節(jié)段性骨缺損的外科重建治療進(jìn)展

鐘鴻志，梁凱路

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院骨科，重慶）

0 引言

骨缺損是骨科臨床常見的難治性病癥之一，其主要原因可歸納為感染、腫瘤、創(chuàng)傷以及各種先天性疾病等。1986年Schmitz等[1]將缺損長度大于長骨直徑1.5倍且無法自然愈合的最小尺寸骨缺損定義為臨界骨缺損（critical size defects, CSDs），據(jù)此諸多學(xué)者將超過長骨直徑1.5倍的骨缺損稱為大段骨缺損。節(jié)段性骨缺損的修復(fù)和功能重建一直是骨科領(lǐng)域的難題和研究熱點(diǎn)。傳統(tǒng)的自體或異體骨移植、人工骨移植、誘導(dǎo)膜技術(shù)、骨牽引技術(shù)雖已在臨床上取得較好療效，但都存在各自的局限性，而骨組織工程技術(shù)的蓬勃發(fā)展，有望成為較理想的骨缺損修復(fù)方法。本文就節(jié)段性骨缺損的修復(fù)方法及研究進(jìn)展綜述如下。

1 骨移植

1.1 自體骨移植

自體骨移植由于其具有生物相容性好、成骨能力強(qiáng)、骨誘導(dǎo)活性高等優(yōu)點(diǎn)，是目前臨床最常用的治療骨缺損的材料，被認(rèn)為是臨床骨缺損治療的金標(biāo)準(zhǔn)。自體骨的供體部位主要包括髂骨、腓骨。單純?nèi)∽泽w髂骨植骨在較小骨缺損中能取得較好臨床療效，但修復(fù)大塊骨缺損時，容易因缺血引起骨吸收及再塑型困難而導(dǎo)致植骨失敗。隨著骨移植領(lǐng)域的不斷探索發(fā)展，自體腓骨移植也有多種形式，如：①吻合血管自體腓骨移植；②腓骨皮瓣移植；③腓骨帶肌蒂移植等。由于腓骨具有良好的曲率、足夠的長度、較高的骨質(zhì)密度和充足的血供等有點(diǎn)，移植后不必經(jīng)過傳統(tǒng)的非血管化骨移植的爬行替代過程，能夠較快地愈合，在應(yīng)力刺激下逐漸肥厚并足以承擔(dān)生理負(fù)荷，成為大段骨缺損的主要修復(fù)方法[2]。

近年來，鉸刀-沖洗-吸引器（reamer irrigator aspirator）越來越多的應(yīng)用于臨床骨移植技術(shù)中。與髂骨移植相比19.37%的并發(fā)癥相比[3]，RIA骨移植的主要優(yōu)點(diǎn)是移植物數(shù)量充足，供體部位發(fā)病率低（約6%）[4,5]。Stafford等[6]報道了利用股骨RIA骨移植聯(lián)合誘導(dǎo)膜技術(shù)治療27例平均缺損大小5.8cm的節(jié)段性骨不連并在術(shù)后1年獲得了臨床90%的愈合率。RIA因其包含了能夠合成骨的多能干細(xì)胞和更高水平的生長因子水平，使用RIA植骨有望成為骨移植獲取的新黃金標(biāo)準(zhǔn)。

自體骨移植雖廣泛運(yùn)用于臨床修復(fù)骨缺損，但是其仍存在一定的局限性：可供骨源有限，額外增加手術(shù)創(chuàng)傷和手術(shù)時間，移植骨的形態(tài)、大小等方面不易滿足要求，取骨區(qū)常出現(xiàn)感染、疼痛等并發(fā)癥[7]，進(jìn)一步探索出更加合適的骨移植替代物成為臨床發(fā)展的趨勢。

1.2 同種異體骨移植

受自體骨供區(qū)有限及其并發(fā)癥的影響，隨著骨庫概念的提出及建立，同種異體骨移植的臨床應(yīng)用日益增多[8]。由于處理工序的多樣性，同種異體移植物的性質(zhì)可以有很大的差異。一般來說，根據(jù)制備過程的不同，同種異體骨移植物可分為新鮮型、新鮮冷凍型、凍干型和脫礦型。由于新鮮移植物具有更多的活的軟骨細(xì)胞和更大的軟骨下結(jié)構(gòu)支持，新鮮的同種異體骨更適用于骨軟骨修復(fù)。新鮮冷凍的同種異體骨因其更容易獲得，長用于需要結(jié)構(gòu)剛性的下肢骨缺損修復(fù)。凍干型和脫礦型同種異體骨來源豐富，但因其缺乏足夠的骨誘導(dǎo)因子，常用于修復(fù)血供相對充足的區(qū)域[9]。

