維生素D與癡呆的研究進(jìn)展

徐榛，頓玲露，盧昌均

（柳州市中醫(yī)醫(yī)院，廣西 柳州）

0 引言

癡呆是以智能下降為主，伴有不同程度人格改變的一組慢性智能障礙綜合癥。英國倫敦國王學(xué)院精神病學(xué)研究所和國際老年癡呆癥協(xié)會(huì)（ADI）發(fā)布的一份《癡呆癥的全球影響2013-2050》報(bào)告警告稱，癡呆將成為未來幾十年全球面臨的最大健康挑戰(zhàn)，到2030年，患者人數(shù)將由2013年估計(jì)的4400萬上升到7600萬，而到2050年，這一數(shù)值將達(dá)到驚人的1.35億[1]。隨著我國人口老齡化發(fā)展，因缺乏有效的治療手段，給癡呆患者及家屬帶來巨大的精神痛苦和經(jīng)濟(jì)壓力，也給社會(huì)以沉重的負(fù)擔(dān)。針對(duì)癡呆的流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、預(yù)防及治療等研究已迫在眉睫。近期的一些研究發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏與癡呆存在相關(guān)性。本文將對(duì)維生素D與癡呆的研究作一綜述。

1 維生素D的生理及代謝

維生素D（Vitamin D）是一種固醇類衍生物，與人類健康最密切的是維生素D2和維生素D3。維生素D由皮膚中7-脫氫膽骨化醇與紫外線合成形成，少部分來源于飲食。維生素D首先在肝臟進(jìn)行羥化，生成25-羥維生素D（25（OH）D）后在腎臟羥化形成1,25-二羥維生素D。1,25-二羥維生素D與維生素D受體（VDR）結(jié)合作用于人體。1,25-二羥維生素D是生物活性最強(qiáng)的維生素D，但是不能反映體內(nèi)維生素D營養(yǎng)水平。美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）認(rèn)為25-羥維生素D是檢測體內(nèi)維生素D營養(yǎng)水平的有效指標(biāo)。各個(gè)年齡段均可見維生素D缺乏，但老年人仍是高危人群。美國醫(yī)學(xué)研究會(huì)（IOM）將25（OH）D＜16ng/mL（40nmol/L）確定為維生素D缺乏，但是依據(jù)人體骨骼所需，推薦25（OH）D＞20ng/mL（50nmol/L）為正常水平，并且根據(jù)IOM診斷標(biāo)準(zhǔn)，維生素D缺乏的患病率約占美國人口的三分之一[2]。上海一組較大樣本研究發(fā)現(xiàn)，該地區(qū)健康人群血清25（OH）D水平＜20 ng/mL者占66.12%[3]。一項(xiàng)多中心調(diào)查研究顯示，以25（OH）D水平＜20 ng/mL為診斷維生素D缺乏，北京發(fā)病率為73.76%，烏魯木齊65.0%，大連為41.51%[4]。

維生素D對(duì)鈣磷代謝及骨代謝中的作用眾所周知，并且有可能與心血管、糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化等疾病相關(guān)。維生素D通過其特異性受體維生素D受體（VDR）發(fā)揮作用，Sutherland等[5]最先提出維生素D受體存在于大腦的證據(jù)，研究者使用放射性標(biāo)記的互補(bǔ)脫氧核糖核酸探針，在阿爾茨海默病和亨廷頓氏病患者尸解的大腦中發(fā)現(xiàn)了維生素D受體核糖核酸表達(dá)的信號(hào)。維生素D受體存于前額皮質(zhì)、扣帶回、前腦基底、尾狀核、殼核、丘腦、黑質(zhì)、外側(cè)膝狀核、小腦等。Eyles等[6]認(rèn)為維生素D受體和CYP27B1廣泛存在于包括海馬在內(nèi)的的大腦關(guān)鍵區(qū)域，而這些區(qū)域與神經(jīng)退行性疾病相關(guān)。此外維生素D受體基因多態(tài)性與阿爾茨海默病、帕金森病和多發(fā)性硬化相關(guān)[7-9]。

