一種芳香腈衍生物的技術(shù)研究

蒙健(江蘇維尤納特精細(xì)化工有限公司，江蘇 新沂 221400)

0 引言

現(xiàn)代化有機(jī)物合成中，合成氰基化合物主要方法是氰基單元同過渡金屬催化的芳香型鹵代物交叉偶合及芳香烴利用C-H鍵活化氧化偶聯(lián)各氰基單元。但是，在大部分偶聯(lián)反應(yīng)過程中，所用金屬試劑應(yīng)對(duì)氧和水敏感。所以，進(jìn)行廉價(jià)、穩(wěn)定催化體系的開發(fā)，并在交叉偶聯(lián)的反應(yīng)中進(jìn)行應(yīng)用極具挑戰(zhàn)性。相比之下，脫羧的偶聯(lián)反應(yīng)中，底物為羧酸鹽或者羧酸，CO2為其副產(chǎn)物。脫羧反應(yīng)中，金屬交換無需任何強(qiáng)堿，所以應(yīng)用范圍較廣，多數(shù)官能團(tuán)均可適用。經(jīng)過不斷深入研究，有機(jī)物合成的重要手段就是脫羧偶聯(lián)，腈化合物合成中，利用一鍋法和氰化脫羧串聯(lián)等合成方法，將會(huì)取得更好的效果。

1 過渡金屬催化物化反應(yīng)機(jī)理

1.1 氰化反應(yīng)

(1)M-CN偶合反應(yīng)。有機(jī)氰化物合成常用方法是Aryl-X銅、鎳、鈀等過渡金屬催化芳香型鹵化物氰基化，有機(jī)合成過程中，KCN、CuCN、NaCN等，氰基單元比較常用，芳環(huán)電子效應(yīng)與其反應(yīng)的活性關(guān)系密切，當(dāng)供電子基團(tuán)(如甲氧基)與芳環(huán)相連時(shí)，芳環(huán)電子云的密度在供電子的效應(yīng)下增加，不容易使鹵素剝離，降低反應(yīng)的效率。反之，當(dāng)吸電子基團(tuán)(如硝基)與芳環(huán)相連時(shí)，芳環(huán)電子云的密度受拉電子的效應(yīng)下降低，溫和條件下，鹵素X容易剝離。同時(shí)，芳環(huán)間鍵能和鹵素X也對(duì)反應(yīng)造成影響，其保持I≈OTf＞Br＞Cl的反應(yīng)活性。鑒于Aryl-X間容易插入鈀，過渡態(tài)的Aryl-X形成，再者，鑒于鈀對(duì)于濕度和空氣的敏感度不高，通常被用作Aryl-X活化催化劑得到應(yīng)用。由于鎳催化劑的價(jià)格較低，且配位中心具有較高的活性，也比較常用。此外，適當(dāng)配體和銅生成的配合物活性較高，一定情況下，可對(duì)芳香型鹵化物氰基化進(jìn)行催化。過渡金屬催化氰基化反應(yīng)如圖1所示：

圖1 過渡金屬催化氰基化反應(yīng)

(2)C-CN斷裂反應(yīng)。芳香型腈化合物合成常用方法是過渡金屬催化氰化物作為氰源同芳香型化合物氰化。由于C-CN鍵盤發(fā)生斷裂后有CN單元生成，繼而進(jìn)行芳香型化合物的氰化，近年來在有機(jī)合成中得到引用。Sp’C-CN鍵斷裂反應(yīng)通常是炔基氰化合物，反應(yīng)中此類化合物會(huì)有大量副產(chǎn)物生成，因此反應(yīng)效率較低，反應(yīng)條件復(fù)雜，選擇性低。Sp2C-CN斷裂氰化反應(yīng)如圖2所示：

圖2 Sp2C-CN斷裂氰化反應(yīng)

(3)其他氰源反應(yīng)。三甲基氰硅烷作為氰化試劑常被應(yīng)用，氧化劑和催化劑為三氟醋酸碘苯，室溫下對(duì)二氯甲烷進(jìn)行攪拌，促使吲哚衍生物氰化，由于三價(jià)碘活性較高，可將吲哚雜環(huán)C-H鍵活化，繼而完成氰基化，但是此反應(yīng)的目標(biāo)生成物的產(chǎn)率和環(huán)境的選擇性不高，該項(xiàng)技術(shù)的應(yīng)用很大程度上受到了限制。TMSCN氰源+吲哚衍生物的氰化反應(yīng)如圖3所示：

