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    PD-1/PD-L1 抑制劑治療晚期尿路上皮癌的研究進(jìn)展

    2020-12-24 00:07:22李朝陽(yáng)徐光勇
    關(guān)鍵詞:尿路膀胱癌上皮

    李朝陽(yáng),徐光勇

    (重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院,重慶)

    1 背景

    尿路上皮癌可發(fā)生于整個(gè)泌尿系,包括上尿路(腎盂和輸尿管)和尿道,但最常見(jiàn)于膀胱。膀胱癌發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì),2008 年膀胱癌居中國(guó)惡性腫瘤發(fā)病率第8 位,居中國(guó)男性泌尿生殖系惡性腫瘤發(fā)病率第1 位[1,2]。根據(jù)膀胱癌的浸潤(rùn)深度可分為非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌和肌層浸潤(rùn)性膀胱癌。大約75%患者被診斷為非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌,治療以經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除為主,術(shù)后輔以卡介苗膀胱灌注,預(yù)后較好[3]。而肌層浸潤(rùn)性膀胱癌預(yù)后較差,5 年生存率低于50%,10% 至15% 的患者在初診時(shí)即發(fā)現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移[4,5]。對(duì)于不可根治性切除的膀胱癌患者,以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的化療為一線(xiàn)治療。常用的有MVAC(甲氨蝶呤、長(zhǎng)春堿、阿霉素、順鉑)方案,客觀(guān)有效率為69%[6]。近年提出了一種劑量密集的MVAC 方案,與原MVAC 方案相比,效果更佳,完全有效率(CR)更高(21%比9%),總有效率(ORR)更高(64%比50%,P=0.06),中位生存期相當(dāng)(15.1 個(gè)月比14.9 個(gè)月)[7,8]。另一種常用方案是GC(吉西他濱和順鉑),其結(jié)果與原MVAC 相比,中位生存期相當(dāng)(14.0vs.15.2 個(gè)月),毒性較小[9]。盡管有這些改進(jìn),接受化療的患者的總生存期(OS)中位數(shù)約為15 個(gè)月,5 年生存率為13-22%[5,8,9]。近年來(lái),我們對(duì)惡性腫瘤免疫機(jī)制的認(rèn)識(shí)取得了新的進(jìn)展,在治療包括UC 在內(nèi)的各種實(shí)體性惡性腫瘤方面取得了重大成果。免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICIS)是該領(lǐng)域的主要藥物,通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞的免疫逃逸機(jī)制,提高機(jī)體的抗腫瘤活性[10]。

    2 免疫檢查點(diǎn)抑制劑

    在生理?xiàng)l件下,免疫系統(tǒng)通過(guò)對(duì)腫瘤特異性抗原的識(shí)別來(lái)消除腫瘤細(xì)胞。細(xì)胞毒性T 細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞(NK)是直接或間接攻擊腫瘤細(xì)胞的主要效應(yīng)細(xì)胞,這些細(xì)胞的激活受到多種共刺激和共抑制受體信號(hào)即所謂的免疫檢查點(diǎn)和炎性細(xì)胞因子的嚴(yán)格調(diào)控。腫瘤細(xì)胞可以通過(guò)激活細(xì)胞程序性死亡受體1(Pd-1)和細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(CTLA-4)等共抑制受體來(lái)逃避宿主的抗腫瘤反應(yīng)。其中Pd-1 有兩種主要配體,程序性死亡配體1 和2(Pd-L1/Pd-L2)在抗原提呈細(xì)胞(APC)和癌細(xì)胞上表達(dá),與Pd-1 相互作用抑制T 細(xì)胞功能,從而逃避抗腫瘤反應(yīng)。因此,針對(duì)這些免疫檢查點(diǎn)進(jìn)行干預(yù),會(huì)增強(qiáng)包括尿路上皮癌在內(nèi)的多種腫瘤的抗腫瘤反應(yīng),達(dá)到治療效果。

    3 ICIS 治療鉑基化療后的晚期尿路上皮癌

    目 前,F(xiàn)DA 批 準(zhǔn) 了 五 種ICIS,包 括 兩 種 抗PD-1 抗體(pembrolizumab 和nivolumab) 和 三 種 抗PD-L1 抗 體(atezolizumab、avelumab 和durvalumab),用于治療鉑基化療后復(fù)發(fā)或進(jìn)展的晚期尿路上皮癌患者。其中只有pembrolizumab 有來(lái)自大規(guī)模隨機(jī)III 期臨床試驗(yàn)(KEYNOTE-045)的有力證據(jù)支持,以下匯總了五種ICIS 的關(guān)鍵臨床試驗(yàn)。

