視網膜母細胞瘤的細胞起源研究進展

石寒菡，王少云，賈仁兵

上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院眼科，上海市眼眶病眼腫瘤重點實驗室，上海 200011

視網膜母細胞瘤是兒童最常見的眼內惡性腫瘤，好發(fā)于3 歲以下兒童，平均發(fā)病年齡僅18 個月[1]。視網膜母細胞瘤年發(fā)病率為1:14 000 ～1:20 000，每年新發(fā)患者約9 000 例，占兒童惡性腫瘤的3%～4%；以我國和印度發(fā)病率最高，非洲、南美洲和亞洲的其他地區(qū)也較為常見[2-3]。 鑒于不同地區(qū)腫瘤患者的異質性，我國研究人員建立了一株漢族人視網膜細胞瘤細胞系[4]，以更好地研究我國視網膜母細胞瘤的發(fā)病機制。此外，各地患者的死亡率因醫(yī)療條件差異也有所不同：歐美等發(fā)達地區(qū)視網膜母細胞瘤患者死亡率僅為5%～11%，發(fā)病率較高的亞太地區(qū)患者死亡率約為30%，醫(yī)療條件相對落后的非洲國家患者死亡率則高達73%[5-7]。我國視網膜母細胞瘤患者總摘眼率為50.65%，死亡率為18.64%[8]。40%視網膜母細胞瘤患者為遺傳型發(fā)病，大部分表現(xiàn)為雙眼病變，少數為單眼病變，極少數表現(xiàn)為包括顱內腫瘤在內的3 側腫瘤；余下60%非遺傳型患者均表現(xiàn)為單眼病變[7,9]。視網膜母細胞瘤的臨床表現(xiàn)為白瞳癥、斜視、眼瞼紅腫、疼痛、青光眼等，眼底表現(xiàn)為單個或多個灰白色隆起病灶，表面視網膜血管擴張、出血等[10]。全身化學治療（簡稱化療，如靜脈化療等）、局部治療（如激光治療、冷凍治療、玻璃體腔化療、動脈介入化療等）、手術治療（如玻璃體腔切除、眼球摘除、眶內容物剜除等）和放射治療等均可應用于視網膜母細胞瘤的治療[11]。

隨著視網膜母細胞瘤研究的逐漸深入，細胞起源，即腫瘤細胞由何種細胞演化而來，成為視網膜母細胞瘤研究的重要問題。目前研究人員主要提出了視網膜前體細胞起源、視錐感光細胞起源和水平細胞或Müller 膠質細胞起源3 種視網膜母細胞瘤細胞起源學說，但學界對視網膜母細胞瘤的細胞起源尚無明確定論，因此對視網膜母細胞瘤起源細胞的研究進展進行歸納總結尤為重要。

1 視網膜的發(fā)育過程

人類神經視網膜由視網膜多能干/祖細胞分化而成，而視網膜多能干/祖細胞主要分化發(fā)育成7 種細胞，分別是視錐感光細胞、視桿感光細胞、水平細胞、雙極細胞、無長突細胞、神經節(jié)細胞和Müller 膠質細胞[12-13]。視網膜前體細胞是從視網膜多能干/祖細胞到視網膜細胞的過渡階段。研究表明，視網膜前體細胞可以通過單向分化產生成熟視網膜組織中的不同細胞類型，但是在視網膜發(fā)育的不同階段，其分化產生的細胞也不盡相同。視網膜發(fā)育早期，視網膜前體細胞主要分化產生Müller 膠質細胞和視錐細胞；而視網膜發(fā)育晚期，視網膜前體細胞一般會分化產生Müller 膠質細胞和雙極細胞[14-15]。除此之外，細胞外環(huán)境也會影響分化方向，例如睫狀神經營養(yǎng)因子可以促進大鼠視網膜前體細胞分化產生雙極細胞；而細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑p27kip1 和p57kip2 在視網膜前體細胞中呈現(xiàn)差異性表達，調節(jié)視網膜前體細胞的增殖分化功能[16-18]。視網膜發(fā)育過程研究的成果，為探索視網膜母細胞瘤細胞起源奠定了理論基礎。

