伊布替尼治慢性淋巴細胞白血病的研究

劉鵬江 鄧琦

摘要：慢性淋巴細胞白血病是臨床常見的惡性腫瘤，原發(fā)于造血組織，是一種有特定免疫表型特征的成熟B淋巴細胞克隆增殖性腫瘤，以淋巴細胞在外周血液、骨髓、脾臟、淋巴結(jié)聚集為特征。目前，該疾病發(fā)病機制尚未完全明確，治療方法較多，無統(tǒng)一標準?；瘜W(xué)免疫治療仍然是標準治療選擇，但對于復(fù)發(fā)、難治、存在高危細胞遺傳學(xué)等因素的患者其預(yù)后較差。隨著臨床對慢性淋巴細胞白血病發(fā)病機制的深入研究，各種治療藥物相繼問世。伊布替尼的出現(xiàn)，為慢性淋巴細胞白血病治療提供新的研究方向，且在臨床取得一定效果。但其治療有效性、安全性等方面尚未存在爭議。本文現(xiàn)就慢性淋巴細胞白血病的發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)及伊布替尼在其治療中的應(yīng)用進行綜述。

關(guān)鍵詞：伊布替尼;慢性淋巴細胞白血病;安全性;有效性

中圖分類號：R733.72;R563.13? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻標識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.22.015

文章編號：1006-1959（2020）22-0048-03

Research of Ibrutinib in the Treatment of Chronic Lymphocytic Leukemia

LIU Peng-jiang，DENG Qi

（Department of Hematology，Tianjin First Central Hospital，Tianjin 300192，China）

Abstract：Chronic lymphocytic leukemia is a common clinical malignant tumor. It originates from hematopoietic tissues. It is a mature B lymphocyte clonal proliferative tumor with specific immunophenotypic characteristics. It is characterized by the accumulation of lymphocytes in peripheral blood， bone marrow， spleen， and lymph nodes. feature. At present， the pathogenesis of the disease is not yet fully clear， there are many treatment methods， and there is no uniform standard. Chemoimmunotherapy is still the standard treatment option， but the prognosis is poor for patients with relapsed， refractory， and high-risk cytogenetics. With the in-depth clinical research on the pathogenesis of chronic lymphocytic leukemia， various therapeutic drugs have come out one after another. The emergence of ibrutinib provides a new research direction for the treatment of chronic lymphocytic leukemia， and has achieved certain clinical effects. However， there is no controversy regarding its therapeutic effectiveness and safety. This article reviews the pathogenesis， clinical manifestations and application of Ibrutinib in the treatment of chronic lymphocytic leukemia.

Key words：Ibrutinib;Chronic lymphocytic leukemia;Safety;Effectiveness

慢性淋巴細胞白血?。–LL）多發(fā)于老年群體，尤其是隨著我國老齡化進程加快，發(fā)病率不斷上升[1]?；颊咧饕憩F(xiàn)為淋巴結(jié)腫大，肝、脾增大，貧血及出血等癥狀，還可能造成多種并發(fā)，嚴重威脅患者健康和生命安全。近年來研究顯示[2]，B細胞受體（BCR）信號通路的過度活化與慢性淋巴細胞白血病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。Breton酪氨酸激酶（BTK）、磷脂酰肌醇-3激酶（P13K）和脾酪氨酸激酶（SYK）是該通路的關(guān)鍵激酶，其抑制劑可以阻斷CLL細胞發(fā)育、增殖以及存活過程中所需的信號通路[3]，此類藥物已經(jīng)成為當前研究的熱點，但其療效、安全性等尚存在爭議。本文以下主要綜述慢性淋巴細胞白血病發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)以及伊布替尼治療的有效性和安全性，為CLL的治療提供一定參考依據(jù)。

1 CLL的發(fā)病機制和臨床表現(xiàn)

1.1發(fā)病機制? CLL屬于B淋巴細胞滿足增值性疾病的一種，不同CLL患者預(yù)后存在較大差異[4]。臨床CLL患者中，部分無顯著癥狀，病情進展緩慢，生存期常。而部分患者在積極治療的同時，生存期小于3年，生命安全受到嚴重威脅。CLL患者白血病細胞自我代謝異常、更新能力增強、分化受阻、凋亡障礙、增殖失控，造成細胞處于不同的發(fā)育階段。目前，對于CLL的發(fā)病機制尚未完全明確，環(huán)境、遺傳、職業(yè)等并不是主要因素。在李姮等[5]的研究中，CLL的發(fā)生與長期接觸低頻電磁場相關(guān)，但患者Ⅰ級、Ⅱ級親屬淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤發(fā)生率升高。調(diào)查顯示[6]，CLL患者淋巴細胞絕對值計數(shù)升高、β2微球蛋白升高、ZAP70陽性、CD38陽性。

