早發(fā)2 型糖尿?。毫餍胁W(xué)，危險因素及其與并發(fā)癥的研究現(xiàn)狀

呂欣璐，陳香均，汪志紅

（重慶市渝中區(qū)重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，重慶）

0 引言

2型糖尿病主要以典型的中年或老年起病在過去被普遍認同。近些年來，越來越多的臨床醫(yī)生觀察到2型糖尿病的起病逐漸年輕化，2型糖尿病在兒童、青少年和年輕人中的診斷率越來越高。初診糖尿病的年齡<40歲被定義為早發(fā)2型糖尿病[1]，包括中國在內(nèi)的世界各國都發(fā)現(xiàn)其發(fā)病率逐漸升高。進一步研究發(fā)現(xiàn)早發(fā)2型糖尿病代謝紊亂更嚴重，發(fā)生糖尿病大血管病變及微血管病變風險更高，機制可能和家族史，肥胖，體力活動下降等因素有關(guān)。從早發(fā)2型糖尿病的患病率增加到糖尿病并發(fā)癥患病率的增加，這將導(dǎo)致對社會醫(yī)療資源的需求日益增長。但目前少有研究關(guān)注早發(fā)2型糖尿病這個特定人群并發(fā)癥發(fā)生的預(yù)防和治療。本文回顧了目前關(guān)于早發(fā)2型糖尿病的流行病學(xué)研究，探討早發(fā)2型糖尿病的危險因素和臨床特征以及與并發(fā)癥發(fā)生風險的關(guān)系。

1 早發(fā)2 型糖尿病的流行病學(xué)

越來越多的流行病學(xué)研究報道，早發(fā)2型糖尿病在世界大多數(shù)地區(qū)，如英國[2]、芬蘭[3]和中國[4,5]的患病率持續(xù)上升。根據(jù)國際糖尿病聯(lián)合會的報告，2000年全世界約有2300萬20-39歲的年輕人患有2型糖尿?。ㄕ?型糖尿病成人總數(shù)1.77億的13%）；到2013年，這一類人數(shù)已經(jīng)增加到6300萬（占2型糖尿病成年人總數(shù)3.82億的16%）[6]。

研究發(fā)現(xiàn)，亞洲人的糖尿病診斷年齡較相同體重指數(shù)的白人要低[1]。一項研究調(diào)查了來自亞洲的9個國家或地區(qū)的2型糖尿病的患者，發(fā)現(xiàn)早發(fā)2型糖尿病占整個糖尿病的20%。早發(fā)2型糖尿病患者在中國增長較快，InterASIA 研究報道從1994年到2000年，中國35-44歲的人群中糖尿病患病率增長了88%[7]。最近大型的流行病學(xué)調(diào)查顯示，2010年40歲以下人群糖尿病患病率為3.2%[8]，到2013年，這一比例增加到5.8%[9]。糖尿病前期的患病率也從2010的9.0%增長到2013年的28.8%。

2 早發(fā)2 型糖尿病的危險因素

早發(fā)性2型糖尿病的發(fā)生是遺傳和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。目前認為早發(fā)2型糖尿病與妊娠期營養(yǎng)不足或過剩、肥胖、體力活動下降、飲食不合理、糖尿病家族史等因素有關(guān)[7]。

2.1 遺傳因素

研究觀察到早發(fā)糖尿病有更強的糖尿病家族史[10]，而且家族糖尿病患病人數(shù)越多，糖尿病發(fā)病的年齡越小[11]。早發(fā)糖尿病是否有特定的遺傳易感基因呢？目前一些研究調(diào)查了成年起病型青少年糖尿?。∕ODY）相關(guān)的基因突變是否和早發(fā)糖尿病發(fā)病相關(guān)。一項調(diào)查顯示在145例早發(fā)糖尿病患者中，有14%患者有已知的與MODY相關(guān)的基因突變，包括葡萄糖激酶基因、肝細胞核因子（HNF1α、HNF1β、HNF4α）、胰島素啟動因子等[12]。HNF4A基因的T130I位點變異是西班牙中部人群早發(fā)2型糖尿病的主要易感基因型[13]。然而，墨西哥的一項研究還表明，這些基因突變不一定會引起早發(fā)性糖尿病[14]。鑒定早發(fā)糖尿病的遺傳易感因素需要更大樣本的遺傳風險評分研究?？椎膱F隊通過遺傳風險評分（GRSs）調(diào)查了中國漢族人群早發(fā)糖尿病的遺傳易感因素，他們納入了2734例新診斷的2型糖尿病和4041例血糖正常的受試者，發(fā)現(xiàn)早發(fā)糖尿病和β-細胞功能相關(guān)的基因變異相關(guān)，提示β 細胞功能障礙在中國漢族人早發(fā)糖尿病發(fā)病中起關(guān)鍵作用[15]。這一發(fā)現(xiàn)在臨床觀察中得到證實，與晚發(fā)糖尿病相比，早發(fā)2型糖尿病發(fā)生晚期胰島素分泌下降更早[16,17]，且胰島β 細胞功能下降更快[18]。

