基于“腸道免疫”的腸道菌群與小兒感冒的相關(guān)性研究

王蓉，阮為勇

（1.南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇 南京；2.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，江蘇 南京）

0 引言

小兒感冒是由一系列病毒、細(xì)菌等病原體引起的以發(fā)熱、鼻塞、流涕、咳嗽為主要臨床表現(xiàn)的一種上呼吸道感染性疾病，其中病毒占90%的感染病因，而自手接觸的流感病毒被認(rèn)為是最具風(fēng)險(xiǎn)的感染因素[1-4]。據(jù)歐洲的一份流行病學(xué)資料顯示，由于兒童的免疫力低，導(dǎo)致兒童患病約是成人患病率的2倍左右，達(dá)到平均每年的7-10次；而在我國(guó)城市兒童平均患病約3-6次，農(nóng)村兒童平均患病2-5次，患病風(fēng)險(xiǎn)與年齡呈負(fù)相關(guān)[5-6]。臨床上，小兒感冒多同腸道功能紊亂相兼出現(xiàn)。究其原因復(fù)雜，《黃帝內(nèi)經(jīng)》明文闡釋“肺與大腸相表里”，認(rèn)為二者無(wú)論是在經(jīng)絡(luò)絡(luò)屬亦或在病理生理上都休戚相關(guān)；現(xiàn)代研究認(rèn)為，感冒患兒上呼吸道感染時(shí)存在免疫平衡失調(diào)、炎癥反應(yīng)損傷及細(xì)胞因子分泌紊亂等病理變化，而呼吸道和消化道基于共同的物質(zhì)基礎(chǔ)可通過(guò)多途徑（血液/淋巴循環(huán)）、多靶點(diǎn)的神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)軸達(dá)到疾病傳變、相互影響的病理征象[7-9]。

神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)軸是由美國(guó)加州大學(xué)病理學(xué)院Bodey B首次提出的重要假說(shuō),其中免疫系統(tǒng)在三大網(wǎng)絡(luò)體系中作為先行官、信號(hào)通路及反饋中樞在加強(qiáng)各個(gè)系統(tǒng)聯(lián)系中占有重要地位[10]。共有粘膜免疫系統(tǒng)是粘膜免疫一個(gè)獨(dú)特的系統(tǒng)，是指抗原特異性IgA誘導(dǎo)B、T前體細(xì)胞并將其分布到遠(yuǎn)端粘膜效應(yīng)部位（即腸道固有層，呼吸道、泌尿生殖道等），這種細(xì)胞分布通路連接遠(yuǎn)處粘膜位點(diǎn)的特征對(duì)于闡釋肺腸聯(lián)系具有極大意義[11]。腸道粘膜免疫系統(tǒng)是脊椎動(dòng)物中最大的粘膜免疫部分，其在平衡宿主內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)、御病防變中起關(guān)鍵作用，故本文欲從“腸道免疫”的角度出發(fā)探討小兒感冒與腸道菌群的相關(guān)性，以期指導(dǎo)臨床，具有科學(xué)價(jià)值和創(chuàng)新意義。

1 腸道菌群的定植與腸道粘膜免疫系統(tǒng)輔助共生

腸道菌群的定植始于出生，通過(guò)一系列精心設(shè)計(jì)的共生細(xì)菌的演替，并在生命的第一個(gè)月迅速進(jìn)化，這些進(jìn)化的微生物信號(hào)被認(rèn)為在腸道免疫細(xì)胞的功能性編程中起著至關(guān)重要的作用，被認(rèn)為是決定宿主健康的關(guān)鍵因素之一[12-13]。腸道菌群具有保護(hù)、代謝、營(yíng)養(yǎng)和免疫功能，有學(xué)者認(rèn)為，其與消化酶、粘蛋白、以及緊密相連的上皮屏障等共同屬于粘膜免疫的所謂“非免疫成分”，能夠與粘膜免疫的“免疫成分”建立復(fù)雜的“交叉串?dāng)_”：首先腸道粘膜免疫系統(tǒng)能夠?yàn)槟c道菌群提供穩(wěn)定安全的定植環(huán)境；反過(guò)來(lái)，腸道菌群對(duì)粘膜免疫系統(tǒng)的發(fā)育和功能形成也至關(guān)重要，特別是在早期，腸粘膜超微結(jié)構(gòu)的發(fā)展依賴(lài)于腸腔內(nèi)細(xì)菌的定植，細(xì)菌定植后可通過(guò)降低腸的通透性并增加上皮的防御機(jī)制以及提供碳水化合物、維生素等有益營(yíng)養(yǎng)以促進(jìn)腸道免疫系統(tǒng)的成熟，因此無(wú)菌動(dòng)物因?yàn)槿狈Ρ匾募?xì)菌定植會(huì)在腸相關(guān)淋巴組織的發(fā)育和抗體產(chǎn)生方面會(huì)表現(xiàn)出缺陷，出現(xiàn)細(xì)胞淋巴濾泡減少，細(xì)胞原層減少等病理征象[15]。