    3.1 Pembrolizumab

    Pembrolizumab 是 一 種 抗PD-1 的 人 源 化 單 克 隆IgG 4κ 同型抗體,在Ib KEYNOTE-012 研究中顯示出抗腫瘤活性[11]。在此研究中,33 例PD-L1 表達(dá)陽(yáng)性的患者被診斷為不可手術(shù)或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌。在13 個(gè)月的中位隨訪(fǎng)時(shí)間里,ORR 為26%,CR 率為11%,并且有較高的安全性。這項(xiàng)研究促成了第二階段研究(KEYNOTE-052)和第三階段試驗(yàn)(KEYNOTE-045)[12,13]。KEYNOTE-045 是第三期開(kāi)放標(biāo)簽隨機(jī)試驗(yàn),比較了pembrolizumab與二線(xiàn)化療方案(包括紫杉醇,多西他賽,和長(zhǎng)春氟寧)治療在鉑基化療后復(fù)發(fā)或進(jìn)展的尿路上皮癌患者[12]。該研究隨機(jī)將542 例患者按1:1 的比例隨機(jī)分為兩組,一組每3 周服用一次pembrolizumab 200 mg,共270例;另一組由研究者選擇化療方案(紫杉醇84 例、多西他賽84 例、長(zhǎng)春氟寧87 例,每三周一次)。本試驗(yàn)的共同主要終點(diǎn)是OS 和無(wú)進(jìn)展生存期(progression-free survival,F(xiàn)PS),同時(shí)在整組人群和pd-L1 高表達(dá)亞組人群中進(jìn)行評(píng)估。本實(shí)驗(yàn)采用PD-L1 IHC 22C3 pharmDx 檢測(cè)PD-L1 的表達(dá),PD-L1 陽(yáng)性評(píng)分(CPS,Pd-L1 染色陽(yáng)性的腫瘤細(xì)胞和浸潤(rùn)免疫細(xì)胞占細(xì)胞總數(shù)的百分比)為10%及以上視為PD-L1 高表達(dá)。

    這項(xiàng)試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示,pembrolizumab 治療組與化療組相比,無(wú)論pd-L1 高低,OS 在統(tǒng)計(jì)學(xué)上均有了較為顯著的改善???cè)巳?的OS 中 位 數(shù) 分 別 為10.3 個(gè) 月 和7.4 個(gè) 月(HR 0.73;95%CI:0.59~0.91;P=0.002)。PD-L1 高表達(dá)人群的OS 中位數(shù)分別為8.0個(gè) 月 和5.2 個(gè) 月(HR 0.57;95%CI:0.37~0.88;P=0.005)。然 而,兩組間的PFS 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義???cè)巳篜FS 中位數(shù)分別為2.1個(gè)月和3.3 個(gè) 月(HR 0.98,95%CI:0.81~1.19);P=0.42)。Pd-L1高 表 達(dá) 人 群PFS 也 無(wú) 明 顯 差 異(HR 0.89;95%CI:0.61~1.28;P=0.24)。但是,pembrolizumab 治療組客觀(guān)緩解率(Objective Response Rate,ORR)顯著提高,為21%,化療組ORR 為11%(P=0.001)。此外,pembrolizumab 的療效持續(xù)時(shí)間比化療長(zhǎng),估計(jì)在pembrolizumab 治療組和化療組中,持續(xù)時(shí)間至少為12 個(gè)月的患者的百分比分別為68%和35%。并且不良反應(yīng)(AES)的報(bào)告率在pembrolizumab 治療組低于化療組(所有級(jí)別:61% vs 90%;3 級(jí)、4 級(jí)或5 級(jí):15% vs 49%)。根據(jù)這項(xiàng)試驗(yàn)的結(jié)果,無(wú)論P(yáng)D-L1 表達(dá)高低,pembrolizumab 都被FDA 批準(zhǔn)用于鉑基化療失敗后的尿路上皮癌患者。

    3.2 其 他ICIS(atezolizumab、nivolumab、avelumab 和durvalumab)

