MicroRNA-155在結(jié)直腸癌中的研究進(jìn)展

劉濰濤，孫國(guó)欣，楊然，張國(guó)志

（1.華北理工大學(xué)，河北 唐山；2.華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院，河北 唐山）

0 引言

結(jié)直腸癌（Colorectal cancer，CRC）是消化道常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。在女性和男性腫瘤中分別占二、三位[3]。我國(guó)是低發(fā)地區(qū)，但近年來(lái)人們生活水平、年齡結(jié)構(gòu)、飲食習(xí)慣等改變，結(jié)直腸癌的發(fā)生率和死亡率在逐年上升。早期診斷明確對(duì)結(jié)直腸癌患者有重要意義。但由于簡(jiǎn)單易行且可靠、創(chuàng)傷性小的檢查手段的缺失，使得結(jié)直腸癌患者一經(jīng)發(fā)現(xiàn)，多數(shù)為晚期，預(yù)后較差。miRNA是一種長(zhǎng)度為20-23個(gè)核苷酸的內(nèi)源性非編碼小RNA分子，在轉(zhuǎn)錄或轉(zhuǎn)錄后水平發(fā)揮調(diào)節(jié)細(xì)胞生物學(xué)行為的作用。其參與調(diào)控的靶點(diǎn)基因?qū)δ[瘤細(xì)胞有重要作用，能夠調(diào)控其血管生成、細(xì)胞凋亡和周期等生物學(xué)行為[4]。本文主要討論近年來(lái)miR-155對(duì)結(jié)直腸癌的影響。

1 miR-155概述

MicroRNAs （miRNAs）是一種長(zhǎng)度為20-23個(gè)核苷酸的內(nèi)源性非編碼小RNA分子，其通過(guò)與3’非翻譯區(qū)域的相互作用而達(dá)到促進(jìn)或抑制其表達(dá)的作用[5,6]。目前認(rèn)為，miRNA在作用上可以分為兩類(lèi)，分別為癌基因和抑癌基因[7]。其作用的不同對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)展的影響也不同，因此對(duì)癌癥的診斷和預(yù)后能夠發(fā)揮重要作用[8]。近些年研究表明，在已知的miRNA家族中，miR-155的調(diào)控作用越來(lái)越被重視。目前已經(jīng)有研究表明在一些腫瘤細(xì)胞中其存在重要作用，例如膠質(zhì)瘤[9]、脂肪肉瘤[10]、腎細(xì)胞癌[11]等。但在人類(lèi)癌癥miR-155發(fā)揮著并不完全相同的作用。MiR-155首次作為癌基因被發(fā)現(xiàn)是在B細(xì)胞淋巴瘤基因和慢性淋巴細(xì)胞白血病中，除此以外，在其他一些癌癥中也起到癌基因的作用，例如肝癌、乳腺癌、膀胱癌以及結(jié)直腸癌等，而在胃癌和卵巢癌中則作為抑癌基因調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞[12-15]。但是miR-155的研究結(jié)果仍然具有一些不確定性，例如其表達(dá)量的升高可能會(huì)造成宮頸癌的低生存率，而在胰腺癌中則相反。miR-155的雙重作用在很多文獻(xiàn)中都被提及，其通過(guò)作用其靶點(diǎn)進(jìn)而起到促癌或抑癌的作用，像是通過(guò)作用于SEL1L[16]、SOCS1[17]和VHL[18]等發(fā)揮促癌基因的作用，通過(guò)作用于SMAD2[19]等則起到抑癌基因的影響。這些研究表明，miR-155作為治療癌癥的新思路具有很大潛力。

2 miR-155在結(jié)直腸癌中的研究進(jìn)展

結(jié)直腸癌的發(fā)生不是單一原因造成的。多項(xiàng)研究表明miRNA通過(guò)其對(duì)腫瘤細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用進(jìn)而影響結(jié)直腸癌的進(jìn)展。在miRNA中，對(duì)miR-155的研究越來(lái)越多，Yu hua等人探討miR-155對(duì)結(jié)腸癌細(xì)胞的影響，通過(guò)上調(diào)miR-155發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移和細(xì)胞周期都得到不同程度的促進(jìn)，凋亡則受到抑制，而下調(diào)則作用相反。也通過(guò)進(jìn)一步研究表明，CBL（Casitas B-lineage lymphoma）是miR-155的直接靶點(diǎn)之一，miR-155可能通過(guò)CBL影響細(xì)胞的增殖、遷移、周期和凋亡[20]。另有研究表明miR-155也控制著多個(gè)靶點(diǎn)和通路，并且通過(guò)這些靶點(diǎn)和通路影響著腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)行為。Liu N等人證實(shí)了在sw480細(xì)胞系中，miR-155通過(guò)Wnt /β-catenin信號(hào)通路影響CRC細(xì)胞的遷移和侵襲，通過(guò)轉(zhuǎn)染155模擬物構(gòu)建過(guò)表達(dá)細(xì)胞株，發(fā)現(xiàn)過(guò)表達(dá)的155激活了Wnt /β-catenin信號(hào)通路，進(jìn)而提高了腫瘤細(xì)胞的侵襲能力[21]。Xu, Yichun等人研究RA（Rosmarinic acid）能夠通抑制Warburg效應(yīng)進(jìn)而有效抑制HCT8和116細(xì)胞株的增殖，敏感性隨劑量增加。并且他們的數(shù)據(jù)表明RA能夠通過(guò)調(diào)控155而影響IL-6/STAT3信號(hào)，進(jìn)而影響腫瘤的增殖和生長(zhǎng)[22]。Zhang, Xiao-Fei等人則分別從體內(nèi)和體外證明了miR-155對(duì)結(jié)直腸癌的促癌作用。通過(guò)轉(zhuǎn)染HCT116細(xì)胞株和小鼠成瘤試驗(yàn)，驗(yàn)證了 PTPRJ（protein tyrosine phosphatase receptor J）抑制可誘導(dǎo)CRC細(xì)胞遷移和侵襲（抑癌作用）。并且證明了miR-155直接與PTPRJ mRNA的3'UTR結(jié)合并抑制其表達(dá)。然后驗(yàn)證了PTPRJ的過(guò)表達(dá)能降低155對(duì)116細(xì)胞株的增殖作用，而PTPRJ抑制劑則能減弱155降低帶來(lái)的增殖減慢作用。證明了PTPRJ為155新的靶點(diǎn)，為治療帶來(lái)新的方向[23]。

