)胞、齒狀回的顆粒細(xì)胞和海馬CA3 區(qū)有巢蛋白、波形蛋白和神經(jīng)膠質(zhì)纖維酸性蛋白的異常表達(dá)。值得注意的是，DDMS 患者的神經(jīng)元還出現(xiàn)更多、更長(zhǎng)、更迂曲的異常樹(shù)突[14]。

5 DDMS 的臨床特征

5.1 DDMS 的臨床癥狀

根據(jù)現(xiàn)有研究報(bào)道，幾乎所有兒童DDMS 患者存在癲癇發(fā)作，其中最常見(jiàn)的癲癇發(fā)作類(lèi)型為單純部分性發(fā)作、復(fù)雜部分性發(fā)作，其次為全身強(qiáng)直- 陣攣性發(fā)作，此外還可見(jiàn)杰克遜發(fā)作、痙攣發(fā)作等[1，9，15]。此外每隔一段時(shí)間，DDMS 患者的癲癇發(fā)作類(lèi)型可能出現(xiàn)變化。在成人DDMS 患者中的癲癇發(fā)生率波動(dòng)在76.1%-85.7%之間，多見(jiàn)于全身性強(qiáng)直-陣攣發(fā)作[7,16]。但今后仍需大樣本病例報(bào)道描述其癲癇發(fā)作率等。

大多數(shù)DDMS 患者存在智能發(fā)育遲滯，但具體比例有所不同，據(jù)有的學(xué)者研究，28.6% 的患者存在嚴(yán)重智力障礙，42.9% 輕度認(rèn)知功能不全[16]。同時(shí)Asli Demirtas-Tatlidede 等曾報(bào)道5 名DDMS 患者（均為右側(cè)半球萎縮）的注意力、執(zhí)行功能和記憶均表現(xiàn)出不同程度的損傷[9]。此外，Jose Danilo 等[7]的研究報(bào)道發(fā)現(xiàn)，如果病灶累及優(yōu)勢(shì)半球，可能會(huì)出現(xiàn)言語(yǔ)障礙，另外，所有3 歲之前出現(xiàn)癲癇發(fā)作的DDMS 患者都存在智力發(fā)育遲滯，而3 歲以后出現(xiàn)癲癇發(fā)作的患者僅有25% 患者存在智力發(fā)育遲滯[6]。這表明原發(fā)疾病程度較重可較早引起出現(xiàn)智力發(fā)育遲滯，并且癲癇發(fā)作可加重患者的智力發(fā)育障礙。

對(duì)側(cè)偏癱或輕偏癱：在Zeynep 等[16]的研究中，所有DDMS 患者均在萎縮腦皮質(zhì)對(duì)側(cè)出現(xiàn)了偏癱或輕偏癱，同時(shí)在偏癱肢體側(cè)可出現(xiàn)肌肉萎縮。但在另外的研究中，報(bào)道19 名患者中只有11名偏癱或者輕偏癱[4]，而Unal O 等報(bào)道有61.5%（16/26）出現(xiàn)了偏癱或輕偏癱。在疾病病程中，DDMS 患者肢體無(wú)力持續(xù)進(jìn)行性加重的同時(shí)，癲癇發(fā)作可能反而會(huì)有所緩解。這種現(xiàn)象可以通過(guò)“大腦半球切除術(shù)”模型來(lái)解釋[17]。

此外DDMS 患者還可出現(xiàn)面部不對(duì)稱(chēng)、偏盲、感覺(jué)障礙、吞咽困難、偏頭痛等[1-2，7，16]，同時(shí)可合并中樞性甲狀腺功能減退[18]、精神行為異常[17]、牙齒發(fā)育延遲及畸形等口腔癥狀[19]。