圖3 TMSCN氰源+吲哚衍生物氰化反應(yīng)

1.2 脫羧反應(yīng)

(1)C-C偶聯(lián)反應(yīng)?；ぴ现?，羧酸的價(jià)格比較低廉，新的C-N或C-C鍵可通過C-H鍵直接反應(yīng)或者鹵代化合物和脫羧反應(yīng)直接構(gòu)建而成，該種合成方法綠色環(huán)保，所以社會(huì)上對(duì)于脫羧偶聯(lián)反應(yīng)關(guān)注程度較高。C-C鍵偶聯(lián)反應(yīng)的原子具有較高的經(jīng)濟(jì)性和合成率受到社會(huì)的關(guān)注，目前已經(jīng)是有機(jī)合成C-C鍵重要工具，選擇性和合成效率較高，其結(jié)構(gòu)型式為特殊的精細(xì)骨架。通常而言，僅惰性較強(qiáng)的烷烴應(yīng)當(dāng)活化，而實(shí)際上，含有C-H鍵化合物，用過渡金屬催化取代堿性反應(yīng)效率更高。C-H鍵使用過程中，涉及到的金屬反應(yīng)應(yīng)當(dāng)根據(jù)化學(xué)計(jì)量。在中性、溫和的條件下，利用催化劑發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，常規(guī)情況下，對(duì)堿或無選擇性的官能團(tuán)來說，該種方法比較重要。

(2)C-N偶聯(lián)反應(yīng)。大部分脫羧反應(yīng)在生成C-C鍵反應(yīng)中得到應(yīng)用，僅有少數(shù)應(yīng)用在合成C-X鍵中。新型催化劑應(yīng)用越來越廣泛，脫羧的反應(yīng)條件也逐漸溫和，反應(yīng)的選擇性和產(chǎn)率也逐漸增高，反應(yīng)底物普適性不斷擴(kuò)大。未來發(fā)展中，以脫羧為基礎(chǔ)的C-N鍵的構(gòu)建反應(yīng)逐步完善，在脫羧反應(yīng)中C-N鍵的構(gòu)建反應(yīng)也越來越多。

2 吲哚腈衍生物合成反應(yīng)技術(shù)分析

芳香型氰化合物中，吲哚腈衍生物在染料、農(nóng)藥以及藥物合成等領(lǐng)域作用重大，特別是藥物合成中，3-氰吲哚衍生物是其核心結(jié)構(gòu)，通常用在抗癌藥物、雌激素受配體、乙酰輔酶、黃嘌呤氧化酶、丙型肝炎等抑制劑合成中得到應(yīng)用。目前C-H鍵的官能團(tuán)與CN單元偶聯(lián)的方法最為經(jīng)濟(jì)，然而此過程所使用的MCN試驗(yàn)劑具有毒性，而C-CN鍵生成的CN單元增加了C-H鍵氰基化的優(yōu)勢，無需經(jīng)過芳香型鹵代物，所使用的腈源無毒，該合成方法綠色環(huán)保，非常具有開發(fā)價(jià)值。

2.1 氰化技術(shù)分析

(1)優(yōu)化實(shí)驗(yàn)。試驗(yàn)所用的安全腈源為乙腈，進(jìn)行N-甲吲哚氰化。采取醋酸銅/醋酸鈀催化系統(tǒng)，在酸的作用下進(jìn)行反應(yīng)，對(duì)“CN”單元是從乙腈中提煉而來給予證明，并對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行優(yōu)化。由數(shù)據(jù)分析可知，苯甲酸同乙酸和苯乙酸相比效果較好。由此說明同脂肪鏈乙酸相比，芳香環(huán)羧酸的效果更好些，主要原因是芳香環(huán)羧酸配位效果較好，苯乙酸和苯甲酸二者的效果差異較小，因此添加劑可選擇廉價(jià)的苯甲酸。通過實(shí)驗(yàn)證明“CN”的唯一來源是乙腈，可以利用C-CN鍵的斷裂，直接氰化吲哚衍生物。