2.2 環(huán)境因素

除遺傳因素外，女性性別，肥胖，體力活動下降等也與早發(fā)糖尿病的發(fā)病有關(guān)。青年2型糖尿病在婦女和女孩中比在男子和男孩中更為常見，不分種族。在對美國兒童和青少年（10-19歲）的調(diào)查研究中,女性的2型糖尿病發(fā)病率幾乎是男性的兩倍[19]。在孟加拉國和牙買加，女性與早發(fā)2型糖尿?。?30歲）有關(guān)[20,21]。女性性別促進早發(fā)糖尿病的發(fā)生可能與女性患者超重和肥胖有關(guān)，以及合并多囊卵巢綜合征[22]。隨著中國經(jīng)濟發(fā)展在過去幾十年中的轉(zhuǎn)變，中國超重和肥胖人群的患病率從1982年的3.7%上升到2002年的19.0%[23]。研究報道BMI和糖尿病的發(fā)病年齡呈明顯的負相關(guān)[24]。相較于晚發(fā)糖尿病，早發(fā)糖尿病患者合并肥胖的比例明顯增高（80-92% vs 56%）[25,26]。肥胖所誘發(fā)的高脂血癥[27]，炎癥[28]及胰島素抵抗[29,30]可能加重了β 細胞的衰竭進而促進了早發(fā)2型糖尿病的發(fā)生。一項對1420名20-38歲年輕人的橫斷面隊列研究，報告了閑暇時間體力活動與胰島素抵抗呈負相關(guān)[31]。類似地，CARDIA研究是一項基于多中心人群的縱向隊列研究，共對5115名18-30歲的參與者進行了研究，研究表明，缺乏運動與2型糖尿病和代謝綜合征的風險密切相關(guān)[32]。盡管體力活動不足對年輕人2型糖尿病的發(fā)病機制做出了一定解釋，但增加體力活動作為治療策略的潛力還需要進一步研究。

3 早發(fā)2 型糖尿病的臨床特征

來自中國的一項研究對77家三級醫(yī)院的橫斷面調(diào)查中發(fā)現(xiàn)[33]，與晚發(fā)的2型糖尿病患者相比，早發(fā)2型糖尿病患者往往BMI更高，血糖及血脂控制更差，使用胰島素降糖治療可能更大，使用他汀類藥物較少。類似的臨床表型在其他國家也有報道[34,35]。韓國的一項橫斷面回顧性研究比較了早發(fā)和晚發(fā)糖尿病的臨床特征：與晚發(fā)2型糖尿病患者相比，早發(fā)2型糖尿病患者的特點是糖化血紅蛋白、空腹血糖、餐后血糖水平較高[36]。亞洲糖尿病聯(lián)合評估（JADE）項目納入了9個國家和地區(qū)的245個門診中心的2型糖尿病患者，發(fā)現(xiàn)即使在調(diào)整了主要的混雜因素后，早發(fā)組仍然與血糖控制不良獨立相關(guān)[10]。即使校正了病程因素影響下，早發(fā)糖尿病患者使用胰島素降糖也仍較高[37]。英國先前的一項研究指出，早發(fā)2型糖尿病患者不太可能達到治療目標，可能與早發(fā)糖尿病患者不太可能接受降壓藥、降脂藥或RAS抑制劑的治療有關(guān)，尤其是在疾病早期。盡管也有很少的研究觀察到早發(fā)糖尿病患者的收縮壓、低密度脂蛋白膽固醇、糖化血紅蛋白水平低于晚發(fā)糖尿病患者[9]。

總體來說，早發(fā)2型糖尿病患者的代謝控制更差，胰島素使用的比例更高，但器官保護藥物的使用更少。早發(fā)2型糖尿病患者的就診率較低，是因為他們對自己的健康更有信心，且患者在沒有典型癥狀出現(xiàn)的情況下不愿就醫(yī)，這更容易加重血糖紊亂。另一方面醫(yī)生在給年輕患者開多種終生藥物時會感到猶豫[38]。這些因素共同促進了忽視糖尿病的控制會進一步導(dǎo)致血脂、血壓等的代謝惡化，加劇β 細胞功能的降低。早期糖尿病患者β 細胞功能迅速下降時，可能會加速從口服降糖尿病藥物向胰島素注射的轉(zhuǎn)變。這一發(fā)現(xiàn)解釋了早發(fā)糖尿病患者即使校正了病程因素影響下，使用胰島素降糖也仍較高的原因[37]。這些觀點強調(diào)了對早發(fā)T2DM患者的關(guān)注以及在中年之前實施有效干預(yù)的必要性。