2 視網膜母細胞瘤的細胞學起源

2.1 視網膜前體細胞起源學說

一種觀點認為，視網膜前體細胞是視網膜母細胞瘤的起源細胞[19]；其位于視網膜外核層，具有多種視網膜細胞分化潛能[20]。與之對應，視網膜母細胞瘤也具有視錐和視桿感光細胞、水平細胞和無長突細胞等多種細胞的生物學特征，并在超微結構上與視網膜前體細胞相似[21]。從癌基因的角度來看，Lim1（Lim class homeobox gene Lim1）是一種潛在的癌基因，且Lim1 在水平細胞中表達上調而在視錐和視桿感光細胞中表達下調；這一研究結果提示Lim1在水平細胞和感光細胞的共同直接祖細胞即視網膜前體細胞中表達[22-23]。此外，研究[24]表明視網膜干細胞、增殖前體細胞、新生有絲分裂后細胞和重新進入細胞周期的分化細胞均可產生視網膜母細胞瘤，腫瘤起源的異質性提示視網膜母細胞瘤可能來源于上述細胞的共同祖細胞，即視網膜前體細胞，這一研究結果再次支持了視網膜前體細胞起源學說。動物實驗研究[25]也顯示，視網膜母細胞瘤不是來源于分化成熟細胞，因為在有絲分裂后的細胞或分化的小鼠視網膜細胞的基礎上，難以建立視網膜母細胞瘤模型。研究[26-27]發(fā)現(xiàn)，抑癌基因RB1（retinoblastoma gene 1）的突變和原癌基因MYCN（MYCN proto-oncogene）的擴增是視網膜母細胞瘤常見的基因突變類型，而且兩者有很強的協(xié)同作用。然而，在成年的3 周齡小鼠中，當Mycn在Rb1 雙等位基因失活的視網膜中過度表達時，小鼠幾乎不會出現(xiàn)視網膜母細胞瘤[28]；這一現(xiàn)象也說明了視網膜母細胞瘤并非起源于分化成熟的細胞，同時為視網膜前體細胞起源學說提供了依據。

2.2 視錐感光細胞起源學說

20 世紀80 年代，視網膜母細胞瘤起源于視錐感光細胞和視桿感光細胞2 種學派各執(zhí)一詞，然而后續(xù)研究更加傾向于視錐感光細胞起源學說[29]。研究[30]發(fā)現(xiàn)，在視網膜母細胞瘤中存在視錐感光細胞特異性標志物，包括視黃酸相關受體γ、視錐細胞特異性甲狀腺激素受體β、同源域蛋白（cone-rod homeobox，CRX）和2 種視錐蛋白；該研究突破性地提出了視錐感光細胞是該腫瘤起源細胞的觀點。此外，成熟視網膜的特異性標志物也提示了視網膜母細胞瘤的起源細胞。研究[31]表明，視網膜的特異性標志物CRX 和正小齒同源物2（orthodenticle homolog 2，OTX2）在視網膜母細胞瘤組織和細胞系中廣泛表達，然而視網膜正常生理研究表明CRX 和OTX2 均在視錐感光細胞中特異性表達，這一研究結果再次支持了視網膜母細胞瘤的視錐感光細胞學說。

然而有研究發(fā)現(xiàn)，視網膜母細胞瘤存在異質性，不同患者的腫瘤或者同一患者的不同腫瘤，細胞起源不盡相同。低分化視網膜母細胞瘤患者腫瘤組織表達視網膜前體細胞基因，支持視網膜前體細胞起源學說；而高分化視網膜母細胞瘤患者腫瘤組織病理學表現(xiàn)呈特征性玫瑰花結或花斑，同時表達視錐感光細胞相關基因，支持視錐感光細胞起源學說[32-33]。

此外，視錐感光細胞起源學說也存在矛盾之處：視錐感光細胞在視網膜中心凹區(qū)富集，如果該細胞是腫瘤起源細胞，那么腫瘤理應多存在于中心凹區(qū)，但85%的腫瘤出現(xiàn)在視網膜后極而不是中心凹區(qū)[34]。因此視錐感光細胞起源學說亟待后續(xù)研究解釋視網膜母細胞瘤的疾病臨床特征。

2.3 水平細胞或Müller 膠質細胞起源學說

為了更加深入地研究視網膜母細胞瘤這一兒童時期最常見的眼內惡性腫瘤，研究人員構建了多種視網膜母細胞瘤動物模型。然而研究[35]發(fā)現(xiàn)，小鼠和人類視網膜母細胞瘤的細胞學起源不同。視錐感光細胞無法在Rb1 雙等位基因失活的小鼠中正常增殖，即便補充人類視錐感光細胞特異性癌蛋白后該細胞依舊無法正常增殖；這一研究說明了小鼠和人類視網膜母細胞瘤細胞學起源的異質性。此外，小鼠腫瘤模型顯著表達視網膜神經元特異性蛋白，而人類視網膜母細胞瘤主要表達的是視錐感光蛋白，小鼠腫瘤模型缺乏人類視網膜母細胞瘤特征[36-38]。研究[39]發(fā)現(xiàn)，小鼠視網膜母細胞瘤組織特異性表達神經膠質細胞標志物視黃醛結合蛋白（cellular rentinaldehyde binding protein，CRALBP），故小鼠視網膜母細胞瘤模型的腫瘤細胞更可能起源于水平細胞或Müller 膠質細胞?？梢?，細胞、物種以及發(fā)育階段的特異性均可影響RB1/Rb1 雙等位基因失活的結果，這也再一次證明了識別視網膜母細胞瘤起源細胞的重要性。

