心房顫動與尿酸的關(guān)系

朱慧，郭蕊，馬娜，劉燕

（1.西北民族大學第二臨床醫(yī)學院，甘肅 蘭州；2.甘肅省第二人民醫(yī)院，甘肅 蘭州）

0 引言

心房顫動（Atrial Fibrillation） 簡稱房顫（AF），是最常見的心律失常，因其對心臟死亡率和發(fā)病率的影響而備受關(guān)注。在中國、巴西、印度和印度尼西亞等國家，因普遍的人口老齡化，房顫的患病率持續(xù)增加[1]。血清尿酸（serum uric acid,SUA）嘌呤代謝的最終產(chǎn)物，易受到許多因素的影響，如性別、飲食、飲料（如酒精、果糖）、生活方式、利尿劑等藥物的使用[2]。當女性的血清尿酸水平高于6mg/dL、男性高于7mg/dL時，被定義為高尿酸血癥（hyperuricemia，HUA）。許多經(jīng)驗和臨床研究已支持HUA參與多種疾病的發(fā)展，包括代謝綜合征、2型糖尿?。―M）、非酒精性脂肪性肝病、急、慢性腎臟損傷、心力衰竭、冠狀動脈疾?。–AD）和心血管事件[3]等，但其作為AF的危險因素的概念是最近才發(fā)展起來的。

1 房顫與高尿酸血癥

幾項研究表明UA升高與房顫之間存在關(guān)聯(lián)，同時也證實了SUA是房顫的重要因素及預測因子。最初是在Letsas等人描述的橫斷面研究中發(fā)現(xiàn)的[4]。最近的一項Meta分析支持UA水平升高與房顫風險之間存在關(guān)聯(lián)。在橫斷面研究中，房顫患者中位UA水平為6.2mg/dl，而非房顫患者中位UA水平為5.1mg/dl[5]。六個隊列研究的薈萃分析顯示，高尿酸血癥與房顫風險增加顯著相 關(guān)（相 對 危 險 度（RR）：1.49, 95%CI：1.24-1.79, P＜0.001）[6]。Kuwabara等人[7]對49292名參與者進行了廣泛的流行病學研究，排除相互沖突的危險因素的患者，如高血壓、2型糖尿病、CVD、慢性腎病或心力衰竭。結(jié)果表明，HUA在看似健康的人群中構(gòu)成了一個獨立的AF危險因素。經(jīng)多次調(diào)整后，回歸分析發(fā)現(xiàn)，血清UA水平每增加1mg/dL（95%CI：22%-50%），AF風險增加35%。這項回顧性研究是首次證明在一個看似健康且可能表現(xiàn)出相關(guān)條件的人群中，HUA是房顫的一個重要的危險因素。一項[8]基于人群的大型隨訪研究發(fā)現(xiàn)，男性和女性血尿酸升高和高密度脂蛋白降低與房顫的發(fā)生率有關(guān)，在此研究研究中，超過50%的居民出現(xiàn)高尿酸血癥。高尿酸血癥是房顫的獨立危險因素。Letsas等人[4]評估45名陣發(fā)性房顫患者、41名永久性房顫患者和48名對照組。在亞組分析中，C反應蛋白（CRP）（OR：1.434）和左心室射血分數(shù)（LVEF）（OR：0.361）是陣發(fā)性房顫的獨立預測因子，而CRP（OR：3.048），SUA（OR：2.172）和 LVEF（OR： 0.34）是永久性AF的預測因子。

在高尿酸血癥和房顫之間可能存在性別差異。與男性相比，女性高尿酸血癥與心血管事件和死亡率的關(guān)系更為密切。Suzuki[9]等人在2012年報道，血清UA水平與就診的男性和女性患者的房顫患病率顯著相關(guān)，但將所知的心血管危險因素進行調(diào)整后，血清UA水平對房顫的影響在女性中仍然是獨立的，而在男性中則不是。最新的Kawasoe[3]等人研究表明血清UA基線水平越高，女性新發(fā)房顫的發(fā)生率越高，而男性則無明顯相關(guān)性。UA水平在女性患者中是發(fā)生AF的顯著預測因子（HR：1.20，P＜0.001）。盡管這種差異的機制尚不清楚，目前多考慮性激素。在女性患者中體內(nèi)雌激素誘導心房尿酸轉(zhuǎn)運蛋白表達的增強，導致UA的再吸收更小，血清尿酸減少。