隨著年齡的增長，皮膚合成維生素D的功能顯著降低。正常老化不會(huì)影響維生素D在肝臟C-25位置的羥化，但是會(huì)影響維生素D在腎臟C-1位置的羥化[10]。皮膚厚度變薄和7-脫氫膽骨化醇水平降低被認(rèn)為是老化過程中維生素D合成減少的主要原因。

2 維生素D與輕度認(rèn)知功能障礙

輕度認(rèn)知功能障礙（MCI）是指介于正常老化與癡呆之間的一種臨界狀態(tài)。Petersen[11]估計(jì)65歲以上老年人中有10%-20%患有輕度認(rèn)知功能障礙。一項(xiàng)大樣本meta分析顯示在7688參與者中維生素D缺乏者患上輕度認(rèn)知功能障礙風(fēng)險(xiǎn)較正常者高一倍以上，并且研究者發(fā)現(xiàn)低水平維生素D者較正常水平者發(fā)生進(jìn)展性認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)更大[12]。英國的一項(xiàng)研究顯示1766名65歲及以上患者中血清25（OH）D水平與認(rèn)知功能障礙成反比，其中25（OH）D＜20ng/mL組患上認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)是25（OH）D＞20ng/mL組的2.3倍[13]。另一項(xiàng)2749參與者的研究運(yùn)用MMSE評(píng)分以及檢測參與者維生素D水平，結(jié)果顯示MMSE分?jǐn)?shù)高者相對(duì)應(yīng)其維生素D水平也更高[14]。張榮偉等的研究顯示輕度認(rèn)知功能障礙組MMSE、MocA 評(píng)分及血漿25（OH） D 水平均明顯低于對(duì)照組（P＜0.01）[15]。

3 維生素D與阿爾茨海默?。ˋD）

2012年發(fā)表的37篇關(guān)于比較認(rèn)知功能與維生素D水平相關(guān)性的研究，顯示了阿爾茨海默病者較正常者其維生素D水平降低，MMSE評(píng)分低者其維生素D水平也降低[14]。有研究者利用回歸模型研究，結(jié)果顯示維生素D缺乏與AD相關(guān)，并且補(bǔ)充維生素D可能起治療作用[16]，也有學(xué)者認(rèn)為維生素D是阿爾茨海默病病情進(jìn)展的獨(dú)立保護(hù)因素[17]。

流行病學(xué)及實(shí)驗(yàn)研究表明，維生素D對(duì)包括AD在內(nèi)的神經(jīng)退行性疾病起到神經(jīng)保護(hù)作用。Nissou[18]等認(rèn)為1,25二羥基維生素D可以觸發(fā)周細(xì)胞達(dá)到抗炎作用，并且周細(xì)胞作為1,25二羥維生素D的一個(gè)響應(yīng)細(xì)胞，周細(xì)胞通過誘導(dǎo)1,25二羥維生素D合成參與CYP27B1基因表達(dá)，造成對(duì)促炎細(xì)胞因子腫瘤壞死因子α和干擾素γ應(yīng)答作用，從而達(dá)到神經(jīng)保護(hù)作用。海馬區(qū)神經(jīng)元缺失是阿爾茨海默病病理特點(diǎn)之一，研究者發(fā)現(xiàn)維生素D可以保護(hù)神經(jīng)元以減緩海馬萎縮[19]。另外Durk[20]等研究提出維生素D通過提高P-糖蛋白（P-gp）以及減少β-淀粉樣蛋白達(dá)到改善AD患者認(rèn)知功能障礙的目的。這項(xiàng)研究建立淀粉樣前體蛋白表達(dá)的大鼠模型后，并予以短期補(bǔ)充1,25-二羥維生素D，發(fā)現(xiàn)大鼠模型P-gp水平升高以及可溶性Aβ水平減少。而在長期給予1,25-二羥維生素D治療后，Aβ沉積相關(guān)的神經(jīng)炎性斑減少，特別是海馬區(qū)減少更為明顯。Moon[21]等利用磁共振彌散張量成像（DTI）分析發(fā)現(xiàn)，認(rèn)知功能障礙患者維生素D水平低者較維生素D水平高者，額部上下行纖維束、扣帶回、胼胝體、內(nèi)囊前肢和放射冠的各向異性值下降（P＜0.05），研究者認(rèn)為維生素D缺乏與神經(jīng)元完整性破壞有關(guān)，主要在額葉。維生素D缺乏將導(dǎo)致神經(jīng)受損使大腦缺血及血管損害，進(jìn)而造成記憶功能障礙。