    Atezolizumab 是一種抗pd-L1 抗體,在膀胱癌患者的Ⅰ期臨床研究中顯示了一定的抗腫瘤活性、持久的反應(yīng)以及較低的毒性[14,15]。在這些成果的基礎(chǔ)上,啟動(dòng)了單臂、兩隊(duì)列、II 期研究(IMHRIVE 210)[16,17]。其中一組晚期UC 患者,其疾病在以鉑為基礎(chǔ)的化療后進(jìn)展,atezolizumab 顯示出持久的抗腫瘤活性和良好的耐受性。并且表明PD-L1 表達(dá)的增加與反應(yīng)增加成正相關(guān)[16]。 為了證實(shí)atezolizumab 在鉑基化療后的療效,啟動(dòng)了一項(xiàng)開(kāi)放性隨機(jī)III 期試驗(yàn)(IMVigor 211),將其與研究者選擇的化療方案(包括紫杉醇、多西紫杉醇和長(zhǎng)春氟寧)進(jìn)行比較[18]。隨機(jī)將931 例患者按1:1 的比例隨機(jī)分為兩組,每3 周服用atezolizumab 1200 mg(n=467)或接受化療方案治療(n=464)。此試驗(yàn)用免疫組織化學(xué)方法(VENTANA SP142 assay)評(píng)估PD-L1 的表達(dá),通過(guò)腫瘤微環(huán)境中PD-L1 染色陽(yáng)性的腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞(immune cell,IC)的百分比來(lái)界定PD-L1 表達(dá):IC0(<1%),IC1(≥1%,<5%),和IC2/3(≥5%)。 在Pd-L1 高 表 達(dá)(IC2/3)人 群 中,atezolizumab 治療組與化療組OS 無(wú)顯著性差異,平均OS 分別為11.1 個(gè)月和10.6 個(gè)月(HR 0.87;95%CI:0.63~1.21;P=0.41)。但與化療相比,atezolizumab 的安全性較好,療效持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)。盡管該試驗(yàn)的主要終點(diǎn)無(wú)明顯差異,但在鉑基化療后患者中使用atezolizumab 依然是有益的。

    Nivolumab 是一種抗PD-1 抗體,在開(kāi)放性I/II 期研究中,對(duì)其安全性和抗腫瘤活性進(jìn)行了研究[19,20]。對(duì)于晚期尿路上皮癌患者,在進(jìn)行鉑基為基礎(chǔ)的化療后進(jìn)展,nivolumab 單藥治療顯示了有效且持久的反應(yīng),以及可接受的安全性[20]。這些結(jié)果支持了一項(xiàng)針對(duì)鉑后化療患者的單臂II 期研究[21]。該試驗(yàn)共納入270 例患者,每2 周使用一次nivolumab 3mg/kg。在265 例可評(píng)價(jià)的患者中,ORR 約為20%,CR 為2%。在這項(xiàng)研究的基礎(chǔ)上,F(xiàn)DA 通過(guò)了nivolumab 的加速批準(zhǔn),并建議每2 周靜脈注射240mg。

    Avelumab 是一種抗pd-L1 抗體,最初在一些實(shí)體惡性腫瘤(JAVELIN Solid Tumor study)的I 期、開(kāi)放標(biāo)記、劑量擴(kuò)張研究中進(jìn)行了評(píng)估[22-24]。為了評(píng)估avelumab 治療晚期尿路上皮癌的患者的安全性和療效,對(duì)JAVELIN Solid Tumor study 中的兩個(gè)隊(duì)列進(jìn)行了綜合分析[25]。共有249 例患者符合條件,每2 周用10 mg/kg 的avelumab 進(jìn)行治療。在161 例可評(píng)價(jià)的患者中,ORR為17%,CR 為6%。avelumab 顯示出可接受的安全性,最常見(jiàn)的AES 是輸液相關(guān)反應(yīng)(29%)和疲勞(16%)。根據(jù)這些數(shù)據(jù),F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)avelumab,并建議每2 周在60 分鐘內(nèi)靜脈注射10mg/Kg。為了避免與輸液相關(guān)的反應(yīng),建議在前四次注射avelumab 之前,先使用抗組胺和對(duì)乙酰氨基酚進(jìn)行預(yù)防。