2 高尿酸血癥發(fā)生房顫的可能機制

2.1 炎癥

Gicquel[10]等人首先對其炎癥機制進行詳細闡述，研究表明，尿酸結(jié)晶通過激活巨噬細胞中含有NACHT、LRR和PYD的域蛋白3（NLRP3）炎癥小體的途徑，促進成纖維細胞向肌成纖維細胞的增殖和分化。最新研究尿酸水平升高可上調(diào)炎性細胞因子的表達[11]，活化B細胞信號通路的核因子κB（NF-κB）增強子可被炎性細胞因子（如白介素-6、白介素-8、白介素-10和腫瘤壞死因子α）激活，通過促進細胞外基質(zhì)蛋白的積累，膠原蛋白大量產(chǎn)生，觸發(fā)纖維化重塑，破壞纖維束連續(xù)性，從而破壞心房傳導，從而促進房顫。

2.2 氧化應激

UA是黃嘌呤氧化還原酶（XOR）的產(chǎn)物。HUA可能是XOR活性上調(diào)或增加以及氧化應激增加的一個標志或結(jié)果。細胞內(nèi)UA激活煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADP）氧化酶，從而引發(fā)氧化應激，氧化應激誘導心房電重構(gòu)，從而有利于折返機制，降低NO，縮短動作電位（AP）平臺的持續(xù)時間，增加復極速度和心房纖顫。

2.3 激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS)

在臨床實驗中，氯沙坦聯(lián)合降尿酸劑可降低房顫的發(fā)生，其機制可能與RAAS系統(tǒng)激活有關(guān)。UA通過刺激細胞增殖，上調(diào)血管緊張素原、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶、血管緊張素II受體的細胞表達，提高血管緊張素II受體水平，促進RAAS系統(tǒng)的局部活化，而血管緊張素II具有致心律失常作用，其不僅與由蛋白激酶C（PKC），細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK1/2）和NF-κB途徑增強的細胞外基質(zhì)蛋白質(zhì)產(chǎn)生引起的AF相關(guān)，而且與由氧化應激和炎癥引發(fā)的各種離子通道的變化有關(guān)。

2.4 尿酸轉(zhuǎn)運體激活

最近認為UA可能增加AF的易感性[12]。同時有研究報道通過尿酸轉(zhuǎn)運體誘導房顫的機制。UA通過尿酸轉(zhuǎn)運體進入心房細胞，并誘導kv1.5蛋白的表達，導致kv1.5離子和通道/IKUR電流的活性增加，從而縮短易發(fā)生房顫的心房肌細胞的動作電位持續(xù)時間。

3 控制尿酸水平是否可減少房顫的發(fā)生

高尿酸血癥作為幾種常見心血管疾病的重要風險，目前已提供了強有力的證據(jù)，而高尿酸血癥患者的心血管疾病風險可通過別嘌呤醇治療。最近的一項薈萃分析表明，用別嘌呤醇治療高尿酸血癥與改善內(nèi)皮功能[13]有關(guān)。高劑量別嘌呤醇可顯著降低60例冠心病患者的血管組織氧化應激，改善血管/內(nèi)皮功能障礙。別嘌呤醇可降低腦鈉肽水平，是50例充血性心力衰竭患者預后的最佳替代指標。一項觀察性研究報告稱別嘌呤醇可將痛風患者因心力衰竭再次住院的風險降低約30%。同樣，一項藥物流行病學研究表明別嘌呤醇可將心肌梗死的風險降低20%[14]，這意味著別嘌呤醇除了降低尿酸水平外，還可提供心臟保護。

最近關(guān)于非布索坦與別嘌呤醇相比心血管安全性的研究，引起了美國食品和藥物管理局（FDA）的重視。CARES研究[15]共納入6000余例痛風患者，隨機接受非布索坦或別嘌呤醇治療。研究結(jié)果顯示，雖然非布索坦相比別嘌呤醇未增加主要復合終點事件風險（如心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中和緊急血運重建的不穩(wěn)定型心絞痛），但顯著增加心血管死亡和全因死亡風險。即便如此，F(xiàn)DA指出，針對別嘌呤醇治療失敗或者不耐受的患者仍然可繼續(xù)非布索坦代替治療，但臨床醫(yī)生應告知患者服用非布索坦的心血管風險。

4 總結(jié)

綜上所述，尿酸在房顫的發(fā)生發(fā)展中有一定的作用。針對沒有癥狀的高尿酸血癥患者應該通過低嘌呤飲食和生活方式來解決。一項研究的觀察結(jié)果是，低水平和高水平的血清尿酸都會增加患病風險。最新一項的研究表明口服非布索坦可增加總死亡率。因此，我們需要進一步的高質(zhì)量的臨床干預研究明確最佳血清UA水平以及各種降尿酸藥物的安全性，同時還需明確降尿酸治療是否適用于高尿酸血癥患者預防AF的新發(fā)。