(2)優(yōu)化反應(yīng)時(shí)間。以實(shí)驗(yàn)優(yōu)化為基礎(chǔ)，進(jìn)行空白實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，對(duì)反應(yīng)受酸、鈀和銅的影響進(jìn)行研究。在無銅或者鈀參與的情況下，無法進(jìn)行反應(yīng)，并且銅用量逐漸減少，目標(biāo)產(chǎn)物生產(chǎn)率也隨之降低，無酸催化的情況下，可以進(jìn)行反應(yīng)，但產(chǎn)率有所下降。由實(shí)驗(yàn)可知，在Air或者N2下，反應(yīng)均無法進(jìn)行。有文獻(xiàn)指出，在空氣氛圍內(nèi)，乙價(jià)銅可將乙腈剪斷，有-CN生成，-CN通過二價(jià)銅加至目標(biāo)底物之上。經(jīng)過系列探索研究，在實(shí)際反應(yīng)中，出現(xiàn)的反應(yīng)現(xiàn)象不同于該文獻(xiàn)報(bào)道。通過時(shí)間梯度探索反應(yīng)，反應(yīng)的產(chǎn)率不高，但是在經(jīng)過24h反應(yīng)后，原料幾乎被完全轉(zhuǎn)化或者遭到破壞，以此為基礎(chǔ)尋找可能存在于反應(yīng)當(dāng)中的中間體，找到反應(yīng)速率的規(guī)律。當(dāng)經(jīng)過9h反應(yīng)后，反應(yīng)速率緩慢，而原材料的減少速度依舊很快，導(dǎo)致該后果的原因可能是反應(yīng)過程中，在目標(biāo)產(chǎn)物生成時(shí)，有一定競爭反應(yīng)存在。

(3)優(yōu)化銅源。實(shí)驗(yàn)表明，同其他銅鹽相比，醋酸銅和氧化亞銅催化效果比較優(yōu)越，由于亞銅保存難度較大，因此后期實(shí)驗(yàn)探索中的基本銅源可選擇醋酸銅。

(4)優(yōu)化酸源。簡單篩選無機(jī)酸，由于苯酸具有良好的催化效果，因此可作為反映酸源。

(5)優(yōu)化酸強(qiáng)度。酸性環(huán)境下，由于N-甲吲哚易酸解，因此應(yīng)對(duì)反應(yīng)產(chǎn)率受體系酸量的影響進(jìn)行分析，同時(shí)體系中存在DMF，體系的酸強(qiáng)度降低，所以在對(duì)酸量進(jìn)行研究的過程中，應(yīng)當(dāng)將DMF的影響排除，單一溶劑為乙腈。同時(shí)，高溫情況下底物消耗會(huì)加劇，因此降低反應(yīng)溫度至110℃，延長反應(yīng)時(shí)間至48h，由實(shí)驗(yàn)可知，降低體系酸性，可有效提升產(chǎn)物產(chǎn)率。

(6)優(yōu)化溶劑體系。某些反應(yīng)中，混合溶劑具有促進(jìn)作用，因此可對(duì)反應(yīng)受混合溶劑的影響進(jìn)行分析。由研究數(shù)據(jù)表明，當(dāng)DMF/CH3C比例為1：3的情況下，對(duì)反應(yīng)起到很好的促進(jìn)效果。通過對(duì)DMF和乙腈比例的調(diào)配，對(duì)提高產(chǎn)率同反應(yīng)中DMF生成氰單元達(dá)到氰基化的目的進(jìn)行論證，最終發(fā)現(xiàn)DMF具有促進(jìn)反應(yīng)的作用，然而由試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，這種促進(jìn)作用產(chǎn)生的原因并非是DMF生成的氰單元直接造成的。

(7)優(yōu)化氰化反應(yīng)。氰基單元主要作用是將C-CN鍵剪斷，用模板底物用N-芐基吲哚，針對(duì)該過程中，甲基C-N鍵是不是遭到破壞進(jìn)行研究，首先對(duì)反應(yīng)受溫度的影響進(jìn)行考察，發(fā)現(xiàn)在溫度為150℃時(shí)，目標(biāo)產(chǎn)物產(chǎn)率高于130℃時(shí)的產(chǎn)率，差別不大，并且150℃情況下，原料被完全破壞或者轉(zhuǎn)化，由此可見，最有反應(yīng)溫度為130℃。選擇鈀源為具有較好催化效果的氯化鈀和醋酸鈀，當(dāng)DMF/CH3CN為1/3時(shí)，目標(biāo)產(chǎn)物可取得相對(duì)較優(yōu)的產(chǎn)率。反應(yīng)中，鈀用量控制在5%時(shí)反應(yīng)效果較好，使用催化效果較好的硫酸銀可提高至65%的產(chǎn)率。