4 早發(fā)2 型糖尿病與并發(fā)癥

目前認為病程更長，代謝控制更差，或者一些特定的遺傳因素使早發(fā)2型糖尿病患者對糖的損傷更敏感，在一定程度上使早發(fā)2型糖尿病的大血管和微血管并發(fā)癥的風險增高[39-45]。

4.1 早發(fā)2 型糖尿病的大血管并發(fā)癥

來自美國的一項大型前瞻性研究中，比較了早發(fā)與晚發(fā)2型糖尿病患者（診斷時的平均年齡為37.6歲vs 60歲），早發(fā)組發(fā)生大血管并發(fā)癥的風險是后這者的兩倍。此外，在早發(fā)2型糖尿病患者中，心肌梗死的風險比沒有糖尿病的患者高14倍，而在中晚期的2型糖尿病患者中心肌梗死的風險要小得多（約2到4倍）[39]。香港一項7年的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，在校正年齡后，早發(fā)2型糖尿病患者心血管和腎臟疾病的風險比晚發(fā)組增加30%-50%[34]。由于早發(fā)患者病程較長，早發(fā)2型糖尿病患者六十年內(nèi)的心血管、慢性腎臟病和全因死亡率都翻了一倍[34]。我們前期的一項研究發(fā)現(xiàn)早發(fā)糖尿病增加糖尿病腎病患者心血管疾病的風險[46]。有研究表明，早發(fā)的2型糖尿病患者對使用心血管保護藥物的依從性較差[45]。只有31%和37%的人堅持使用他汀類藥物和抗高血壓藥物[36]，這些因素可能導(dǎo)致早發(fā)2型糖尿病的大血管病變風險增高。

4.2 早發(fā)2 型糖尿病的微血管并發(fā)癥

糖尿病微血管病變是糖尿病患者致死、致殘的主要原因, 在臨床上主要包括糖尿病腎病和糖尿病視網(wǎng)膜病變[47]。在一項納入29442名2型糖尿病患者的隊列研究中，對中國大陸地區(qū)糖尿病患病率及危險因素的進行橫斷面調(diào)查顯示，早發(fā)糖尿病微血管并發(fā)癥的發(fā)病率明顯高于晚發(fā)糖尿病（腎?。?.1%vs1.5%；視網(wǎng)膜病變：7.1%vs2.7%），經(jīng)校正年齡和性別后發(fā)現(xiàn)早發(fā)2型糖尿病患者發(fā)生微血管病變的風險為晚發(fā)2型糖尿病患1.69倍[48]。紀立農(nóng)等人研究發(fā)現(xiàn)，早發(fā)的2型糖尿病會大大增加了所有年齡段的包括糖尿病視網(wǎng)膜病變和糖尿病腎病在內(nèi)的微血管疾病的患病風險，特別是從45歲及以上的患者[49]。早發(fā)2型糖尿病在發(fā)達國家和發(fā)展中國家的發(fā)病率正在迅速上升，他們對糖尿病微血管并發(fā)癥的貢獻被更多的研究認識[33]。JADE臨床研究表明，早發(fā)2型糖尿病的糖尿病腎病患病率遠高于晚發(fā)2型糖尿病，甚至高于1型糖尿病患者糖尿病腎病的發(fā)生率[10]。此外，早發(fā)2型糖尿病中微量白蛋白尿進展為持續(xù)性大量蛋白尿的速度更快，患終末期腎病的風險更高[50,51]。與典型的中-晚發(fā)的糖尿病患者相比，早發(fā)糖尿病糖尿病視網(wǎng)膜病變[52-54]和增殖期視網(wǎng)膜病變[55,56]的患病率均更高。進一步有研究表明早發(fā)糖尿病使DR發(fā)生的風險增加1.9倍，且獨立于糖尿病病程、糖化、血壓和其他因素[56]。這結(jié)果與日本[55,56]、荷蘭[57]和新西蘭[58]等研究結(jié)果一致。

5 總結(jié)

早發(fā)2型糖尿病在世界范圍內(nèi)流行且發(fā)生率逐漸增高。固有的遺傳因素，肥胖的流行，不良的生活方式以及社會心理的因素導(dǎo)致年輕患者對身體狀況的忽視，導(dǎo)致早發(fā)糖尿病患者代謝控制更差，促進了糖尿病微血管及大血管并發(fā)癥的發(fā)生和進展?；诖耍覀冋J為越來越有必要將注意力轉(zhuǎn)向早發(fā)的2型糖尿病，并在中年之前實施有效的干預(yù)措施。