綜上，DDMS 以癲癇發(fā)作、智能低下及對(duì)側(cè)肢體偏癱或輕偏癱為主要表現(xiàn)得是一組臨床綜合征，被認(rèn)為是DDMS 的經(jīng)典三聯(lián)征，但其臨床癥狀與其病因、腦實(shí)質(zhì)受累程度、損傷時(shí)間不同有很大的變化。

5.2 DDMS 神經(jīng)電生理特征

根據(jù)Vosskaemper、Asli Demirtas-Tatlidede 等人的報(bào)道，該綜合征的主要腦電圖特征為大腦萎縮側(cè)半球突出的低電壓和與病灶對(duì)側(cè)不對(duì)稱(chēng)的慢波背景。同樣在癲癇發(fā)作間期同樣可以發(fā)現(xiàn)尖慢波、棘慢波，并表現(xiàn)出顳葉受累，與復(fù)雜的部分性癲癇發(fā)作相符[9]。

5.3 DDMS 影像學(xué)特征

頭顱電子計(jì)算機(jī)斷層掃描(computerized tomography，CT)：可見(jiàn)偏側(cè)腦萎縮、同側(cè)顱骨增厚、鼻竇擴(kuò)大、乳突氣房增大增多等。

腦核磁共振成像（magnetic resonannce imaging，MRI）：比CT更為精確。在T1 加權(quán)像、T2 加權(quán)像磁共振圖像顯示病灶側(cè)側(cè)顱骨增厚，大腦實(shí)質(zhì)偏側(cè)萎縮，萎縮側(cè)側(cè)腦室、腦池、腦溝擴(kuò)大，中線移位等，還包括鼻竇擴(kuò)大、乳突氣房過(guò)度氣化等。另有學(xué)者報(bào)道DDMS 除了大腦半球萎縮以外，還可以發(fā)現(xiàn)海馬萎縮、交叉性小腦萎縮以及橫竇、乙狀竇不對(duì)稱(chēng)等腦靜脈血管系統(tǒng)的異常[20]。值得注意的是有報(bào)道稱(chēng)還發(fā)現(xiàn)了雙側(cè)對(duì)稱(chēng)或不對(duì)稱(chēng)的小腦萎縮。根據(jù)ShenWC 等人[4,21]的研究，DDMS 可采用偏側(cè)腦萎縮的MRI 分類(lèi)方法，該方法分為三種：I 型是彌漫性皮質(zhì)和皮質(zhì)下萎縮；II 型是彌漫性皮質(zhì)萎縮，伴有擴(kuò)大的腦海綿狀囊腫，III 型是大腦中動(dòng)脈區(qū)域的腦梗塞。但經(jīng)過(guò)分析，并不是所有病人都能納入該分類(lèi)，在Erkan 的研究中[6]，其中41.6%（5/12）的病例為I 型，33.3%（4/12）為III 型和8.3%（1/12）為II 型，其中3 例無(wú)法歸入任何類(lèi)別，這表明仍需要更多的樣本來(lái)總結(jié)更好的歸類(lèi)方法。

彌散張量纖維束成像（DTT）：根據(jù)Kerim Aslan 的報(bào)道[22]，在DTT 上，可見(jiàn)皮質(zhì)延髓束、皮質(zhì)脊髓束的纖維減少。因此，與常規(guī)序列相比，可以通過(guò)DTT 顯示病灶區(qū)域白質(zhì)纖維減少。對(duì)于DTT上出現(xiàn)白質(zhì)纖維束減少而暫時(shí)沒(méi)有對(duì)側(cè)肢體無(wú)力的患者，DTT 對(duì)患者日后出現(xiàn)肢體無(wú)力是否存在預(yù)測(cè)作用仍需進(jìn)一步研究。

正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描（positron emission tomography，PET）：在PET 檢測(cè)中，研究表明，DDMS 患者患側(cè)大腦半球的代謝活動(dòng)較對(duì)側(cè)明顯降低[23-25]。