    Durvalumab 是一種抗PD-L1 抗體,在I/II 期開(kāi)放性劑量遞增和劑量擴(kuò)展研究中,對(duì)其安全性和抗腫瘤活性進(jìn)行了研究[26,27]。晚期尿路上皮癌患者每2 周使用durvalumab 10 mg/kg。在182 例鉑基化療后的可評(píng)價(jià)的患者中,durvalumab 顯示出良好的抗腫瘤活性,ORR 分別為18%和3%,且安全性較好。基于這些數(shù)據(jù),美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)通過(guò)了durvalumab 的加速批準(zhǔn)。

    4 ICIS 用于一線(xiàn)治療不符合順鉑化療患者

    在腎功能受損的晚期尿路上皮癌患者中,多達(dá)50% 的患者不能接受以順鉑為基礎(chǔ)的化療,盡管目前這是標(biāo)準(zhǔn)一線(xiàn)治療[28]。但是包括卡鉑聯(lián)合化療和單藥化療在內(nèi)的多種治療方案與順鉑化療相比效果較差。因此,對(duì)不符合順鉑化療指征的患者進(jìn)行替代治療方法的開(kāi)發(fā)尤其迫切[9,29,30]。2017 年,F(xiàn)DA 批準(zhǔn)將pembrolizumab 和atezolizumab 作為不符合順鉑化療指征的晚期尿路上皮癌患者的一線(xiàn)治療。

    4.1 Pembrolizumab

    一項(xiàng)單臂II 期研究(KEYNOTE-052)對(duì)pembrolizumab 用于不符合順鉑化療指征的患者進(jìn)行了研究[13]。不合格順鉑化療患者至少符合下列標(biāo)準(zhǔn)之一:東方合作腫瘤學(xué)組(ECOG)體力狀況2 級(jí),肌酐清除30-60mL/min,≥2 級(jí)聽(tīng)力損失,≥2 級(jí)周?chē)窠?jīng)病變,紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)分級(jí)心功能Ⅲ級(jí)。該研究共納入370 例患者,每3 周服用一次pembrolizumab 200 mg。中位隨訪(fǎng)時(shí)間為5 個(gè)月,ORR 為24%,CR 為5%,研究截止時(shí)83%的患者仍有反應(yīng)。根據(jù)這項(xiàng)研究的成果,F(xiàn)DA 加速批準(zhǔn)pembrolizumab作為不符合順鉑化療的晚期尿路上皮癌患者的一線(xiàn)治療。然而,F(xiàn)DA 根據(jù)正在進(jìn)行的第三階段試驗(yàn)(KEYNOTE-361)的數(shù)據(jù),發(fā)現(xiàn)Pd-L1 低表達(dá)的患者(CPS<10%),單用pembrolizumab 比接受鉑基化療的患者生存率更低。FDA 故限制pembrolizumab 用于Pd-L1 高表達(dá)(CPS ≥10%)的患者。

    4.2 Atezolizumab

    針對(duì)不符合條件的順鉑患者,采用單臂二階段研究(IMHREY 210)進(jìn)行評(píng)估[18]。其中一組由未接受治療的不符合順鉑化療的患者組成,每3 周服用一次atezolizumab 1200mg,鉑基化療后的另一組患者進(jìn)行相同的治療。共有119 例患者接受了atezolizumab治療,ORR 為23%,CR 為9%,中位隨訪(fǎng)時(shí)間為17.2 個(gè)月。FDA加速批準(zhǔn)阿特珠單抗作為不符合順鉑化療的患者的一線(xiàn)治療,但與pembrolizumab 一樣,F(xiàn)DA 也限制atezolizumab 用于PD-L1 高表達(dá)(IC2/3)的不符合順鉑化療患者。

    5 與pembrolizumab 有關(guān)的不良反應(yīng)

    KEYNOTE-045 試 驗(yàn) 顯 示,61% 的 接 受 過(guò)pembrolizumab 治療的患者出現(xiàn)了與治療相關(guān)的不良反應(yīng),其中最常見(jiàn)的是瘙癢(20%)、疲勞(14%)和惡心(11%)[12]。15% 的患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件,而每例不良事件的發(fā)生率均小于5%。Wang 等人通過(guò)一項(xiàng)基于實(shí)體癌癥隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的綜合分析報(bào)告了pembrolizumab的安全性[32]。他們共分析了3,922 名患者,并報(bào)告了包括皮疹(15%)、疼痛(14%)、瘙癢(18%)、白癜風(fēng)(11%)、關(guān)節(jié)痛(11%)和口干(10.0%)在內(nèi)的所有級(jí)別不良反應(yīng)的發(fā)生率,而嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率則較低。并且其他抗PD-1/Pd-L1 抗體不良反應(yīng)的發(fā)生率相似[10]。