3 視網膜母細胞瘤的遺傳學和表觀遺傳學特征

3.1 視網膜母細胞瘤的遺傳學特征

RB1 基因是最早被發(fā)現(xiàn)的抑癌基因之一，全長196 000 bp，包括27 個外顯子，其編碼翻譯的蛋白在細胞的生長分化中發(fā)揮了重要的作用[40-43]。研究[40,44-45]發(fā)現(xiàn)，RB1 雙等位基因突變后，原為視網膜核層的前體細胞向腫瘤細胞樣分化改變，其增殖、遷移和侵襲能力均顯著增高。經典理論認為，13 號常染色體q14 基因組區(qū)的RB1 雙等位基因失活是引起視網膜母細胞瘤的重要原因[46]。檢索視網膜母細胞瘤突變數據庫（Retinoblastoma Gene Mutation Database，RBGMdb）發(fā)現(xiàn)，視網膜母細胞瘤特異性突變占已發(fā)現(xiàn)的3 393 個RB1 基因突變的50%以上，其中最常見的突變類型為片段插入或缺失（占48.2%）[47]。此外，RB1 雙等位基因突變還可導致視網膜外其他部位腫瘤，這有助于解釋約22%的視網膜母細胞瘤存活者可繼發(fā)第二腫瘤，發(fā)病率較高的第二腫瘤為骨肉瘤（占37.0%）、其他肉瘤（占16.8%）、黑色素瘤（占7.4%）和腦部腫瘤（占4.5%）等[48-50]。除了經典的RB1 雙等位基因突變，視網膜母細胞瘤可能還可由其他因素介導[51]，如部分視網膜母細胞瘤患者體內沒有RB1 雙等位基因突變，但存在MYCN 基因異常激活[52]。

3.2 視網膜母細胞瘤的表觀遺傳學特征

表觀遺傳學因素可單獨或可與遺傳因素相互作用，促進視網膜母細胞瘤發(fā)生和發(fā)展，包括長鏈非編碼RNA 和miRNA 調控、甲基化異常等。研究發(fā)現(xiàn)，12號染色體上13.32 區(qū)域的致病長鏈非編碼RNA GAU1（GALNT8 antisense upstream 1）構象由閉合向開放轉變時，招募轉錄延長因子A1（transcription elongation factor A1，TCEA1）形成GAU1-TCEA1 復合物，激活癌基因GALNT8（polypeptide N-acetylgalactosaminyltransfe- rase 8）的表達，促進腫瘤細胞惡性生長[53]；位于6 號染色體的抑癌長鏈非編碼RNA CANT1（calcium activated nucleotidase 1）通過抑制PI3K/AKT 信號通路抑制視網膜母細胞瘤的惡性生長[54]；長鏈非編碼RNA 轉錄本RBAT1（retinoblastoma associated transcript-1）在視網膜母細胞瘤中表達顯著增高，RBAT1 通過把HNRNPL（heterogeneous nuclear ribonucleoprotein L）蛋白招募到已知癌基因E2F3（E2F transcription factor 3）啟動子區(qū)域以激活E2F3 轉錄，從而促進視網膜母細胞瘤的發(fā)生和發(fā)展[55]。miRNA在視網膜母細胞瘤的發(fā)生中也起到了重要作用。研究[56-59]表明，在視網膜母細胞瘤中，Let-7、miR-34a、miR-24、miR-125b 等 抑 癌miRNA 異 常 下 調，而miR-17、miR-181b 等促癌miRNA 卻異常上調。此外，通過對4 例視網膜母細胞瘤患者進行全基因組測序發(fā)現(xiàn)，SYK（spleen associated tyrosine kinase）基因啟動子區(qū)去甲基化水平的增高可導致該基因表達的異常上調，這一表觀遺傳學的改變是導致視網膜母細胞瘤發(fā)生的重要因素[60]。

4 總結與展望

不同的起源細胞代表著腫瘤的不同基因表達，決定著細胞形態(tài)和臨床結局，對疾病的診斷分型以及治療預后都有著決定性的作用?；诨颊吣[瘤和動物模型的研究，形成了視網膜母細胞瘤細胞起源的若干學說。這些學說既有支持依據，也存在難以解釋的問題。視網膜母細胞瘤的異質性、臨床表現(xiàn)多樣性、患者預后結局的復雜性，提示該腫瘤很可能不僅僅起源于某個細胞或某個階段的細胞，而是多種類型細胞在不同時空階段以及遺傳和表觀遺傳的共同作用下，形成不同表型的腫瘤。未來的研究應著眼于整體和全局的思維，結合轉基因動物模型、人源腫瘤異種移植模型（patient-derived tumor xenograft，PDX）、類器官模型，對視網膜母細胞瘤的細胞起源進行深入研究。

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