CLL患者大多數(shù)表達全B細胞抗原CD19、CD20，CD20表達與正常B細胞比較減弱，有研究指出[7]，CD19聯(lián)合CD20診斷CLL的靈敏度較高，但差異性較低。同時發(fā)現(xiàn)CLL患者具有染色體8q24.21、3q26、2p25.3、2p16的擴增，15q15.1、8、3p21、10q24的缺失現(xiàn)象。有研究對CLL未治療患者動態(tài)隨訪[8]，結(jié)果顯示新出現(xiàn)的腫瘤抑制蛋白（TP53）缺失、共濟失調(diào)毛細血管擴張突變基因（ATM）缺失、del（13q）等拷貝數(shù)異常。TP53在內(nèi)細胞毒性藥物發(fā)揮促凋亡和抗增殖作用，其功能失活，則化療失敗，也是疾病復(fù)發(fā)的主要原因。在鮑萍萍[9]的研究中，存在TP53亞克隆突變患者后期生存較差，CLL患者早期無典型癥狀，多因發(fā)現(xiàn)無痛性淋巴結(jié)腫大或不明原因淋巴細胞值升高而就診。因此，T細胞可能參與了CLL的發(fā)生。調(diào)節(jié)性T細胞是維持自身抗原特異性免疫耐受的重要機制之一，而Th17細胞則參與自身免疫性疾病和炎癥過程。但也有研究發(fā)現(xiàn)[10]，CLL 合并自身免疫性血細胞減少的患者中，Th17 細胞比值降低。

1.2臨床表現(xiàn)? CLL患者初期無顯著癥狀，大多數(shù)因出現(xiàn)無痛性淋巴結(jié)腫大或原因不明淋巴細胞絕對值升高而就診。通過臨床不斷的研究總結(jié)，目前CLL患者常見主要臨床表現(xiàn)有：①淋巴結(jié)腫大：大多數(shù)患者確診時存在無痛性淋巴結(jié)腫大，且可表現(xiàn)為全身性。一般情況下會累及鎖骨上、腹股溝、腋下、頸部等位置，部分患者還會出現(xiàn)局部壓迫;通常累及頸部、鎖骨上、腋下、腹股溝等為位置，有時甚至會出現(xiàn)局部壓迫;②肝脾大：在以往的研究中，發(fā)現(xiàn)有50%以上患者會存在輕、中度脾增大，且常伴有腹部飽脹感。少數(shù)患者晚期還可達到盆腔，甚至出現(xiàn)梗死或破裂;③貧血和出血：CLL患者隨著病情進展，會逐漸? 出現(xiàn)貧血癥狀，由于血小板的減少會表現(xiàn)出不同程度出血;④結(jié)外侵潤：隨著病情發(fā)展，淋巴細胞會侵潤至皮膚、肺、胃腸道、結(jié)膜、骨骼、神經(jīng)系統(tǒng)、前列腺? 等多器官，并表現(xiàn)出不同臨床癥狀;⑤并發(fā)癥：病情不同程度發(fā)展，機體細胞免疫和體液免疫受到不同程度損傷，出現(xiàn)不同程度免疫缺陷或免疫功能紊亂。

2伊布替尼治療CLL的作用途徑

伊布替尼屬于布魯頓激酶（BTK）抑制劑，而BTK是B細胞受體（BCR）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中的關(guān)鍵性激酶。臨床CLL患者BCR信號通路存在異常持續(xù)激活，促進腫瘤B細胞增殖生存[11]。而伊布替尼治療CLL的主要原理，主要是抑制B細胞腫瘤生存信號通路，進一步介導(dǎo)B細胞的增殖、遷移和黏附。具體如下：①抑制增殖和生存：抑制B細胞腫瘤促進生存信號通路，阻斷腫瘤細胞生存?zhèn)鲗?dǎo)信號通路，即抑制BCR信號通路，使腫瘤細胞代謝異常，最終發(fā)生細胞凋亡;②抑制黏附：抑制BCR介導(dǎo)黏附作用，可減少CLL患者細胞向結(jié)締組織和基質(zhì)細胞黏附，阻斷腫瘤細胞擴展;③調(diào)節(jié)趨化性：信號通路阻斷，調(diào)節(jié)淋巴結(jié)組織內(nèi)外B細胞的遷移，增加B細胞進入淋巴組織，提高機體細胞免疫。