3 miR-155可能成為治療結(jié)直腸癌的新靶點(diǎn)

放、化療以及手術(shù)是目前針對(duì)結(jié)直腸癌主要的治療手段，但因其診斷和腫瘤進(jìn)展速度等問(wèn)題，效果較差。microRNA在所有被提出的生物標(biāo)志物中占據(jù)著重要位置，與DNA、RNA、蛋白等生物標(biāo)志物一起在結(jié)直腸癌的診斷、治療和預(yù)后中扮演著重要角色[24]。越來(lái)越多研究提示miR-155作為治療CRC的新思路有很大潛力。Khoshinani等人通過(guò)構(gòu)建耐輻射HCT116細(xì)胞株，pcr檢測(cè)miR-155/FOXO3a的表達(dá)，耐輻射細(xì)胞系中155和FOXO3a明顯上調(diào)。驗(yàn)證了FOXO3a為155的靶點(diǎn)之一，誘導(dǎo)CRC的放療耐藥，為CRC的放療治療提供了新的方向[25]。喜樹(shù)堿已經(jīng)在臨床中被證明對(duì)胃癌、結(jié)腸癌等多種疾病有抗腫瘤作用。FL118是一種新型的喜樹(shù)堿衍生物，Lin, Qian等人將116細(xì)胞經(jīng)過(guò)FL118處理過(guò)后，腫瘤細(xì)胞中的miR-155表達(dá)量明顯下調(diào)，細(xì)胞株增殖、遷移和周期明顯受到了抑制，細(xì)胞36小時(shí)內(nèi)的凋亡率明顯增多。體內(nèi)成瘤試驗(yàn)也表明了抑制腫瘤生長(zhǎng)。為這種新型喜樹(shù)堿類(lèi)似物治療結(jié)直腸癌提供了新的可能[26]。多年來(lái)腫瘤細(xì)胞耐藥越來(lái)越嚴(yán)重。Liu yang等以SW480為研究對(duì)象，驗(yàn)證了mir - 155和NF-κB在結(jié)直腸癌細(xì)胞內(nèi)為過(guò)表達(dá)，而二者之間也存在相互聯(lián)系。將PDA（polymerized dopamine）和AS1411適配體修飾的載抗miR-155的MSNs（MSNs-anti-miR-155@PDA-Apt）轉(zhuǎn)染細(xì)胞達(dá)成沉默該基因的目的，進(jìn)而驗(yàn)證了在體內(nèi)外抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用，并且通過(guò)抑制155的表達(dá)使結(jié)直腸癌細(xì)胞對(duì)5-FU重新敏感[27]。驗(yàn)證了MSNs這種納米配方有可能成為治療CRC的新型藥物。另有Gao YW等人以HT29和SW620為對(duì)象，通過(guò)過(guò)表達(dá)miR-155，發(fā)現(xiàn)其通過(guò)作用于FOXO3阻斷了順鉑誘導(dǎo)的caspace 3的促凋亡活性，增加了腫瘤細(xì)胞的耐藥性。這也為逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的耐藥性提供了可能[28]。

4 小結(jié)

結(jié)直腸癌作為消化系統(tǒng)常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，還在危害著人類(lèi)健康，并且其診斷和治療手段都還有待完善。越來(lái)越多的研究都表明了miRNA在結(jié)直腸癌的發(fā)生和進(jìn)展過(guò)程中發(fā)揮著重要作用，LiuK等人通過(guò)總結(jié)近年來(lái)的相關(guān)論文，通過(guò)meta分析得出結(jié)論miR-155的表達(dá)量越高，相關(guān)癌癥患者的存活率越低，其高表達(dá)與癌癥患者的存活率有相關(guān)聯(lián)系[29]。而新興的研究也表明miR-155與CRC存在緊密聯(lián)系，其表達(dá)量的改變對(duì)腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移、侵襲、凋亡和周期等方面都存在顯著影響。其靶點(diǎn)基因也調(diào)節(jié)著結(jié)直腸癌細(xì)胞的生物學(xué)行為，有很大潛力成為治療腫瘤的新型手段。但miRNA也存在個(gè)體差異、網(wǎng)狀調(diào)節(jié)靶基因等問(wèn)題，所以還需要深入研究才能使其成為新型的治療靶點(diǎn)。