同種異體骨來源相對豐富，其結(jié)構(gòu)盂自體骨類似且無供區(qū)限制，大塊的同種異體骨在提供力學(xué)穩(wěn)定性的同時也可作為良好的骨傳導(dǎo)材料[9]。但同時也存在潛在疾病傳播風(fēng)險、引起宿主免疫排除及植入后容易吸收，愈合緩慢等不足。針對這些問題，如何進(jìn)一步制備及保存性能更優(yōu)的同種異體骨以及聯(lián)合使用骨形態(tài)發(fā)生蛋白（bone morphogenetic protein, BMP）、間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cell）等具有骨誘導(dǎo)活性的生長因子仍有待更深層次的研究與探索。

1.3 人工骨

人工骨按其構(gòu)成成分可大致分為：以金屬或陶瓷為主的無機(jī)骨材料，通過化學(xué)聚合交聯(lián)而成的高分子有機(jī)骨材料及復(fù)合骨材料等[10]。理想的骨移植替代物應(yīng)具有與骨組織近似的結(jié)構(gòu)，且有良好的骨傳導(dǎo)性、骨誘導(dǎo)性、生物相容性及可吸收性。目前臨床應(yīng)用的人工骨大多不能完全滿足上述特征。

磷酸鈣骨水泥人工骨（calcium phosphate cement，CPC）是一類以各種磷酸鈣鹽為主要成份的無機(jī)材料。在生理?xiàng)l件下具有自固化能力、降解活性及成骨活性。郎志剛等[11]對98例慢性骨髓炎患者隨機(jī)使用載萬古霉素磷酸鈣骨水泥治療，總體有效率93.9%，明顯高于對照組。CPC 作為一類新型非陶瓷型羥基磷灰石類可在室溫下自行固化轉(zhuǎn)變成含大量微孔結(jié)構(gòu)的羥基磷灰石晶體，其操作簡便可任意塑形，攜載藥物，持續(xù)殺菌，且對周圍組織無損傷，是理想的藥物載體。生物活性陶瓷人工骨包括羥基磷灰石（hydroxyapatite, HA）、磷酸三鈣（tricalcium phosphate，TCP）及生物活性玻璃。因其有優(yōu)良的骨傳導(dǎo)性和生物相容性，可在骨缺損修復(fù)中起臨時支架作用，從而促進(jìn)骨組織的再生。納米人工骨是利用最新的納米技術(shù)制造的結(jié)構(gòu)與自體骨相似的新型骨替代材料，其三維多孔結(jié)構(gòu)有利于骨組織的長入，是臨床修復(fù)骨缺損的理想材料。金光輝等[12]將納米技術(shù)與3D打印技術(shù)相結(jié)合，構(gòu)建出納米羥基磷灰石與聚己內(nèi)酯聚合物，應(yīng)用于兔的骨缺損模型并取得良好療效。

2 誘導(dǎo)模技術(shù)（Masquelet technique）

Masquelet等提出的誘導(dǎo)膜技術(shù)是基于感染控制和誘導(dǎo)膜形成的治療節(jié)段性骨缺損的2階段手術(shù)方式。一階段為徹底清創(chuàng)并固定骨折斷端后在骨缺損區(qū)植入骨水泥防止周圍軟組織嵌入并形成誘導(dǎo)膜，二階段取出骨水泥并在誘導(dǎo)膜內(nèi)行自體或異體骨移植填充骨缺損區(qū)[13]。

Masquelet等[13,14]報道了35例節(jié)段性缺損患者，缺損長度為4-25厘米，無一例感染復(fù)發(fā)，平均4月可在X線觀察骨痂生長，無一例出現(xiàn)骨痂吸收。平均負(fù)重時間為8.5個月。作者發(fā)現(xiàn)，骨愈合的速度與使用誘導(dǎo)膜和外固定治療的患者骨缺損的長度無關(guān)。誘導(dǎo)膜可阻止移植骨的再吸收，有利于移植骨的再血管化和皮質(zhì)化。Giannoudis等[15]報道了應(yīng)用該技術(shù)治療43例骨缺損患者，整體愈合率達(dá)93%，平均愈合時間為每厘米1.24個月。該技術(shù)具有操作相對簡單，能較好控制感染，骨折愈合率高且愈合時間不受缺損長度的影響等優(yōu)點(diǎn)，逐漸被臨床醫(yī)生青睞，且其治療骨缺損的有效性及安全性被后續(xù)多項(xiàng)研究所證實(shí)[16-19]。但誘導(dǎo)膜技術(shù)中部分步驟仍存在爭議，如填充物的最佳選擇，是否在骨水泥中添加抗生素，誘導(dǎo)膜的生物學(xué)作用及最佳的二期手術(shù)時間，植骨及骨替代物的臨床應(yīng)用等，仍需更多臨床研究加以證實(shí)。此外，如何快速皮質(zhì)化是Masquelet技術(shù)獲得骨愈合后需要解決的問題。何加速后期皮質(zhì)化進(jìn)行，盡可能早的去除輔助固定是第二階段值得進(jìn)行一步研究的問題。