此 外，在Unal[26]、Atalar[4]、Tasdemir[5]、Bukte Y[27]等 人 的 報(bào)道中，DDMS 更常累及左半球（分別為69.2%，73.6%、60.0%、56.2%）。病例研究回顧顯示，有22 例（71.0%）累及左腦半球，有9 例（29.0%）累及右腦半球[6]。這可能是由于嬰幼兒時(shí)期右側(cè)半球的血流灌注優(yōu)于左側(cè)大腦半球，在腦損傷后左側(cè)大腦半球血流代償較右側(cè)差[8,26]。

6 鑒別診斷

DDMS 的鑒別診斷包括Sturge-Weber 綜合征、Rasmussen 腦炎、Silver-Russell 綜合征、基底節(jié)區(qū)生殖細(xì)胞腫瘤等。其中大多數(shù)疾病可以通過(guò)臨床表現(xiàn)、影響學(xué)檢查來(lái)鑒別。Sturge-Weber 綜合征是一組病因尚不明確，以面部血管痔、同側(cè)軟腦膜血管瘤、同側(cè)顱內(nèi)鈣化、對(duì)側(cè)肢體偏癱或癲癇發(fā)作、智能減退為特征的疾病。Rasmussen 腦炎是一種免疫介導(dǎo)的進(jìn)行性加重的疾病，常多見(jiàn)于6-8 歲的兒童，也表現(xiàn)出難治性局灶性癲癇、認(rèn)知缺陷等，影像學(xué)上可見(jiàn)相似的偏側(cè)腦萎縮，但沒(méi)有顱骨改變，可作為與DDMS 的鑒別點(diǎn)。Silver-Russell 綜合征 是一組遺傳異質(zhì)性的疾病，主要臨床表現(xiàn)為突出的面部表型（三角形臉，下巴小尖，前額寬，嘴唇?。?、身材矮小、陰莖畸形，影像學(xué)上亦可見(jiàn)偏側(cè)腦萎縮，但智力發(fā)育常未受到影響?；坠?jié)區(qū)生殖細(xì)胞瘤是一種罕見(jiàn)的顱內(nèi)腫瘤，也經(jīng)常表現(xiàn)為進(jìn)行性偏癱和腦偏側(cè)萎縮，但是，影像學(xué)檢查顱內(nèi)異常病灶常伴有周?chē)[、出血等[6-7，28]。

7 DDMS 的治療及預(yù)后

DDMS 患者的癲癇發(fā)作通常存在難治性癲癇發(fā)作，必要時(shí)可采用多種抗癲癇藥聯(lián)合治療。因?yàn)镈DMS 常合并有偏癱或輕偏癱、言語(yǔ)障礙、認(rèn)知障礙等，物理療法、職業(yè)療法、言語(yǔ)療法在患兒的長(zhǎng)期管理中起著同等重要作用。若癲癇難以控制，大腦半球切除術(shù)或許是有效的治療方法，在某些情況下術(shù)后癲癇控制率為85%[27]。據(jù)報(bào)道，如果偏癱發(fā)生在2 歲以后且無(wú)難治性癲癇發(fā)作，則預(yù)后較好。另外，對(duì)于繼發(fā)性DDMS，可繼發(fā)于顱內(nèi)感染、外傷、中風(fēng)等疾病，所以在患兒出現(xiàn)顱內(nèi)感染、外傷等疾病時(shí)需積極治療原發(fā)疾病。

8 結(jié)語(yǔ)

Dyke-Davidoff-Masson 綜合征是較少見(jiàn)的大腦發(fā)育障礙，可伴有難治性癲癇發(fā)作。并且DDMS 可以合并其他腦實(shí)質(zhì)或顱骨畸形。對(duì)于DDMS 發(fā)生癲癇發(fā)作可考慮多藥聯(lián)合治療，對(duì)于效果不佳者，在精確定位異常網(wǎng)絡(luò)中致癇區(qū)與癥狀區(qū)的關(guān)系后，可采用大腦半球切除治療。