3伊布替尼治療CLL的有效性

3.1單用治療? 目前臨床上單用伊布替尼治療CLL的研究較多，但其治療效果存在差異。Hallek M等[12]納入初始52例老年CLL患者，采用口服伊布替尼單藥治療，隨訪2年后發(fā)現(xiàn)，40%患者在治療2個月后出現(xiàn)緩解，緩解率隨治療時間延長而升高。同時發(fā)現(xiàn)伊布替尼治療開始1個月內(nèi)，11.01%患者表現(xiàn)出淋巴細胞計數(shù)升高，并持續(xù)數(shù)周情況。由此可見，單用伊布替尼治療CLL具有一定效果，且隨治療時間延長，效果越顯著。但是部分患者存在疾病進展的現(xiàn)象。由于研究樣本數(shù)據(jù)有限，不能完全認為疾病發(fā)生進展，但具體的機制有待進一步研究證實。李晉文等[13]研究納入老年CLL患者為研究對象，分別采用伊布替尼和苯達莫司汀單藥治療，結(jié)果顯示伊布替尼單藥治療總有效率較高，且延長患者無進展生存期和總生存期，有效改善患者預(yù)后。說明與經(jīng)典藥物治療比較，伊布替尼單藥治療效果更優(yōu)，尤其是提高總有效率、延長患者生存期、改善預(yù)后等方面較為明顯。Cerhan JR等[14]研究納入1900例CLL患者分別采用伊布替尼和FCR（妥昔單抗聯(lián)合氟達拉濱）治療，結(jié)果顯示伊布替尼治療可提高CLL治療總有效率和完全緩解率，延長無進展生存率，且臨床中性粒細胞減少發(fā)生率相對較低。由此表明，與FCR一線治療方案比較，伊布替尼治療具有一定的優(yōu)勢，且對中性粒細胞減少的影響較少。但在臨床應(yīng)用過程中，應(yīng)結(jié)合個體差異進行科學(xué)合理應(yīng)用。

3.2聯(lián)合治療? 近年來伊布替尼聯(lián)合其他藥物治療CLL也取得一定的效果。Baliakas P等[15]試驗前瞻性的對比，伊布替尼單用和伊布替尼聯(lián)合利妥昔單抗方案治療120例初治CLL患者，結(jié)果顯示伊布替尼聯(lián)合治療患者總有效率為88.00%，完全緩解率為23.10%，無進展生存率為64.90%均高于單用治療患者（P<0.05）。由此可見，伊布替尼聯(lián)合利妥昔單抗方案治療CLL效果優(yōu)于單用效果，可提高治療總有效率，延長患者無進展生存率。葛星瑤[16]等研究納入2010例高危因素（TP53突變）初始者和復(fù)發(fā)患者為研究對象，中位年齡為64歲，其中高危因素患者占72.00%，28.00%患者處于Ⅲ～Ⅳ期，分別采用伊布替單用組（420 mg/d）和伊布替尼（375 mg/d）聯(lián)合利妥昔單抗治療，結(jié)果顯示聯(lián)合組骨髓微小殘留病陰性率高于單用伊布替尼，中位淋巴細胞絕對計數(shù)（ALC）恢復(fù)至正常時間3個月短于單用組8.9個月，客觀緩解率100%高于單用組98.00%（P<0.05），但是兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較（P>0.05）?？梢?，伊布替尼單用不能改善無進展生存期，但可一定程度加快完全緩解，且可降低骨髓微小殘留病陰性率。但是不良事件在兩組方案中更常見，發(fā)生率均為33.18%，而聯(lián)合組為35.40%。在老年初治CLL中，伊布替尼聯(lián)合利妥昔單抗治療，可提高CLL患者伊布替尼單藥治療效果。同時為了快速緩解病情，臨床可選擇聯(lián)合利妥昔單抗治療，且不會增加不良反應(yīng)。此外，周楠等[17]報道采用伊布替尼聯(lián)合FCR方案治療年輕CLL，初始單藥伊布替尼連續(xù)治療7 d，劑量為420 mg/d，從第8天聯(lián)合FCR治療40 d，有效患者繼續(xù)服用伊布替尼維持治療至少2年。若持續(xù)治療期間出現(xiàn)骨髓微小殘留病陰性，則停用伊布替尼，若復(fù)發(fā)可重新擬服用。共納入50例患者，臨床不良反應(yīng)表現(xiàn)為血小板減少、貧血、中性粒細胞減少、惡心嘔吐、皮膚皮疹。臨床客觀緩解率為100%，90.00%的完全緩解患者及67.00%的部分緩解患者骨髓MRD 陰性。由此可見，伊布替尼聯(lián)合FCR方案效果更理想，總效果高于單用伊布替尼方案。de Claro RA等[18]研究對60例CLL患者分別采用伊布替尼聯(lián)合苯達莫司汀和苯丁酸氮芥治療，結(jié)果顯示聯(lián)合苯達莫司汀治療患者完全緩解率21.00%、平均生存期21.20個月均高于聯(lián)合苯丁酸氮芥患者31.00%、8個月。說明伊布替尼聯(lián)合苯達莫司汀治療CLL可以取得更加治療效果。因此，伊布替尼聯(lián)合治療已超越FCR、利妥昔單抗等經(jīng)典治療藥物成CCL患者的優(yōu)先一線治療藥物。但是聯(lián)合治療取得極高、極深的緩解，且是否可長期用藥，值得進一步研究。