    免疫相關(guān)的不良事件是ICIS 的特征性事件,臨床醫(yī)師需密切監(jiān)測(cè)以便于管理。以下免疫相關(guān)的不良反應(yīng)已被報(bào)道:肺炎,結(jié)腸炎,肝炎,腎炎,甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)或甲狀腺功能減退,甲狀腺炎,垂體炎,1 型糖尿病,關(guān)節(jié)炎,肌炎,吉蘭-巴雷綜合征,胰腺炎和皮膚反應(yīng)[33]。在KEYNOTE-045 試驗(yàn)中,17%的患者記錄到不同級(jí)別的免疫相關(guān)不良事件,其中3、4、5 級(jí)事件的發(fā)生率為:肺炎(2%)、結(jié)腸炎(1%)和腎炎(1%)[12]。

    6 ICIS 正在進(jìn)行中的臨床試驗(yàn)

    目前,對(duì)不能切除或轉(zhuǎn)移性UC 的順鉑合格患者的標(biāo)準(zhǔn)一線(xiàn)治療是以順鉑為基礎(chǔ)的化療。pembrolizumab 正被調(diào)研可否作為一線(xiàn)治療用于符合鉑類(lèi)化療的晚期UC 患者。目前正在進(jìn)行一項(xiàng)III 期三臂隨機(jī)試驗(yàn)(KEYNOTE-361),包括吉西他濱聯(lián)合順鉑/卡鉑組、pembrolizumab 單藥治療組和安慰劑聯(lián)合吉西他濱和順鉑/ 卡鉑組。估計(jì)總登記人數(shù)為990 名患者,本次試驗(yàn)的共主要終點(diǎn)是FPS 和OS。Atezolizumab 也正在進(jìn)行類(lèi)似設(shè)計(jì)的III 期試驗(yàn)(IMvigor130)。

    另一種聯(lián)合治療的策略是將抗Pd-1/Pd-L1 抗體與其他ICIS(如針對(duì)CTLA-4 通路的抗體,包括ipilimumab 和tremelimumab)聯(lián)合使用。目前一項(xiàng)評(píng)估nivolumab 1mg/kg 聯(lián)合ipilimumab 3mg/kg,用于治療晚期尿路上皮癌的III 期試驗(yàn)(CheckMate 901)正在進(jìn)行中。在開(kāi)放性III 期試驗(yàn)(CheckMate 901)中,單用durvalumab 或durvalumab 與 tremelimumab 聯(lián)用也正在與鉑類(lèi)化療進(jìn)行比較。Avelumab 除了用于不可切除或轉(zhuǎn)移性UC 的一線(xiàn)和二線(xiàn)治療外,目前有試驗(yàn)(JAVELIN Bladder 100 study)正在評(píng)估其在患者維持治療中的作用,納入的患者患者已經(jīng)完成了至少四個(gè)周期的鉑基化療,但沒(méi)有疾病進(jìn)展的證據(jù)。這些ICIS 試驗(yàn)的結(jié)果可能會(huì)影響晚期尿路上皮癌患者的治療策略。

    7 結(jié)語(yǔ)

    PD-1/PD-L1 抑制劑用于治療晚期尿路上皮癌取得重大進(jìn)展,給這類(lèi)患者帶來(lái)新的希望。pembrolizumab、nivolumab、atezolizumab、avelumab 和durvalumab 均被FDA 批準(zhǔn)用于治療晚期尿路上皮癌,其中pembrolizumab、atezolizumab 還可作為不符合順鉑化療患者的一線(xiàn)治療。并且試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明與Pembrolizumab有關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率低。然而目前試驗(yàn)數(shù)據(jù)有限,需要進(jìn)行更多的試驗(yàn)來(lái)評(píng)估其療效和不良反應(yīng),進(jìn)一步評(píng)估適應(yīng)癥以及最佳的用藥組合,使得更多患者真正獲益。

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