危重癥患者中行CRRT抗凝方式的臨床現(xiàn)狀

高立賢，滑立偉

（承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，河北 承德）

0 引言

危重癥患者大多數(shù)都存在凝血功能障礙，主要與各個(gè)器官功能障礙相關(guān)。以膿毒癥患者病生理表現(xiàn)為例，其特征為低氧、血液粘稠、血流速緩慢、血管內(nèi)皮損傷、炎癥因子增多等，均可導(dǎo)致凝血功能亢進(jìn)和血栓形成；凝血系統(tǒng)的激活是由促炎細(xì)胞因子觸發(fā)，這些細(xì)胞因子可增強(qiáng)活化的單個(gè)核細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞組織因子的表達(dá)，同時(shí)下調(diào)天然抗凝劑，從而激活凝血系統(tǒng)，激活血小板并抑制纖溶。研究表明[1,2]，體外循環(huán)中凝血的激活歸因于內(nèi)在凝血功能的亢進(jìn)。上述病理改變成為膿毒癥患者CRRT管路凝結(jié)和（或）濾器壽命短的原因之一。連續(xù)性腎臟替代治療（continue renal replacement therapy，CRRT）作為一種體外循環(huán)治療模式，多數(shù)情況下為抗凝治療?？鼓委煹哪康脑谟冢壕S持血液在血管通路和透析器中的流動(dòng)狀態(tài)，保證血液透析的順利實(shí)施；預(yù)防因血液透析引起血液凝血因子活化所誘發(fā)的血栓栓塞性疾??；防止血液透析過(guò)程中血液所誘發(fā)的炎癥反應(yīng)，提高血液透析的生物相容性[3]。因此，抗凝方式的選擇是CRRT治療成功的關(guān)鍵。CRRT中理想的體外管路抗凝劑選擇應(yīng)具有以下特點(diǎn)：局部抗凝、并發(fā)癥較少、便于監(jiān)測(cè)；滿足治療要求；降低治療費(fèi)用；減少重新安裝管路的護(hù)理時(shí)間，但目前臨床未發(fā)現(xiàn)完全具備上述特征的理想型抗凝劑。本文通過(guò)對(duì)CRRT治療的抗凝方式、其在CRRT的臨床應(yīng)用作一綜述，旨在為臨床選擇抗凝方式為CRRT的最佳選擇。

1 CRRT治療的抗凝方式

1.1 普通肝素是連續(xù)性腎臟替代治療最常用的處方抗凝劑，其抗凝成本低，活化的部分凝血活酶時(shí)間易于監(jiān)測(cè)，魚精蛋白為其特效拮抗劑。其抗凝原理是與AT-Ⅲ結(jié)合并作用于血栓素(Ⅱ因子) 和Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ因子，抑制內(nèi)源性凝血途徑的激活，進(jìn)而發(fā)揮抗凝作用，有效抗凝時(shí)間3～5 min[4]。CRRT 肝素抗凝分為體外局部肝素化和全身肝素化。體外局部肝素化抗凝方法：在血液流經(jīng)濾器前動(dòng)脈端持續(xù)泵入肝素使其能夠與血液中的AT-Ⅲ相結(jié)合發(fā)揮局部抗凝的作用，當(dāng)血液回到體內(nèi)前，用魚精蛋白中和多余的肝素。而全身肝素化抗凝無(wú)需魚精蛋白中和，稀釋方式：根據(jù)置換液補(bǔ)充途徑分為前/后稀釋。前稀釋法即置換液在濾器前輸入，可降低血液黏滯度，降低濾器內(nèi)凝血發(fā)生的可能，但該方式因置換液的輸入稀釋了進(jìn)入濾器內(nèi)血漿溶質(zhì)的濃度，結(jié)果使得溶質(zhì)清除率下降。置換液在濾器后輸入即為后稀釋法，因經(jīng)過(guò)濾器內(nèi)血漿溶質(zhì)未被稀釋，清除率高，但超濾時(shí)增加了濾器血液側(cè)血液黏滯度，易發(fā)生濾器內(nèi)凝血，限制了實(shí)際UFR，故選擇后稀釋時(shí)，濾過(guò)分?jǐn)?shù)（filtration fraction，F(xiàn)F）應(yīng)小于 25%，其中 FF=單位時(shí)間內(nèi)濾出量/流經(jīng)濾器的血漿流量。采用前稀釋抗凝方案：一般首劑量15～20 mg，追加劑量5～10mg/h，靜脈和(或)濾器前注射或持續(xù)性靜脈和(或)濾器前泵注(常用)；采用后稀釋抗凝方案：一般首劑量20～30mg，追加劑量8～15mg/h，靜脈和(或)濾器前注射或持續(xù)性靜脈和(或)濾器前輸注(常用)；治療結(jié)束30～60min停止追加。一般認(rèn)為，需將濾器后血液活化凝血時(shí)間(ACT)延長(zhǎng)至 140～180 s，或 APTT 延長(zhǎng)至 100～140s才能達(dá)到有效抗凝。體外肝素化應(yīng)用魚精蛋白中和的比例為1 mg魚精蛋白：100U普通肝素。抗凝藥物的劑量依據(jù)患者的凝血狀態(tài)個(gè)體化調(diào)整; 治療時(shí)間越長(zhǎng)，給予的追加劑量應(yīng)逐漸減少[5]。