4 維生素D與血管性癡呆（VaD）

血管性癡呆（VaD）指腦血管病變引起的腦損害所致的癡呆，血管性癡呆是繼阿爾茨海默?。ˋD）后第二大癡呆類型。血管性癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未完全統(tǒng)一，多數(shù)國內(nèi)外研究仍使用“血管性癡呆”這一舊的概念，近期“血管性認(rèn)知障礙（VCI）”這一術(shù)語的出現(xiàn)涵蓋了血管源性認(rèn)知損害從輕到重的整個(gè)發(fā)病過程，具體指腦血管病危險(xiǎn)因素（如高血壓、糖尿病和高脂血癥等）、明顯（如腦梗死和腦出血等）或不明顯的腦血管?。ㄈ绨踪|(zhì)疏松和慢性腦缺血）引起的、從輕度認(rèn)知障礙到癡呆的一大類綜合癥。

維生素D與腦血管病危險(xiǎn)因素有關(guān)，包括高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、高膽固醇血癥、糖尿病、吸煙等，因而增加其進(jìn)展為血管性癡呆的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)納入47809人及926個(gè)心腦血管事件的meta分析顯示較高水平的維生素D發(fā)生心腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)較維生素D缺乏者顯著降低[22]。另一個(gè)meta分析也顯示類似的結(jié)果[23]。Gunta等[24]認(rèn)為維生素D與相關(guān)的通路同心血管發(fā)病率和死亡率相關(guān)。

目前國內(nèi)外針對(duì)維生素D對(duì)血管性癡呆的影響機(jī)制的研究取得部分進(jìn)展。有研究證據(jù)表明[25-27]，維生素D可以通過調(diào)節(jié)神經(jīng)生長，降低L型鈣離子通道的表達(dá)，調(diào)節(jié)活性氧毒性及神經(jīng)營養(yǎng)因子如神經(jīng)生長因子、膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子和一氧化氮合酶而有助于神經(jīng)保護(hù)。一些實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)維生素D保護(hù)血管的機(jī)制可能是通過內(nèi)皮細(xì)胞中增加一氧化氮（NO），抑制巨噬細(xì)胞泡沫化或降低粘附分子表達(dá)[28]。其次，維生素D可以造成內(nèi)皮損害以及增加動(dòng)脈硬化，下調(diào)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、心臟重塑、增加血栓形成和組織凝血活酶以改善凝血功能[29-30]。此外，維生素D及其代謝產(chǎn)物參與其他神經(jīng)保護(hù)機(jī)制，包括淀粉樣吞噬和血管保護(hù)作用等[31-32]。研究發(fā)現(xiàn)維生素D受體在血管中表達(dá)，因此推測維生素D還可能預(yù)防包括動(dòng)脈硬化及血管內(nèi)皮損害等血管疾病[29]。因此維生素D缺乏可能引起卒中。由于導(dǎo)致血管和神經(jīng)變性過程的幾個(gè)病理生理途徑是相似的，我們推測維生素D對(duì)阿爾茨海默病的機(jī)制同樣適用于血管性癡呆，但這種假設(shè)仍需要更多研究證實(shí)。

5 總結(jié)與展望

綜上可看出，維生素D與癡呆存在相關(guān)性，有研究者提出它們之間的作用機(jī)制尚未明確[14]，仍需要大量前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)。隨著我國老齡化加劇，早期正確評(píng)估認(rèn)知功能障礙風(fēng)險(xiǎn)，及時(shí)糾正維生素D缺乏將有助于癡呆的預(yù)防及延緩，這將大大減少家庭及社會(huì)負(fù)擔(dān)。未來需要更多對(duì)長期、安慰劑對(duì)照的隨機(jī)試驗(yàn)，以評(píng)估維生素D與輕度認(rèn)知功能障礙、阿爾茨海默病和血管性癡呆的治療及生活方式干預(yù)的益處。