3 牽拉成骨技術(shù)（Ilizarov technique）

牽拉成骨技術(shù)由前蘇聯(lián)Ilizarov教授首先提出，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于骨科畸形矯正、患肢延遲及骨缺損修復(fù)等領(lǐng)域。該技術(shù)以張力-應(yīng)力法則為基本生物原理，通過緩慢而持續(xù)的機(jī)械牽拉作用激活組織細(xì)胞的再生活性并維持其活躍生長[20]。2011年，Liodakis等[21]人在一項(xiàng)研究中比較了39例采用Ilizarov技術(shù)治療創(chuàng)傷性脛骨骨缺損病例，骨折愈合率達(dá)90%，認(rèn)為該方法治療骨缺損療效確切，值得推廣。Giannoudis等應(yīng)用鉆石理念對治療64例下肢骨缺損病例，術(shù)后隨訪12月，所有患者均無疼痛且恢復(fù)日常負(fù)重行走[22,23]。

雖然Ilizarov具有療效確切，不需過多的剝離組織，創(chuàng)傷小，可通過個性化設(shè)置及主動調(diào)試消除剪切應(yīng)力，促進(jìn)骨折愈合等優(yōu)點(diǎn)。但其同樣存在外固定支架笨重，易發(fā)釘?shù)栏腥荆委煏r間長，需患者較高依從性等缺陷[24]。應(yīng)用Ilizarov技術(shù)聯(lián)合其他治療方式縮短治療時間，嘗試使用新的外固定裝置是完善Ilizarov技術(shù)未來發(fā)展的方向。

4 骨組織工程

近年來，隨著分子生物學(xué)研究的深入及組織工程學(xué)的迅速發(fā)展，為骨缺損的修復(fù)重建提供了一條新的途徑。是將成骨細(xì)胞作為種子細(xì)胞，種植到可降解并且具有良好生物相容性的支架材料上，然后將復(fù)合物移植進(jìn)體內(nèi)或者繼續(xù)體外培養(yǎng)，成骨細(xì)胞經(jīng)過增殖、分化等過程，形成成熟骨組織；同時，支架材料被逐漸降解，從而達(dá)到治療骨缺損的目的[25]。利用此方法不僅可生產(chǎn)出受體需求的大量骨組織，同時還克服了供區(qū)損傷風(fēng)險及移植免疫排斥反應(yīng)等缺點(diǎn)，是理想的骨修復(fù)材料。種子細(xì)胞、支架材料、成骨因子三大因素骨是組織工程的關(guān)鍵所在[26]。

理想的骨組織工程種子細(xì)胞應(yīng)具備如下特點(diǎn)：（1）細(xì)胞來源可靠，取材方便，對機(jī)體損傷??；（2）在體外培養(yǎng)體系中具有較強(qiáng)的增殖傳代能力，生物活性好，能夠在較短時間內(nèi)得到較多數(shù)量并易定向分化為成骨細(xì)胞；（3）植入機(jī)體后能適應(yīng)受區(qū)環(huán)境，保持高質(zhì)量成骨活性，且遠(yuǎn)期效果良好；（4）生物毒性低，免疫活性低，組織相容性好[27]。支架材料為種子細(xì)胞的吸附、增殖分化及移植提供框架，是骨組織工程技術(shù)重要要素之一，良好的支架可在降解過程中均勻分布應(yīng)力，呈遞生物活性物質(zhì)并促進(jìn)成骨及血管形成[27]。目前，這些材料和技術(shù)仍處于研究和開發(fā)的階段，更需更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)驗(yàn)證其臨床安全性及有效性。此外，如何擇合適的種子細(xì)胞并對其進(jìn)行基因修飾。構(gòu)建復(fù)合支架材料，使其既具有良好的表面活性和三維立體結(jié)構(gòu)，能特異性調(diào)控種子細(xì)胞的黏附、增殖、定向分化，又能有效控制特定生長因子的釋放是骨組織工程技術(shù)修復(fù)骨缺損的研究熱點(diǎn)。

5 小結(jié)與展望

節(jié)段性骨缺損的修復(fù)重建一直是骨科臨床面對的難治性疾病。傳統(tǒng)的骨移植治療具有一定的臨床效果，但同時又有供區(qū)有限且植骨易吸收等諸多限制。各種人工骨和自體骨相比雖有一定的不足和缺陷，但其同樣具有應(yīng)用范圍廣，無供區(qū)限制等優(yōu)點(diǎn)，臨床療效滿意。誘導(dǎo)膜技術(shù)與Ilizarov牽拉成骨技術(shù)各有優(yōu)劣，可適用于不同類型骨缺損的治療。利用組織工程技術(shù)與3D打印技術(shù)相結(jié)合研制出的組織化人工骨有類似骨組織結(jié)構(gòu)且有一定骨傳導(dǎo)性和誘導(dǎo)性，是臨床理想的修復(fù)材料之一。將來骨缺損的外科修復(fù)重建研究重點(diǎn)將是如何利用骨組織工程學(xué)不斷的研制各種理想骨材料并將各項(xiàng)修復(fù)技術(shù)聯(lián)合使用，仍需更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持及更加深入的臨床探索。