1.2 低分子肝素（LMWH）

LMWH為普通肝素解離而成，相對(duì)分子質(zhì)量在2×103-9×103，生物利用度高，與肝素相比半衰期長(zhǎng)，主要作用于X因子。對(duì)APTT、TT影響小，引起出血和HIT的風(fēng)險(xiǎn)較低。由于肝素分子量下降，抑制凝血酶的作用降低，對(duì)Xa因子的抑制作用增強(qiáng)，主要表現(xiàn)為抗血栓活性增強(qiáng)，能夠?qū)⒖寡ㄗ饔门c出血副作 用分離，保持了低分子肝素的抗血栓作用，從而降低了出血危險(xiǎn)[6-7]。根據(jù)Xa因子的水平調(diào)整低分子肝素泵入的劑量。低分子肝素主要在腎臟代謝，腎功能衰竭患者會(huì)出現(xiàn)低分子肝素代謝異常、半衰期延長(zhǎng)，因此CRRT治療過(guò)程中，需根據(jù)腎功能的情況調(diào)整低分子肝素的劑量，如何正確調(diào)整腎功能衰竭患者在行CRRT時(shí)低分子肝素的劑量，目前這方面研究報(bào)道較多，但尚無(wú)明確的調(diào)整方案。

1.3 局部枸櫞酸抗凝體外局部枸櫞酸抗凝(regional citrate anticoagulation RCA)已成為一種較為理想抗凝方案。其抗凝機(jī)制是與血液中凝血因子Ⅳ因子（Ca2+）螯合，使管路和(或)濾器內(nèi)Ca2+濃度＜0.3mmol/L，阻斷其作用，進(jìn)而阻斷了血液凝固過(guò)程。方法：在血液凈化的動(dòng)脈端輸入枸櫞酸鈉，與動(dòng)脈管路血液中的游離Ca2+螯合導(dǎo)致濾器中的區(qū)域性低鈣。同時(shí)在血液凈化的靜脈端輸注相配的Ca2+，以維持體內(nèi)的游離Ca2+水平處于正常范圍，保持體內(nèi)的凝血功能正常。因此在治療過(guò)程中需定期監(jiān)測(cè)濾器后和外周動(dòng)脈血Ca2+濃度。枸櫞酸部分通過(guò)透析或?yàn)V過(guò)去除，剩余的量進(jìn)入患者體內(nèi)，在三羧酸酸(Krebs)循環(huán)中迅速代謝，特別是在肝臟、肌肉和腎皮質(zhì)中。由于枸櫞酸自身機(jī)體代謝，先前螯合的鈣被釋放到血液中，而經(jīng)透析或?yàn)V過(guò)丟失的鈣得到補(bǔ)充。因此系統(tǒng)凝血不受影響。

2 抗凝方式在CRRT的臨床應(yīng)用

2.1 普通肝素及低分子肝素抗凝的不足普通肝素抗凝主要的缺點(diǎn)會(huì)使血小板大量消耗（HIT）引起全身抗凝進(jìn)而增加患者出血的風(fēng)險(xiǎn)，因此對(duì)近期手術(shù)、創(chuàng)傷、凝血疾病等存在出血風(fēng)險(xiǎn)的危重癥患者使用受限[8]。有研究表明[9]，肝素抗凝存在其他的嚴(yán)重并發(fā)癥，潛在的有害的促炎作用，因?yàn)楦嗡嘏c抗凝血酶的賴氨酰殘基結(jié)合并加速凝血酶和抗凝血酶之間的相互作用，從而抑制抗凝血酶的抗炎作用，并觸發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)。同時(shí)有研究結(jié)論得，循環(huán)中的肝素-魚精蛋白復(fù)合物是機(jī)體有害的，主要表現(xiàn)為非心源性肺水腫，其特征是肺毛細(xì)血管膜完整性的喪失[10-11]。很明顯，在CRRT治療患者中使用肝素抗凝存在較高比例的相對(duì)或絕對(duì)禁忌癥，出血風(fēng)險(xiǎn)增加、活動(dòng)性出血、HIT為其常見的嚴(yán)重并發(fā)癥。一項(xiàng)對(duì)危重病患者接受CRRT使用低分子肝素抗凝的臨床研究表明[12]，早期濾器凝血與嚴(yán)重的器官衰竭、消耗性凝血疾病和肝素耐藥有關(guān)，同時(shí)發(fā)現(xiàn)低分子肝素抵抗與低AT水平無(wú)關(guān)。目前臨床上尚未發(fā)現(xiàn)的低分子肝素特效拮抗劑，APTT、PT 檢測(cè)不能反映其過(guò)量程度，需動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)X因子活性且其在臨床上尚未實(shí)現(xiàn)廣泛的監(jiān)測(cè)，因此使用低分子肝素作為抗凝劑時(shí)，存在不能及時(shí)監(jiān)測(cè)其抗凝是否充分。