3 吲哚sp2C-H氰基化反應(yīng)合成以及底物拓展

3.1 氰基化反應(yīng)及合成

利用烏爾曼反應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)底物的制備和吲哚N上面的氫偶聯(lián)鹵代烴合成吲哚化合物，稱12mmol 0.67g的氫氧化鉀和10mmol 1.17g的吲哚放入兩口圓底的燒瓶/100mL的Schlenk管中，N2環(huán)境下加入溶劑DMF20mL，室溫條件下，進(jìn)行0.5-1h的攪拌，等到氫氧化鉀完全溶解以后，利用N2進(jìn)行保護(hù)，將12mmol 1.4mL的溴化芐緩慢加入，完成反應(yīng)后再將去離子水30mL加入并進(jìn)行攪拌，0.5h后CH2Cl2萃取，并進(jìn)行有機(jī)相合并，然后用去離子水對(duì)DMF進(jìn)行洗滌，干燥后重結(jié)晶，最終得到1.83g的目標(biāo)產(chǎn)物，達(dá)到88%產(chǎn)率。按照該方法可合成制備其他的氮取代底物，如果不能進(jìn)行重結(jié)晶，可用EA/PE為1/10的柱層析進(jìn)行過柱分離。

3.2 反應(yīng)底物的擴(kuò)展

基于最優(yōu)反應(yīng)條件，對(duì)廣泛性和普遍性的催化體系進(jìn)行驗(yàn)證，通過不同吲哚衍生物的更換，實(shí)現(xiàn)底物擴(kuò)展，同時(shí)也對(duì)反應(yīng)效果受各取代基的影響進(jìn)行考察，標(biāo)準(zhǔn)環(huán)境下拓展底物。由實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)可知所取得的產(chǎn)率不夠滿意，空間效應(yīng)和電子效應(yīng)影響不大。通常情況下，可獲取3-位取代氰化合物，然而嘧啶基或吡啶基等氮導(dǎo)向基為氮保護(hù)基團(tuán)時(shí)，可獲得C2-氰化產(chǎn)物。

4 結(jié)語

4.1 結(jié)論

氧氣環(huán)境下，研發(fā)一例sp2C-H吲哚衍生物活化及過渡金屬催化sp3C-CN鍵斷裂利用氧化脫氫進(jìn)行偶聯(lián)，最終實(shí)現(xiàn)氰化反應(yīng)。金屬氰化物具有較高的毒性，反應(yīng)腈源為乙腈，同毒性較高的金屬氰化物相比，乙腈綠色、低毒，氧化劑為氧氣，吲哚3-位和2-位選擇性高的氰化反應(yīng)得以實(shí)現(xiàn)，當(dāng)嘧啶基或者吡啶基等導(dǎo)向基為氮取代保護(hù)基時(shí)，可誘導(dǎo)制備2-位取代氰化合物，否則，不含該類導(dǎo)向基的時(shí)候，可選擇性地制備3-位取代氰化合物，可取得24%～65%的反應(yīng)產(chǎn)率。

4.2 未來展望

金屬催化通過分子氧為氧化劑C-C鍵的斷裂反應(yīng)的研究尚處于初始階段，針對(duì)催化機(jī)理的探究比較淺顯，基于此，可從以下幾個(gè)方向進(jìn)行深入研究：進(jìn)行各種酶催化氨酸類配體進(jìn)行設(shè)計(jì)，對(duì)應(yīng)用C-C鍵斷裂的范圍給予擴(kuò)展，并將其逐漸實(shí)現(xiàn)其可設(shè)計(jì)性和可控制性；借助廉價(jià)氧氣/金屬催化體系氧化C-H鍵實(shí)施氧化，可使C-H 的應(yīng)用范圍得到拓展，對(duì)高效偶聯(lián)反應(yīng)的開發(fā)進(jìn)行嘗試。