2 “肺-腸”粘膜免疫系統(tǒng)同屬共有粘膜免疫系統(tǒng)，二者相互影響，疾病傳變。

腸道粘膜免疫系統(tǒng)和呼吸道粘膜免疫系統(tǒng)同屬于共有粘膜免疫系統(tǒng)的組成部分?，F(xiàn)代研究認(rèn)為，共有黏膜免疫系統(tǒng)的組成部分之間存在功能劃分和有限的相互作用的特點(diǎn)，例如口服疫苗可以通過(guò)誘導(dǎo)呼吸道粘膜免疫功能以達(dá)到預(yù)防腸道疾病的作用[11]。共有粘膜免疫系統(tǒng)不同部位之間相互作用的機(jī)制復(fù)雜，有學(xué)者提出了淋巴細(xì)胞遷移假設(shè)，認(rèn)為當(dāng)局部粘膜免疫系統(tǒng)受到外源性攻擊時(shí)，會(huì)產(chǎn)生淋巴細(xì)胞再循環(huán)現(xiàn)象，該現(xiàn)象允許活化的淋巴細(xì)胞在一個(gè)部位，例如在支氣管中，再循環(huán)并遷移至粘膜免疫系統(tǒng)中的其他部位。而聯(lián)系分散在身體各處的黏膜免疫的共同物質(zhì)基礎(chǔ)是分泌型 IgA(SIgA)。因此，在哮喘病患者中，對(duì)共有粘膜免疫系統(tǒng)其他部位的分析顯示，唾液副腺和胃腸道會(huì)出現(xiàn)“哮喘型”炎癥變化：粘膜上SIgA分泌增加，淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，肥大細(xì)胞活化，基底膜增厚，嗜酸性粒細(xì)胞的積累和激活，表達(dá)細(xì)胞間黏附分子-1（ICAM-1）的內(nèi)皮細(xì)胞的激活。而在胃腸道，淋巴細(xì)胞，嗜酸性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞浸潤(rùn)，并且白細(xì)胞介素3（IL-3）、白細(xì)胞介素5（IL-5）和粒細(xì)胞-集落細(xì)胞刺激因子（GM-CSF）的表達(dá)增加[16]。這些學(xué)說(shuō)將“肺與大腸相表里”與共有粘膜免疫系統(tǒng)相統(tǒng)一。

3 腸道共生細(xì)菌通過(guò)指導(dǎo)復(fù)雜的腸道粘膜免疫影響兒童肺部防御功能

現(xiàn)代分娩試驗(yàn)證明，如剖宮產(chǎn)、早期抗生素的使用等不僅改變了新生兒腸道共生細(xì)菌的定植模式，而且還與膿毒癥、上呼吸道感染、肺炎等疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，提示腸道共生細(xì)菌可以促進(jìn)新生兒對(duì)上呼吸道感染、肺炎等疾病的抵抗能力[17-19]。宿主與腸道共生細(xì)菌之間的作用可以延申到腸道局部環(huán)境之外，并影響到周?chē)课坏拿庖叻€(wěn)態(tài)，例如呼吸道疾病期間的腸道并發(fā)癥，反之亦然[20]。腸道共生細(xì)菌與先天肺部防御（所謂肺-腸軸）之間相互作用的機(jī)制復(fù)雜，共生細(xì)菌的定植在其中發(fā)揮著什么角色都是當(dāng)代研究的熱點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，宿主粘膜免疫系統(tǒng)與腸道共生細(xì)菌之間的相互作用塑造了新生兒肺部免疫細(xì)胞的功能，并指導(dǎo)腸道粘膜免疫系統(tǒng)產(chǎn)生白細(xì)胞介素22第3組先天淋巴樣細(xì)胞（ILC3），這是一種在粘膜屏障部位維持穩(wěn)態(tài)的前哨細(xì)胞。當(dāng)IL-22產(chǎn)生ILC3后會(huì)遷移至新生兒肺部，這種出生后流入的IL-22ILC3促進(jìn)了新生兒對(duì)感冒、肺炎等疾病的抵抗能力[21-22]。這種交叉串?dāng)_由粘膜樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）介導(dǎo)，它從腸道共生細(xì)菌當(dāng)中捕獲抗原[23]。假若腸道共生細(xì)菌破壞將阻斷ILC3的遷移程序，損害它們向肺部輸送的能力，將會(huì)使得新生兒更容易感染感冒、肺炎等疾病。

4 總結(jié)

腸道菌群約定植于生命活動(dòng)的前1-3年，并且在整個(gè)生命周期中保持相對(duì)穩(wěn)定，其定植對(duì)促進(jìn)新生兒粘膜免疫系統(tǒng)的快速發(fā)育起了重要作用[13]。通過(guò)本文，腸道共生細(xì)菌通過(guò)指導(dǎo)復(fù)雜的腸道粘膜免疫從而影響兒童肺部防御功能，而具體的作用機(jī)制復(fù)雜，仍存在巨大的研究空間。