2.2 局部枸櫞酸抗凝目前的臨床現(xiàn)狀

改善全球腎臟病預(yù)后組織（kidney disease improving global outcomes，KDIGO）推薦意見中，在CRRT的抗凝劑選擇中，建議選用枸櫞酸（2B的推薦等級(jí)）[13]。因此，局部枸櫞酸抗凝的在臨床上的應(yīng)用將會(huì)越來(lái)越普遍，其抗凝地位越來(lái)越重要。有研究表明[14]，與肝素抗凝對(duì)比，局部枸櫞酸抗凝具有出血風(fēng)險(xiǎn)低、濾器使用壽命長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)，與肝素相比，枸櫞酸在危重癥患者連續(xù)性腎臟替代治療期間用于抗凝時(shí)，濾過(guò)器誘導(dǎo)的、潛在有害的補(bǔ)體激活、中性粒細(xì)胞脫顆粒、內(nèi)皮細(xì)胞活化較少。盡管治療急性腎損傷的最佳透析劑量存在爭(zhēng)議，但是保證每日實(shí)際RRT劑量更加接近標(biāo)準(zhǔn)劑量對(duì)于CRRT的效果是很重要的。有幾個(gè)可變因素會(huì)影響每日RRT實(shí)際的劑量，這些因素可能潛在地影響患者的預(yù)后，包括RRT的方式（連續(xù)或間歇），溶質(zhì)去除機(jī)制（對(duì)流，彌散，吸附或組合），起始時(shí)間和治療劑量。枸櫞酸抗凝方案在濾器使用壽命、有效的治療時(shí)間方面與肝素抗凝方案相比均有顯著的優(yōu)勢(shì)，因此枸櫞酸抗凝更能保證每日實(shí)際RRT劑量更加接近標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定的RRT劑量，進(jìn)而縮短患者ICU住院時(shí)間和機(jī)械通氣時(shí)間。多個(gè)研究表明[15-16]，枸櫞酸抗凝效果在濾器壽命方面明顯優(yōu)于肝素抗凝方案，主要因?yàn)楦嗡乜鼓怀浞謱?dǎo)致濾器及管路頻繁更換，進(jìn)而影響CRRT的臨床效果、增加醫(yī)護(hù)人員的額外工作量及費(fèi)用。但是由于局部枸櫞酸抗凝并發(fā)癥的發(fā)生成為限制其應(yīng)用的主要因素，最常見的并發(fā)癥電解質(zhì)紊亂包括代謝性酸中毒/堿中毒、高鈉血癥、低鈣血癥、低鎂及低磷血癥。代謝性酸中毒常見于兩種情況下：枸櫞酸代謝障礙及枸櫞酸代謝正常。嚴(yán)重的肝功能異常通常視為枸櫞酸抗凝的絕對(duì)禁忌癥，主要原因進(jìn)入體內(nèi)的枸櫞酸需要在肝臟中代謝，當(dāng)肝功能異常時(shí)可能會(huì)出現(xiàn)枸櫞酸的代謝障礙，導(dǎo)致枸櫞酸蓄積引起電解質(zhì)紊亂主要表現(xiàn)為代謝性酸中毒，因而在危重患者中合并嚴(yán)重肝功能異常時(shí)，局部枸櫞酸抗凝在CRRT使用中受到了限制。然而，有關(guān)肝功能衰竭患者中應(yīng)用枸櫞酸抗凝大量研究表明[17-20]，與肝功能正常的重癥患者相比，肝功能不全的危重癥患者的枸櫞代謝能力沒(méi)有差異，沒(méi)有增加酸中毒及電解質(zhì)紊亂的風(fēng)險(xiǎn)。因此枸櫞酸抗凝方案在肝功能不全的情況下仍然可安全應(yīng)用于臨床。

3 總結(jié)

目前為止，臨床上仍未發(fā)現(xiàn)一種理想的抗凝方案，各種方案均存在自身的優(yōu)缺點(diǎn)。局部枸櫞酸抗凝具有體外局部抗凝、保證體內(nèi)的凝血功能不受影響、抗凝效果較其他方案充分、濾器使用壽命明顯延長(zhǎng)、每日RRT劑量更加接近標(biāo)準(zhǔn)RRT劑量、減低醫(yī)療費(fèi)用等優(yōu)勢(shì)已成為目前危重癥患者相對(duì)比較理想的CRRT抗凝方式。